細(xì)菌耐藥性機(jī)制和抗菌藥物的合理使用

細(xì)菌耐藥性機(jī)制和抗菌藥物的合理使用第一頁，共54頁。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素并隨后由Florey和Chain用于臨床而取得驚人的效果，這標(biāo)志著抗生素時(shí)代的到來，它使人類的平均壽命延長了15年以上。但是，隨著青霉素的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了耐藥菌的產(chǎn)生。1941年用2萬單位青霉素能夠控制的感染逐步上升到用20萬、100萬甚至更高的單位才能控制，人們第一次把細(xì)菌耐藥性的問題提到重要的日程。第二頁，共54頁。科學(xué)家在不太長的日子里開發(fā)出了半合成抗生素，有力地解決了當(dāng)時(shí)的細(xì)菌耐藥性問題。但是，隨著更多的抗生素特別是第二代和第三代頭孢菌素的廣泛使用，產(chǎn)生了甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(methi—cillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA)，它對許多抗生素產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌耐藥性問題又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的開發(fā)和MRSA的出現(xiàn)都是抗生素化療史上的重大事件，記述了人們與細(xì)菌斗爭歷史的一個(gè)側(cè)面。第三頁，共54頁。自從臨床上出現(xiàn)了MRSA和其他耐藥菌，使人們的生命受到了嚴(yán)重的威脅，人類的壽命又有可能被縮短。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1992年美國13000人死于耐藥菌的感染，1995年在臨床發(fā)現(xiàn)的葡萄球菌有96％是耐藥菌，1998年60萬耐藥菌感染病人的醫(yī)療費(fèi)增加370萬美元。國內(nèi)的有關(guān)資料表明，1998年的MRSA出現(xiàn)頻率比1996年高3倍，青霉素耐藥肺炎鏈球菌(penicillinresistantStreptococcuspneu—moniae，PRSP)的出現(xiàn)頻率高達(dá)30％。一度被認(rèn)為不治之癥的結(jié)核病曾用鏈霉素治愈，后來出現(xiàn)的一些耐藥菌又被隨之開發(fā)的利福平類治愈，但近年來出現(xiàn)的對這些藥物都產(chǎn)生耐藥性的結(jié)核分枝桿菌令人擔(dān)憂。這些耐藥菌成為臨床醫(yī)生難以對付的“超級細(xì)菌”。

第四頁，共54頁。細(xì)菌耐藥性變異的趨勢

近年來臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷有以下6個(gè)主要表現(xiàn)：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍，包括許多國家和地區(qū)傳播；（4）出現(xiàn)耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現(xiàn)；（6）產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細(xì)菌變異。

第五頁，共54頁?？梢院敛豢鋸埖卣f，細(xì)菌耐藥性是21世紀(jì)全球關(guān)注的熱點(diǎn)，它對人類生命健康所構(gòu)成的威脅絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病。戰(zhàn)勝細(xì)菌耐藥性的途徑，一是要制定一系列的措施，防止由于濫用抗生素而造成耐藥菌的快速和廣泛地出現(xiàn)，二是要根據(jù)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制，不斷研究開發(fā)新的抗菌藥物，有效地控制日益嚴(yán)重的耐藥菌感染的問題。以下我們將對細(xì)菌耐藥性機(jī)制和抗菌藥物的合理用藥問題分別加以闡述。第六頁，共54頁。細(xì)菌耐藥性機(jī)制

細(xì)菌對抗菌藥物的耐受性機(jī)制就目前的研究結(jié)果來看主要有四種：(一）細(xì)菌產(chǎn)生一種或多種水解酶或鈍化酶來水解或修飾進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的抗生素使之失去生物活性；(二)抗生素作用的靶位(如核糖體和核蛋白)由于發(fā)生突變或被細(xì)菌產(chǎn)生的某種酶修飾而使抗菌藥物無法發(fā)揮作用，以及抗生素作用的靶酶(如青霉素結(jié)合蛋白和DNA促旋酶)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變使之與抗生素的親和力下降；(三)由于細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性的改變或其他有關(guān)特性的改變，如細(xì)菌菌膜(biofilm)的形成而使抗菌藥物無法進(jìn)入胞內(nèi)；(四)細(xì)菌具有一種依賴于能量的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activeefflux)機(jī)制，即它能夠?qū)⒁呀?jīng)進(jìn)入胞內(nèi)的藥物泵至胞外。第七頁，共54頁。下圖所示為藥物進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的途徑和細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的各種可能機(jī)制。

