重大新藥創(chuàng)制專項CFZ總結

重大新藥創(chuàng)制專項CFZ總結第一頁，共60頁。第二頁，共60頁。10-(對-氯苯基)-2,10-二氫-3-(對-氯苯氨基)-2-異丙亞氨基吩嗪亦稱氯苯吩嗪、克風敏，亞胺基苯嗪等Clofaziminum、Hamseprene、Lamseprene、Riminophenazine,Clofazimine(CFM)B663Barry和他的研究組發(fā)現(xiàn)，并由愛爾蘭化學研究委員會在1944年分析合成1957年在新德里召開的世界結核病大會上，Dr.Barry宣布了這個治療結核病的新藥物的發(fā)現(xiàn)1969年用于麻風病的治療第三頁，共60頁。早期動物模型（豚鼠、猿猴）中因吸收問題而限制研究發(fā)現(xiàn)之時的結核病形勢及可選擇的藥物脂溶性強,皮膚紅染第四頁，共60頁。我國耐藥結核病形勢嚴峻耐藥結核病人幾乎處于無藥可治狀態(tài)新藥研發(fā)目前無法滿足臨床需要氯法齊明具有很好的抗結核活性,再評價WHO在2006年發(fā)布的“耐藥結核病的指南”將氯法齊明作為治療耐藥結核病的第五組藥物，在1-4組藥物無法產生合理方案時可考慮使用第五頁，共60頁。C27H22Cl2N4分子量:473.14熔點：210～212℃

通常情況下是深紅色到橘黃色橘紅色、脂溶性油水分配系數：logP>7

疏水性強，不溶于非酸性溶液，在體內PH值條件下呈離子狀態(tài)。在堿性和原始溶液中，是非離子狀態(tài)，呈橘黃色-黃色，在強酸性環(huán)境中變紫色雖然體內PH值不會低到改變其顏色，但是它在體內顏色因不同酸堿環(huán)境是不同的

第六頁，共60頁。對活躍增殖期結核分枝桿菌以及非復制期結核分枝桿菌均具有抗菌作用在巨噬細胞中的抗菌活性較強與現(xiàn)有抗結核藥物無交叉耐藥性抗菌作用機制不完全清楚：干擾核酸代謝/能量代謝，嶄新的作用機制，不易產生耐藥性與P450酶沒有內在的相互作用第七頁，共60頁。MABA法測定：對結核分枝桿菌標準株H37RV的MICCLF：0.06～0.24μg/mlINH：0.025～0.05μg/mlRFP:0.015～0.125μg/ml

陸宇等.中華結核和呼吸雜志：2008（10）：752-755第八頁，共60頁。藥物組合單藥MIC(ug/ml)聯(lián)合MIC(ug/ml)單獨FIC聯(lián)合FICCLF-LVFX0.24/0.50.06/0.0750.25/0.50.75CLF-MOFX0.24/0.1250.03/0.060.06/0.50.56CLF-INH0.24/0.250.12/0.01250.5/0.51CLF-RFP0.24/0.050.12/0.0250.5/0.51CLF-PAS0.24/0.590.015/0.170.06/0.250.31CLF-Th13210.24/10.015/0.1250.06/0.1250.185CLF-CLA0.24/80.06/0.50.25/0.060.31CLF-EMB0.24/1.880.12/0.240.5/0.060.56CLF-AMK0.24/20.03/10.06/0.50.56CLF-CPM0.24/1.250.06/0.030.25/0.030.28陸宇.中華結核和呼吸雜志：2010（9）第九頁，共60頁。口服吸收不完全，吸收程度與藥物粒度和劑型密切相關，受食物因素影響大，且個體差異較大由于具有高度的親脂性，主要沉著于脂肪組織和但和巨噬細胞系統(tǒng)內，組織中的濃度高于血藥濃度。這是產生皮膚著色（skinpigmentation）的主要原因本藥從組織中釋放和排泄緩慢，單次給藥消除半衰期約為10日，連續(xù)給藥消除半衰期至少為70日第十頁，共60頁。第十一頁，共60頁。陳瑛等.中華實用診斷與治療雜志，2009；23（9）第十二頁，共60頁。第十三頁，共60頁。達米恩基金會

