三耐藥結(jié)核病的形成與預(yù)防

耐藥結(jié)核病的形成與預(yù)防武漢市結(jié)核病防治所武漢市呼吸疾病診斷治療中心符志軍魯進(jìn)發(fā)送，以供學(xué)習(xí)概念單耐藥（monoresistance）：是指結(jié)核病人感染的結(jié)核桿菌對(duì)一種一線抗結(jié)核藥物耐藥。多耐藥（polyresistance）：是指結(jié)核病人感染的結(jié)核桿菌的一種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥（不包括同時(shí)耐異煙肼、利福平）。耐多藥（Multidrugresistance）（MDR-TB）：是指結(jié)核病人感染的結(jié)核桿菌至少對(duì)異煙肼、利福平耐藥。廣泛耐藥（extensivelydrug-resistant）(XDR-TB)：對(duì)任何氟喹諾酮類藥物耐藥、同時(shí)對(duì)三種最主要二線抗結(jié)核藥物注射劑（丁胺卡那霉素、卡那霉素、卷曲霉素）中的任何一種耐藥的MDR-TB。耐藥形勢(shì)嚴(yán)重

WHO/UNION第四次耐藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目報(bào)告顯示，在新病人中，17.0%的病人至少對(duì)一種抗結(jié)核藥物耐藥，H耐藥率10.0%;MDR-TB耐藥率2.9%；在復(fù)治病人中，27.0%(18.的病人至少對(duì)一種抗結(jié)核藥物耐藥，MDR-TB耐藥率15.3%。總耐藥率：20.0%；H,13.3%；MDR-TB,5.3%.Surveillanceofanti-tuberculosisdrugresistanceintheworld:2007–2010

BulletinoftheWorldHealthOrganizationMDR-TB和XDR-TBMDR-TB：有8個(gè)國(guó)家為0；最高為19.4%；有20個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)MDR-TB比例最高，14個(gè)在前蘇聯(lián)，4個(gè)在中國(guó)。Surveillanceofanti-tuberculosisdrugresistanceintheworld:2007–2010

BulletinoftheWorldHealthOrganization復(fù)治肺結(jié)核患者新發(fā)肺結(jié)核患者肺結(jié)核患者37%全球MDR-TB流行狀（2008WHO報(bào)道）5.3%2.9%15.3%MDRMDRMDR2007-2008年2010年5.71%6.8%耐多藥率耐多藥率8.32%初治耐多藥率復(fù)治耐多藥率25.64%2007-2008年0.47%廣泛耐藥率0.68%初治復(fù)治2.06%我國(guó)MDR-TB流行狀況每年新發(fā)MDR-TB12.1萬(wàn)其中XDR-TB1.0萬(wàn)我國(guó)為全球22個(gè)結(jié)核病流行嚴(yán)重國(guó)家及全球27個(gè)耐多藥結(jié)核病流行嚴(yán)重國(guó)家之一總耐藥率42.1%2.1%廣泛耐藥率全國(guó)耐藥調(diào)查全國(guó)第五次結(jié)核病流調(diào)2007年中國(guó)耐藥結(jié)核病全國(guó)調(diào)查在新病人中至少對(duì)一種抗結(jié)核藥物耐藥，34.2%(18.6%)，H耐藥率16.0%;MDR-TB耐藥率4.2%；廣泛耐藥率0.5%。在復(fù)治病人中至少對(duì)一種抗結(jié)核藥物耐藥，54.5%(46.5%)，MDR-TB耐藥率25.6%(17.1％)；廣泛耐藥率2.2%總耐藥率：45.5%(46.5%)；H,13.3%；MDR-TB5.3%。NEngljmed2012;366:2161-70.June7,20122007年中國(guó)耐藥結(jié)核病全國(guó)調(diào)查2007年的耐藥調(diào)查結(jié)果證實(shí)中國(guó)存在嚴(yán)重的耐藥結(jié)核病流行。1/3的新病人為耐藥患者；1/2的復(fù)治病人存在耐藥，1/4為耐多藥患者。初治病例耐多藥患病率是全球中位數(shù)的3.5倍，接近全球平均值2倍。採(cǎi)用WHO對(duì)各國(guó)MDR結(jié)核?。ɡ龜?shù)）的估計(jì)值作為參照，中國(guó)每年發(fā)生的MDR結(jié)核病例數(shù)為全球最高--全球病例1/4。更為糟糕的是11%的新病例和16%復(fù)治病例存在對(duì)H或R耐藥，這使他們距發(fā)生MDR-TB僅一步之遙。超過(guò)1/3的MDR病人存在對(duì)OFX或KM耐藥，這使他們距發(fā)生XDR-TB僅一步之遙NEngljmed2012;366:2161-70.June7,2012原因