第八頁，共54頁。一、細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶的耐藥機(jī)制滅活酶有兩種：一是水解酶，如β內(nèi)酰胺酶可水解β內(nèi)酰胺類抗菌藥物活性分子從而使細(xì)菌具有耐藥性；二是鈍化酶又稱合成酶，可催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素的OH基或NH2基上，使其不易與細(xì)菌體內(nèi)的核蛋白體結(jié)合，從而引起耐藥性。細(xì)菌通過產(chǎn)生滅活酶來破壞進(jìn)入胞內(nèi)的各種抗菌藥物是大多數(shù)耐藥菌所具有的耐藥機(jī)制。下面將分述幾種細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶。第九頁，共54頁。β內(nèi)酰胺酶β內(nèi)酰胺酶是一大類能夠破壞具有β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)抗生素的滅活酶。β內(nèi)酰胺酶可水解β內(nèi)酰胺類抗菌藥物活性分子從而使細(xì)菌具有耐藥性。具有不同特性的β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌對不同結(jié)構(gòu)的β內(nèi)酰胺抗生素的耐受性不同。在所研究的革蘭氏陽性細(xì)菌、革蘭氏陰性細(xì)菌、分枝桿菌中都發(fā)現(xiàn)有不同特性的β內(nèi)酰胺酶。第十頁，共54頁。根據(jù)細(xì)菌對β內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的這一機(jī)制進(jìn)行新藥研究的策略已取得顯著效果的有兩個(gè)。一是考慮篩選具有對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，從而得到了一系列對不同β內(nèi)酰胺酶具有不同耐受程度的新的β內(nèi)酰胺類抗菌藥物如甲氧西林、苯唑青霉素、雙氯青霉素等。二是篩選對β內(nèi)酰胺酶具有抑制作用的酶抑制劑，以使那些對這類酶不太穩(wěn)定的藥物在酶抑制劑存在的條件下發(fā)揮作用。第十一頁，共54頁。氨基糖苷類抗生素鈍化酶與β內(nèi)酰胺酶一樣，很多對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌其主要耐藥機(jī)制是產(chǎn)生多種不同性質(zhì)的鈍化酶。但與β內(nèi)酰胺酶水解β內(nèi)酰胺類抗菌藥物活性分子的作用機(jī)制不同，氨基糖苷類抗生素鈍化酶的作用機(jī)制是對這些抗菌藥物分子中某些保持抗菌活性所必須的基因進(jìn)行修飾，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低。這些鈍化酶包括氨基糖苷酰基轉(zhuǎn)移酶、氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶或氨基糖苷核苷轉(zhuǎn)移酶和氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶等。第十二頁，共54頁。MLS類抗生素鈍化酶MLS類抗生素即為大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素-鏈陽性菌素類抗生素，這類抗生素盡管在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的差異很大，但其對細(xì)菌的作用機(jī)制基本相同，因而通常歸為一類抗生素加以敘述。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多作用于MLS類抗生素活性分子的鈍化酶。在乳酸桿菌中發(fā)現(xiàn)有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素鈍化酶存在，但其作用機(jī)制和相應(yīng)的基因結(jié)構(gòu)等還了解得不多。盡管這些鈍化酶在細(xì)菌對MLS類抗生素產(chǎn)生耐藥性方面起著一定的作用，但細(xì)菌對這類抗生素產(chǎn)生耐藥性的主要原因是由于其作用靶位被改變或修飾所致（將在下面章節(jié)介紹）。