氯法齊明耐藥結核病項目

WHO認可第十四頁，共60頁。第十五頁，共60頁。AmJRespirCritCareMedVol182.pp684–692,2010第十六頁，共60頁。Clofazimine(100mg/d)對臨床結核病治療的認識不正確報告顯示對MTB有活性報告協(xié)同作用:低于INHMIC麻風應用經驗:安全在許多NTPs第十七頁，共60頁。4(+)KPthHCGZE/5CGZE未用過或使用<1m強化期住院治療鞏固期實行DOT管理第十八頁，共60頁。AmJRespirCritCareMedVol182.pp684–692,2010第十九頁，共60頁。Gfx方案具有非常高的成本效益比優(yōu)良的結核病控制項目，良好的監(jiān)測體系二線藥的耐藥率較低，，特別是注射劑9個月方案值得推廣使用XDR-TB加用安滅菌，500mg，3次/每日第二十頁，共60頁。氯法齊明具有較好的抗結核作用，特別是耐藥結核病治療中發(fā)揮重要作用與現(xiàn)有的抗結核藥物無交叉耐藥性作用機制獨特，不容易產生耐藥性安全性好，除色素沉著外其他不良反應少且輕微血漿濃度較低，脂肪組織分布高，半衰期長，是引起皮膚紅染的原因第二十一頁，共60頁。第二十二頁，共60頁。項目承擔單位：首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院項目參加單位：同濟醫(yī)科大學附屬上海市肺科醫(yī)院深圳市第三人民醫(yī)院醫(yī)院重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所第二十三頁，共60頁。佳木斯市腫瘤醫(yī)院江蘇南通市肺科醫(yī)院沈陽市胸科醫(yī)院河北省胸科醫(yī)院廈門市第一醫(yī)院福州肺科醫(yī)院牡丹江市傳染病醫(yī)院重慶市胸科醫(yī)院遼寧省遼陽結核病院貴陽市肺科醫(yī)院長沙市中心醫(yī)院青島市胸科醫(yī)院杭州市紅十字會醫(yī)院新疆胸科醫(yī)院第二十四頁，共60頁。主要目的氯法齊明治療耐藥結核病有效性數據次要目的氯法齊明治療耐藥結核病的安全性和耐受性數據第二十五頁，共60頁。試驗組（A）：3Am(Cm)LfxCfz+ZEPAS(Pto)+安滅菌(靜脈或口服)/3Am(Cm)LfxCfz+ZEPAS(Pto)+安滅菌(口服)/18LfxCfz+ZEPAS(Pto)+安滅菌(口服)試驗組（B1）：3Am(Cm)Lfx+ZEPAS(Pto)+安滅菌（靜點或口服）/3Am(Cm)Lfx+ZEPAS(Pto)+安滅菌（口服）+/18Lfx+ZEPAS(Pto)+安滅菌（口服）對照組（B2）：6Am(Cm)Lfx+ZEPAS(Pto)/18Lfx+ZEPAS(Pto)第二十六頁，共60頁。試驗組（C組）：6CmMfx（Gfx）CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/3-6Cm3Mfx（Gfx）CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/21-24Mfx（Gfx）CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物對照組（D組）：6CmMfx（Gfx）ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/3-6Cm3Mfx（Gfx）ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/21-24Mfx（Gfx）ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物無糖尿病病人可用加替沙星（Gfx）替換莫西沙星（Mfx）第二十七頁，共60頁。治愈：患者完成了24個月療程，在療程的后12個月，僅有一次痰培養(yǎng)陽性，而這次陽性培養(yǎng)結果之后最少3次連續(xù)陰性培養(yǎng)結果，其間隔至少30天；

完成治療：患者完成了24個月療程，但由于缺乏細菌學檢查結果（即在治療的最后12個月痰培養(yǎng)的次數少于5次），不符合治愈的標準；

死亡：在治療過程中患者由于各種原因導致的死亡；失?。悍舷铝袟l件之一者：

①治療的最后12個月5次痰培養(yǎng)中有兩次或兩次以上陽性；

②治療最后的3次培養(yǎng)中有任何一次是陽性；

③臨床決定提前中止治療者（如因嚴重不良反應）。第二十八頁，共60頁。第二十九頁，共60頁。第三十頁，共60頁。組別失訪缺乏療效不良事件違背課題方案撤回知情同意書其他A組（19例）616114B1組（9例）2322B2組（11例）52211第三十一頁，共60頁。年齡、性別、職業(yè)、體重、患者分類（初治、初治失敗、復治、復治失敗、慢性排菌）、治療是否規(guī)律具有可比性第三十二頁，共60頁。統(tǒng)計量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計量P值例數(缺失)64(2)29(0)43(2)Fisher0.3841初治3(4.7%)1(3.4%)4(9.3%)初治失敗5(7.8%)6(20.7%)7(16.3%)復治13(20.3%)6(20.7%)8(18.6%)復治失敗31(48.4%)15(51.7%)20(46.5%)慢性結核患者12(18.8%)1(3.4%)4(9.3%)第三十三頁，共60頁。統(tǒng)計量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計量P值例數(缺失)61(5)26(3)43(2)5.14730.0763≤1年12(19.7)5(19.2)10(23.3)＞1年~1.5年3(4.9)2(7.7)5(11.6)≥1.5年~3年8(13.1)4(15.4)13(30.2＞3年38(62.3)15(57.7)15(34.9)第三十四頁，共60頁。統(tǒng)計量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計量P值例數(缺失)63(3)24(5)41(4)3.78240.1509治愈37(58.7%)10(41.7%)17(41.5%)未治愈