微生物、臨床以及規(guī)劃方面的原因，但其本質(zhì)是一種人為造成的結(jié)果。從微生物學(xué)的觀點(diǎn)看，耐藥性是基因突變引起的藥物對(duì)突變菌的效力降低。不合適的或缺乏管理的治療會(huì)使得結(jié)核病人體內(nèi)的耐藥突變菌成為優(yōu)勢(shì)菌。不合適治療的常見(jiàn)原因包括衛(wèi)生服務(wù)提供者、藥物以及病人等三方面。

1、結(jié)核菌復(fù)制過(guò)程中，發(fā)生一定比例的基因突變而產(chǎn)生耐藥突變菌株。耐藥結(jié)核菌的存在是一種自然現(xiàn)象，對(duì)各藥耐藥菌株存在頻度不一。（見(jiàn)表1）微生物因素—耐藥突變菌存在的特點(diǎn)表1耐藥突變菌發(fā)生率藥物發(fā)生率RFP10－8INH、SM、EMB10－61321、TB110－3

2、抗結(jié)核耐藥位點(diǎn)在染色體上，不是由質(zhì)體攜帶。對(duì)兩種藥物發(fā)生耐藥的突變菌株發(fā)生的機(jī)會(huì)是兩種藥單獨(dú)概率的乘積。

藥物發(fā)生率SM/INH10-12INH/RFP10-14SM/INH/RFP10－203、對(duì)具體病例來(lái)說(shuō)，病灶內(nèi)菌量越大，則存在耐藥菌的絕對(duì)數(shù)量也越多。在108菌量的空洞病灶中，可能存在100個(gè)耐INH的突變菌株，而在102菌量的病灶中，耐INH突變菌株存在可能是零。4、耐藥菌除對(duì)該藥物有逃避作用外，其淘汰過(guò)程與敏感菌無(wú)兩樣。5、根據(jù)病灶中菌量和應(yīng)用藥物情況推算耐藥發(fā)生率見(jiàn)表2。應(yīng)用藥物數(shù)耐藥菌株概率（r）病灶內(nèi)菌量（n）1021041061081010110－60.011663100100210－120000.0110310－1800000

1、未接觸過(guò)藥物的結(jié)核菌引起的臨床結(jié)核病例體內(nèi)結(jié)核菌的主體菌群是敏感菌。當(dāng)接觸單一有效藥物時(shí)敏感菌被消滅，少量存在的突變耐藥菌生長(zhǎng)繁殖，最后成為主體菌群。該病例也就成為對(duì)該藥的耐藥病例。單用INH治療時(shí)產(chǎn)生耐藥曲線見(jiàn)圖1，單用SM治療不同時(shí)間產(chǎn)生的累計(jì)耐藥率見(jiàn)圖2。耐藥病例的根本原因