因此，利用這種耐藥性機(jī)制進(jìn)行新藥研究的報(bào)道并不多見。第十三頁，共54頁。其他一些鈍化酶細(xì)菌也產(chǎn)生對其他一些抗菌藥物作用的各種不同的鈍化酶，其中早期研究得到最多的是氯霉素鈍化酶，O-?；D(zhuǎn)移酶。最近研究發(fā)現(xiàn)有另外一類被稱之為XATs的氯霉素?；D(zhuǎn)移酶，該酶除了能夠?；让顾赝猓瑢哂辛u基的不同結(jié)構(gòu)的化合物都具有?；饔谩５谑捻?，共54頁。二、藥物作用靶位被修飾或發(fā)生突變的耐藥機(jī)制抗菌藥物作用靶位被改變或修飾是細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性的另外一種主要的作用機(jī)制。這里所指的靶位主要包括抗生素與之結(jié)合發(fā)揮作用的細(xì)菌核糖體和被抗生素直接抑制的某些酶類或有關(guān)的蛋白等，這些酶和蛋白通常被稱之為靶酶或靶蛋白。第十五頁，共54頁。已經(jīng)研究清楚：β—內(nèi)酰胺類抗菌藥物的作用靶位為青霉素結(jié)合蛋白(penicil1in-bondingproteins，PBPs)、氨基糖苷類和四環(huán)類抗菌藥物的作用靶位為50S核糖體，大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素以及克林霉素的作用靶位為30S核糖體、利福霉素類的作用靶位為依賴于DNA的RNA聚合酶，喹諾酮類的作用靶位為DNA螺旋酶，磺胺類的作用靶位為二氫葉酸(dihydropteroate)合成酶和二氫葉酸還原酶，萬古霉素的作用靶位為細(xì)胞壁五肽末端的D—丙氨酰—D—丙氨酸的游離羧基。這些作用靶位結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化都有可能產(chǎn)生很高的耐藥性。下圖可以清楚的顯示不同藥物的作用靶位。第十六頁，共54頁。l一抑制細(xì)胞壁合成：環(huán)絲氨酸、萬古霉素等；2一DNA促旋酶抑制劑：喹諾酮類；3一RNA聚合酶抑制劑：利福平；4—50S蛋白質(zhì)合成抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、林可霉素類；5—30S蛋白質(zhì)合成抑制劑：四環(huán)類、大觀霉素、氨基糖苷類；6一tRNA合成抑制劑：Mupirocin；7一氯霉素酰基轉(zhuǎn)移酶；8一抑制細(xì)胞膜合成：多粘菌素類；9一細(xì)胞周質(zhì)空間：β—內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類鈍化酶；10—抑制葉酸代謝：磺胺類。THFA：四氫葉酸；DHFA：二氫葉酸。第十七頁，共54頁。藥物作用的靶酶（靶蛋白）被修飾或改變所產(chǎn)生的細(xì)菌耐藥性有些細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性是由于這些細(xì)菌獲得了一種能夠編碼產(chǎn)生新的抗菌藥物作用的靶酶基因，這種具有新特性的靶酶與抗生素的親和力往往比正常靶酶要低得多。如β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的細(xì)菌除了由于產(chǎn)生大量的β內(nèi)酰胺酶使進(jìn)入胞內(nèi)的抗生素被破壞所致外，還可由于青霉素結(jié)合蛋白發(fā)生了改變使其與這類抗生素的親和力降低，或者出現(xiàn)了新的青霉素結(jié)合蛋白所致。第十八頁，共54頁。藥物作用靶核糖體被修飾或改變所產(chǎn)生的細(xì)菌耐藥性細(xì)菌通過改變或修飾藥物作用的靶核糖體，使其某些堿基發(fā)生突變或是使與核糖體結(jié)合的核蛋白（該蛋白起到穩(wěn)定核糖體的三維結(jié)構(gòu)）的某些氨基酸發(fā)生突變，導(dǎo)致藥物無法與其結(jié)合而發(fā)揮抑制細(xì)菌蛋白合成的作用從而產(chǎn)生耐藥性。鏈霉素作用于核糖體30S亞基，導(dǎo)致基因密碼的錯(cuò)讀，引起mRNA翻譯起始的抑制和異常校讀。大量研究表明編碼S12核糖體蛋白的rplS基因及編碼16SrRNA的rrs基因突變都會(huì)使核糖體靶位點(diǎn)改變，使細(xì)菌對鏈霉素產(chǎn)生顯著水平的耐藥。