26(41.3%)14（58.3%）24（58.5%）第三十五頁，共60頁。統(tǒng)計量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計量P值例數(缺失)47(0)20(0)34(0)11.08400.0256治愈35(74.5%)9(45.0%)17(50.0%)完成治療6(12.8%)2(10.0%)3(8.8%)失敗6(12.8%)9(45.0%)14(41.2%)第三十六頁，共60頁。統(tǒng)計量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計量P值例數(缺失)47(0)20(0)34(0)7.40930.0246治愈35(74.5%)9(45.0%)17(50.0%)未治愈12(25.5%)11(55.0%)17(50.0%)第三十七頁，共60頁。統(tǒng)計量A組

B1組

B2組

統(tǒng)計量P值例數(缺失)45(21)16(13)33(12)5.48430.0644全吸3(6.7)3(18.8)1(3.0)顯吸16(35.6)5(31.3)7(21.2)吸收13(28.9)5(31.3)11(33.3)不變13(28.9)3(18.8)13(39.4)惡化0(0.0)0(0.0)1(3.0)第三十八頁，共60頁。試驗組（C組）：6CmMfx（Gfx）CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/3-6Cm3Mfx（Gfx）CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/21-24Mfx（Gfx）CfzZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物對照組（D組）：6CmMfx（Gfx）ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/3-6Cm3Mfx（Gfx）ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物/21-24Mfx（Gfx）ZEPAS(Pto)+2種4-5組藥物第三十九頁，共60頁。C組D組合計入組FASPPSSS脫落/剔除入組FASPPSSS脫落/剔除入組FASPPSSS脫落/剔除22

22

14

22

8

27

27

21

27

6

49

49

35

49

14

第四十頁，共60頁。統(tǒng)計量

C組D組統(tǒng)計量P值

例數(缺失)22(0)27(0)1.18790.2785完成14(63.6%)21(77.8%)脫落/剔除8(36.4%)6(22.2%)第四十一頁，共60頁。統(tǒng)計量

C組D組統(tǒng)計量P值例數(缺失)14(0)21(0)Fisher0.3572治愈7(50.0%)6(28.6%)完成治療0(0.0%)3(14.3%)失敗7(50.0%)11(52.4%)死亡0(0.0%)1(4.8%)第四十二頁，共60頁。兩組在病灶的吸收好轉、空洞閉合率、脫落率、癥狀等方面無明顯好轉第四十三頁，共60頁。

統(tǒng)計量氯法齊明組

非氯法齊明組

統(tǒng)計量

P值

例數881016.59380.0102陰轉59(67.0%)49(48.5%)未陰轉29(33.0%)52（51.5%）第四十四頁，共60頁。

統(tǒng)計量氯法齊明組

非氯法齊明組

統(tǒng)計量

P值

例數（缺失）84（4）98（3）0.19350.6600陰轉47(56.0%)58(59.2%)未陰轉37(44.0%)40（40.8%）第四十五頁，共60頁。含氯法齊明治療MDR-TB或XDR-TB的化療方案獲得的較好的療效，其治愈率為67%，較對照組提高近20%，達到國際先進水平含安滅菌（阿莫西林/克拉維酸鉀）的治療方案未顯示出明顯療效氯法齊明100%出現(xiàn)紅染，大部分患者可耐受，停藥后可恢復，長期應用安全性好第四十六頁，共60頁。含氯法齊明的耐藥結核病治療方案的臨床研究耐多藥結核?。∕DR-TB）初治多中心、隨機對照、開放性臨床試驗試驗組(A組)：6CmCfzCsGfxPtoPZA/6CfzCsGfxPtoPZA

對照組（B組）：6CmLfxCsPtoPZA/12LfxCsPtoPZA方案調整說明：1、根據WHO專家意見，試驗組全程加用PZA2、二線藥物應用不超過一個月3、藥物替代：Cm---Am，Cs---PAS，Gfx---Lfx，根據藥敏試驗選擇敏感藥物

第四十七頁，共60頁。制定SOP標準操作規(guī)程（與FHI360合作）實驗室認證（ISO15189,17025）倫理委員會認證（FERCAP-SIDCER）氯法齊明縮短療程研究第四十八頁，共60頁。中國結核臨床試驗聯(lián)盟支持項目

FHI360第四十九頁，共60頁。北京胸科醫(yī)院10515上海市肺科醫(yī)院101121山東省胸科醫(yī)院459佳木斯結核腫瘤醫(yī)院7714鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院9918河南新鄉(xiāng)醫(yī)學院一附院5510南京胸科醫(yī)院505長沙市中心醫(yī)院3811沈陽市胸科醫(yī)院358福州肺科醫(yī)院347深圳三院123青島市胸科醫(yī)院123重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院202上海公衛(wèi)中心