—有效藥物單獨(dú)治療圖1單用松異煙警肼治峽療時(shí)所產(chǎn)生怕耐藥醒曲線圖2狡4僚1例單SM治療茫時(shí)的燈耐藥蒜率2、不金合理譜的聯(lián)徒合造府成實(shí)遣際上抱的單疊用藥如IN閑H、PZ勝A聯(lián)合限，IN嫁H是早型期殺避菌活抽性最帆強(qiáng)的壞藥物符，而PZ盞A僅對(duì)愚酸性劑環(huán)境鄭生長(zhǎng)斷抑制裳菌起長(zhǎng)作用辰，因辣此在腦開(kāi)始幼治療丙早期除對(duì)快毅速生磚長(zhǎng)菌餃來(lái)說(shuō)腥相當(dāng)IN傭H單用杜藥。批又如盼在起撕始耐IN貢H率高董地區(qū)蕉，采痛用IN膽H、RF么P、PZ序A方案江，對(duì)易耐IN槽H病例甚的快筒速生像長(zhǎng)菌星來(lái)說(shuō)歲早期喇殺菌制相當(dāng)祝于RF佩P單用上藥。溝因此劈燕強(qiáng)化傭采用猾四種盞藥物董是必翠要的耐。3、藥敏物濃相度不嫂足造糖成的章有效碎藥物解單用勿藥在聯(lián)澆合用飽藥時(shí)換某種玩或幾汽種藥?kù)`物劑朗量不庸足未邪能達(dá)唱到有角效殺胞菌濃混度，拼而使替另外合一種擠劑量泡足的貸藥物擊成為的單用凍藥。競(jìng)所聯(lián)罷合的精各藥鮮物劑廢量均膨不足喪或吸倚收不比良，厲由于壟各藥已間的屑最大徐血濃捉度與拼最低彼抑菌尚濃度宇（MI蒸C）的荒差距侵不同掃和代拋謝動(dòng)膝力學(xué)枕的差膏異造女成在立服藥捎數(shù)小婆時(shí)后榜聯(lián)合鄰的數(shù)偉種藥鉗中僅1種藥辟能起全作用隸，該營(yíng)藥物吵就成植為單殃用藥借。見(jiàn)利圖3。圖3各藥底的最肉大血倒?jié)舛仍u(píng)（O）和MI糾C范圍尊（I）4、間盈斷治省療造償成的掏單用掘藥各藥也物停殿止治執(zhí)療后余的抗趙結(jié)核珠菌后律效應(yīng)臉持續(xù)誕時(shí)間控不同市，一智線抗廁結(jié)核魔藥的倘后效蠟應(yīng)持醫(yī)續(xù)時(shí)癥間見(jiàn)諒圖4。如鎖圖5所示航，在蚊停藥忙幾天迫后有目些藥價(jià)已無(wú)鑒后效絹應(yīng)作卡用，叼而后拜效應(yīng)切時(shí)間鳴長(zhǎng)的既藥尚秤在發(fā)蠻揮作啟用。灶此時(shí)疑就造福成后乳效應(yīng)填時(shí)間印長(zhǎng)的拳藥物荷的單叮用藥孔。如委反復(fù)庭間斷么用藥估，耐到藥突揚(yáng)變菌汗比例復(fù)不斷框增高娛，最珍后成余為優(yōu)翠勢(shì)菌泡。圖4接觸蹦藥物24小時(shí)粉后各另藥的依后效付應(yīng)時(shí)靠間（誰(shuí)天）圖5間斷闖用藥輕造成堡單用兆藥的療示意莖圖5、順覺(jué)次選弓擇用湯藥造芽成的栽實(shí)際理上單援用藥跌，使倚“耐當(dāng)藥性涌擴(kuò)大末”，愛(ài)對(duì)治很療失哀敗病毀例不用是更未換方乞案，興而是扯增加?jì)鸹蚋鼦墦Q一脈種藥器物，女如此舉反復(fù)搶順次盯選擇呀，使孔病人鬧對(duì)更罪多的胡藥物沫產(chǎn)生影耐藥墨，包表括MD幼R(shí)T而B(niǎo)和XD屠RT完B的發(fā)奴生?？梢詣?lì)看出趁，無(wú)景論是妻不合畏理用槍藥、料間斷銀用藥忌、藥皆物濃幼度不東足或阿是治茅療方紹案問(wèn)吵題，幼其本暑質(zhì)均鈴為有代效藥團(tuán)物單介用藥男。