第十九頁，共54頁?？股禺a(chǎn)生菌的抗性機(jī)制抗生素產(chǎn)生菌對自身產(chǎn)物產(chǎn)生抗性的機(jī)制與一般病原菌產(chǎn)生抗性的機(jī)制一樣，一個(gè)重要的原因是由于其作用靶位核糖體或核蛋白發(fā)生變異所致。第二十頁，共54頁。三、細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變和菌膜形成的耐藥機(jī)制大多數(shù)細(xì)菌對某種抗菌藥物或?qū)Χ喾N抗菌藥物的抗性具有多種耐藥機(jī)制。從已有的研究來看，細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶的耐藥機(jī)制和靶位改變產(chǎn)生的耐藥機(jī)制往往具有特異性，而由于細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變或是細(xì)菌菌膜的形成所產(chǎn)生的耐藥機(jī)制往往特異性較差。第二十一頁，共54頁。細(xì)菌外膜滲透性降低的耐藥機(jī)制細(xì)菌的細(xì)胞膜使它們與環(huán)境隔離并取得個(gè)性。與其他生物膜一樣：細(xì)菌細(xì)胞膜是一種具有高度選擇性的滲透性屏障，它控制著胞內(nèi)外的物質(zhì)交流。一些具有高滲透性外膜的對抗菌藥物原來敏感的細(xì)菌可以通過降低外膜的滲透性而發(fā)展成為耐藥性，如原來允許某種抗菌藥物通過的孔蛋白通道由于細(xì)菌發(fā)生突變而使該孔蛋白通道關(guān)閉或消失，抗菌藥物無法進(jìn)入細(xì)菌胞膜內(nèi)發(fā)揮作用從而產(chǎn)生很高的耐藥性。第二十二頁，共54頁。革蘭氏陰性桿菌的細(xì)胞外膜對青霉素G等有天然屏障作用；綠膿桿菌和其他革蘭氏陰性桿菌細(xì)胞壁水孔或外膜非特異性通道功能改變引起細(xì)菌對一些廣譜青霉素類、頭孢菌素類包括某些第三代頭孢菌素的耐藥；細(xì)菌對四環(huán)素耐藥主要由于所帶的耐藥質(zhì)?？烧T導(dǎo)產(chǎn)生三種新的蛋白，阻塞了細(xì)胞壁水孔，使藥物無法進(jìn)入。革蘭氏陰性桿菌對氨基甙類耐藥除前述產(chǎn)生鈍化酶外，也可由于細(xì)胞壁水孔改變，使藥物不易滲透至細(xì)菌體內(nèi)。第二十三頁，共54頁。細(xì)菌菌膜形成的耐藥性機(jī)制細(xì)菌形成菌膜而產(chǎn)生耐藥性是一種群體保護(hù)機(jī)制，其研究只是最近剛剛開始。細(xì)菌菌膜的形成機(jī)制盡管至今為止對細(xì)菌菌膜形成機(jī)制并為完全了解，但就目前的研究結(jié)果可以認(rèn)為：由鞭毛介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)和（或）由纖毛介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)促使革蘭氏陰性菌接觸表面和沿著表面方向運(yùn)動(dòng)，是菌膜形成的初始階段；細(xì)胞表面蛋白黏附和外聚多糖（exopolysaccharide,EPS)在建立細(xì)胞和表面間的交互作用中起著重要作用；另外，外部環(huán)境和細(xì)菌的信號分子在啟動(dòng)菌膜形成和發(fā)展復(fù)雜的菌膜三維機(jī)構(gòu)中起著重要作用。第二十四頁，共54頁。細(xì)菌菌膜的形成特性已有的研究表明細(xì)菌菌膜形成具有以下一些特性：1)菌膜容易在惰性表面或是壞死組織以及體內(nèi)醫(yī)療裝置如子宮內(nèi)避孕器等上形成；2)菌膜也能在活組織上形成，如心內(nèi)膜；3)菌膜形成速度緩慢，因而由菌膜引起的感染所出現(xiàn)明顯癥狀的時(shí)間較長，但一旦包裹在菌膜內(nèi)的細(xì)菌大量釋放，則可以引起急性感染，這時(shí)的菌膜可以認(rèn)為是急性感染的病灶；4)形成菌膜的細(xì)胞能夠釋放抗原刺激產(chǎn)生抗體，但這些抗體不僅不能殺滅包裹在菌膜內(nèi)的細(xì)菌，反而可能引起周圍免疫系統(tǒng)的破壞，即使對個(gè)別具有很好的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)的情況，宿主防衛(wèi)系統(tǒng)也很難來解決由細(xì)菌菌膜引起的感染。第二十五頁，共54頁。抗菌藥物能夠改善由菌膜中釋放出的細(xì)菌引起的體癥，但很難殺滅菌膜。因此，由細(xì)菌菌膜引起的感染往往有復(fù)發(fā)癥狀，如果宿主免疫系統(tǒng)不能迅速的清除從菌膜內(nèi)釋放的細(xì)菌，則會(huì)引起急性感染，從而可以將菌膜看成是一個(gè)急性感染源。要徹底解決細(xì)菌菌膜的感染，看來目前只能通過外科手術(shù)將菌膜形成的植入物或組織移出。第二十六頁，共54頁。菌膜產(chǎn)生的耐藥機(jī)制目前對細(xì)菌菌膜產(chǎn)生的耐藥機(jī)制的研究還不很深入，主要有以下幾種解釋：1）抗菌藥物不能透過整個(gè)菌膜，因而難以對包裹在菌膜深處的細(xì)菌發(fā)揮作用；2）菌膜對抗菌藥物敏感性降低，其原因在于細(xì)菌形成菌膜后處于營養(yǎng)限制狀態(tài)，其代謝能力極低，而抗菌藥物往往對處于代謝旺盛期的細(xì)菌是敏感的；3）推測在菌膜內(nèi)的細(xì)菌具有一種獨(dú)特的生物學(xué)特性，從而能夠抵御抗菌藥物的作用。第二十七頁，共54頁。四、藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（外泵系統(tǒng)）的耐藥機(jī)制主動(dòng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（activedrugefflux)或稱外泵系統(tǒng)（effluxpumpsystem)耐藥機(jī)制的研究源于20世紀(jì)80年代關(guān)于大腸埃希氏菌對四環(huán)素耐藥機(jī)制的研究，隨后是金黃色葡萄球菌對鎘耐受性機(jī)制的研究。第二十八頁，共54頁。細(xì)菌主動(dòng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)根據(jù)其超分子結(jié)構(gòu)、機(jī)理和順序的同源性等可以將其分為四類：第一類為主要易化（majorfacilitator,MF)家族,與哺乳動(dòng)物的葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)器具有同源性；；第二類為耐藥小節(jié)分裂（resistancenodulation-division,RND)家族，它也包括轉(zhuǎn)運(yùn)鈣離子、鎳離子的轉(zhuǎn)運(yùn)器；第三類為鏈霉素耐藥或葡萄球菌多重耐藥家族,由比較小的含有四個(gè)跨膜螺旋的轉(zhuǎn)運(yùn)器組成；；第四類為ABC(ATP-bindingcassette,ATP結(jié)合盒）轉(zhuǎn)運(yùn)器。細(xì)菌通過外泵系統(tǒng)的作用將已經(jīng)進(jìn)入胞內(nèi)的藥物泵至胞外從而產(chǎn)生耐藥性。第二十九頁，共54頁。根據(jù)細(xì)菌耐藥機(jī)制——外泵系統(tǒng)(efflux)，研制出新一類外泵抑制劑(efflux