根繩據(jù)目蠶前結(jié)講核病告耐藥掙性產(chǎn)渣生的內(nèi)理論齊，只析有單裹用藥默才能盡產(chǎn)生資耐藥餐病例也，并粥通過(guò)宇耐藥殘病例按傳播侵耐藥斯結(jié)核很菌，池使新厭發(fā)病高例也炕有可避能成飄為耐蒼藥病筑例。形成耍形式延上單車用藥燈或形喪式上低聯(lián)合蝦本質(zhì)角上單成用藥屑的原松因1、臨蠶床因濁素（1）藥棉物不恩良反冰應(yīng)使木某些勻藥物娛不能亂使用頓。（2）胃析腸道階疾病艘影響遍藥物沫的吸車收，重造成禾某些杠藥濃殺度不補(bǔ)足以吹殺滅框細(xì)菌楊。（3）其曲他疾煉病影受響抗原結(jié)核里藥物服的合放理應(yīng)晶用（1）未視能制期訂和騎使用盾科學(xué)刪的方杠案，狐醫(yī)生屈治療腦隨意給性大董；（2）不澇合理榨的試跟驗(yàn)性壯治療循，有歪時(shí)僅添單用IN畝H或RF峽P；（3）病傭人缺辯乏知蠶識(shí)和取配合危，常太反復(fù)吃間斷琴用藥赴；（4）對(duì)桐病人升沒(méi)有倉(cāng)真正曾實(shí)施牲督導(dǎo)恐管理煉；（5）藥附物質(zhì)炎量差尤，藥取物計(jì)輛劃性榮差，元供應(yīng)伙不充呀分；（6）少隙數(shù)病濫人自拘購(gòu)抗病結(jié)核亞藥物叫治療討，抗鴿結(jié)核扁藥物微管理睬不睡嚴(yán)；（7）少逗數(shù)醫(yī)倉(cāng)生在弟治療俗結(jié)核爪病過(guò)狀程中鑄隨意斯更換后藥物器，包補(bǔ)括濫章用2線藥衰物；（8）由么于經(jīng)難濟(jì)上簽的原斧因而冬中斷煮治療挨。2、控挨制規(guī)昌劃及森管理墾因素耐藥崖結(jié)核宗病的丑預(yù)防（一物）預(yù)喉防和舅減少腥耐藥顛結(jié)核缸病的喉發(fā)生高質(zhì)午量DO跪TS的擴(kuò)芝展和疾加強(qiáng)a、不命斷增聞加的顯持續(xù)明經(jīng)費(fèi)伙保證劇的政漆府承馳諾b、通體過(guò)重朽量保盞證的色細(xì)菌畏學(xué)方萍法發(fā)流現(xiàn)患唇者c、包繭括督編導(dǎo)和細(xì)患者哄支持勢(shì)的標(biāo)撿準(zhǔn)化惠療d、有惜效的處藥物蒸供應(yīng)頃和管錄理體逐系e、監(jiān)匪測(cè)評(píng)遼價(jià)系嗚統(tǒng)和得效果股評(píng)估（二賊）應(yīng)釣對(duì)TB現(xiàn)/H姿IV、MD則R-肯TB、XD揉R-伯TB以及奪其它躲挑戰(zhàn)a、實(shí)抖施TB盜/H名IV合作娘行動(dòng)b、預(yù)玩防控槽制耐渴藥結(jié)我核病舌（包景括XD會(huì)R-釋TB）c、關(guān)冶注特文殊人濟(jì)群和弄其它餐高危境人群（三機(jī)）增墨強(qiáng)衛(wèi)遠(yuǎn)生系勝統(tǒng)能任力通過(guò)勸與其答它衛(wèi)隊(duì)生關(guān)芝懷項(xiàng)薪目和韻大眾未服務(wù)疲合作符，如謀動(dòng)員點(diǎn)必要野的人陳力和弦財(cái)力澤資源丟進(jìn)行乎實(shí)施擇效果票評(píng)估等，分直享并拜運(yùn)用辮結(jié)核賴病控特制成忍就及攔其它蜂領(lǐng)域猶新成唱果。（四季）動(dòng)習(xí)員所炕有衛(wèi)篇