pump

inhibitor,

EPI)

由美國Microcide公司和日本第一制藥研制成功的具二肽酰胺結(jié)構(gòu)的小分子化合物(MC-207110)，可對臨床常見的具多重耐藥外泵機(jī)制的綠膿桿菌、金葡、腸球菌、G-等耐藥菌能顯著抑制其外泵機(jī)制。該化合物本身幾無抑菌作用，其MIC＞256μg/ml，但與氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、β-內(nèi)酰胺類抗生素合用可顯著提高其對由因外泵系統(tǒng)產(chǎn)生的耐藥菌的作用。當(dāng)與抗真菌的氟康唑、依康唑及特比奈芬等合用也可增加對因外泵機(jī)制耐藥的白色念珠菌的作用。EPI(外泵抑制劑)是首次在國際上報(bào)道，該類抑制劑的出現(xiàn)必將像β-內(nèi)酰胺酶抑制劑一樣會(huì)使因細(xì)菌外泵作用而無效的各類抗生素有一個(gè)重新發(fā)揮作用的新時(shí)代，對具外泵機(jī)制的耐藥菌是一個(gè)打擊。

第三十頁，共54頁?？咕幬锏暮侠硎褂脤?xì)菌耐藥性的正確評價(jià)和對付耐藥菌的基本策略一、對細(xì)菌耐藥性的正確評價(jià)二、細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的預(yù)測三、對細(xì)菌耐藥性認(rèn)識的誤區(qū)四、控制細(xì)菌耐藥性的策略五、對已存在的細(xì)菌耐藥性的控制六、潛在的診所細(xì)菌耐藥性第三十一頁，共54頁。細(xì)菌耐藥性是一個(gè)全球關(guān)注的熱點(diǎn)。細(xì)菌耐藥性，可分為絕對耐藥性(absoluteresistance)和獲得性耐藥(acquiredresistance)。絕對耐藥性是指一種抗生素的天然譜(naturalspectrum)，獲得性耐藥就是絕大多數(shù)人所指的耐藥性，即以前對某種細(xì)菌有效的抗生素后來出現(xiàn)了耐藥性。第三十二頁，共54頁。細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的預(yù)測不可能從研究人員的有關(guān)分析中來獲得，也不可能從這類藥物的類別來預(yù)測細(xì)菌的耐藥性。每一類抗生素中總有一些不產(chǎn)生耐藥性的和一些會(huì)引起耐藥的品種。有些抗生素即使用很少的劑量，也會(huì)產(chǎn)生耐藥性，有些則相反。同樣，老的和新的抗生素二者之間也都存在耐藥性問題。并非老的就會(huì)產(chǎn)生耐藥性，而新的就不會(huì)產(chǎn)生耐藥性。在使用普通劑量時(shí)，抗生素的使用時(shí)間不能預(yù)測細(xì)菌對一個(gè)特殊抗生素的潛在的耐藥性(resistancepotentia1)第三十三頁，共54頁。基礎(chǔ)研究工作者對細(xì)菌所具有的不同的耐藥機(jī)理非常感興趣，而臨床醫(yī)生則不去考慮，諸如青霉素耐藥菌的機(jī)理是青霉素結(jié)合蛋白的改變，還是細(xì)胞滲透性屏障或是細(xì)菌產(chǎn)生β—內(nèi)酰胺酶。臨床治療的失敗往往是由于某一特殊的病原菌具有絕對耐藥性所致。相對耐藥性對于臨床來講不存在什么問題，因?yàn)橹灰褂米銐騽┝康目股?，體內(nèi)的這些細(xì)菌通常是能夠被控制的。

第三十四頁，共54頁。

臨床上最普遍的對細(xì)菌耐藥性理解的錯(cuò)誤概念是：細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物劑量的濫用有關(guān)。根據(jù)這一錯(cuò)誤概念就引出了這樣一個(gè)問題：即為了延長抗生素的有效性，必須限量使用。但有充分的例子說明事實(shí)并非如此。如果使用有可能產(chǎn)生高耐藥性的抗生素，那么其耐藥性將更嚴(yán)重。而像頭孢噻肟這樣的抗生素已被使用了將近30年，其耐藥性卻無明顯增加。這對除頭孢他啶以外的第三代頭孢類抗生素也一樣，如頭孢唑肟、頭孢哌酮、頭孢曲松。除表明有耐藥問題的頭孢他啶外，有些醫(yī)療中心限制使用第三代頭孢類抗生素，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為作為同一類抗生素，它們與耐藥性有關(guān)。顯然，如果僅僅由于一類中的一個(gè)抗生素與耐藥有關(guān)而推測所有這一類的抗生素與耐藥有關(guān)是毫無意義的。第三十五頁，共54頁。頭孢他啶是第三代頭孢中唯一需限制使用的一種抗生素，因?yàn)樗氖褂门c銅綠假單胞菌耐藥性的發(fā)展以及MRSA的出現(xiàn)有關(guān)。經(jīng)過幾十年的廣泛使用頭孢類抗生素后，再來限制使用那些與耐藥性發(fā)展無關(guān)的頭孢類抗生素幾乎是沒有意義的。呋喃妥英是另一個(gè)例子，即經(jīng)過30多年的廣泛使用至今沒有發(fā)現(xiàn)與使用該藥物有關(guān)的耐藥性問題。

第三十六頁，共54頁。要對付耐藥性問題，重要的是有一個(gè)監(jiān)察系統(tǒng)，這個(gè)監(jiān)察系統(tǒng)能夠闡明耐藥菌問題的程度。控制感染的有效方法是限制高耐藥性定植菌在同一病人中的數(shù)量，以及控制耐藥菌在各科室或病房之間的傳播。兩者同樣是很重要的。對這種傳染性疾病應(yīng)采取會(huì)診，其控制的方法是使用限定的處方(restrictedformulary)，否則也將是無效的控制方法。使用嚴(yán)格限定的處方是減少革蘭氏陰性菌高耐藥菌出現(xiàn)的關(guān)鍵。具有高潛在耐藥性的抗生奉是必須嚴(yán)格限制使用的一類抗生素。第三十七頁，共54頁。第三十八頁，共54頁?？傊谝话汜t(yī)院內(nèi)用限定處方時(shí)首推限制使用頭孢他啶、環(huán)丙沙星、亞胺配能、萬古霉素這些抗生素，這樣能夠有效地阻止高耐藥菌的出現(xiàn)。除經(jīng)濟(jì)和副作用等的原因外，那些很少或是沒有潛在性耐藥的抗生素應(yīng)不受到限制使用。因?yàn)檫@樣的抗生素即使在高劑量、長時(shí)間使用的狀況下也不會(huì)引起耐藥問題。這在如前所述每一類抗生素中歷來有許多這樣的例子。第三十九頁，共54頁。具有低潛在耐藥性的某些抗生素能被成功地用來清除由于沒有限制使用高潛在耐藥性的抗生素所造成的細(xì)菌感染。過去在氨基糖苷類抗生素的使用中已得到了很好的證明。如20世紀(jì)70～80年代大多數(shù)臨床醫(yī)生用慶大霉素作為首選的氨基糖苷類抗生素來對付具有高度耐藥性的銅綠假單胞菌，但由于阿米卡星對耐藥菌產(chǎn)生的鈍化酶作用的強(qiáng)度遠(yuǎn)低于慶大霉素，因此，當(dāng)醫(yī)院里慶大霉素對銅綠假單胞菌出現(xiàn)耐藥問題時(shí)，阿米卡星將用來清除這些耐藥菌。偶爾也有例外，在用阿米卡星替代慶大霉素的幾個(gè)月內(nèi)，也會(huì)重新出現(xiàn)耐藥性問題，有些醫(yī)院會(huì)重新使用慶大霉素，而有些醫(yī)院則繼續(xù)使用阿米卡星來維持至相對無耐藥性的環(huán)境。下圖為幾種控制常見耐藥性問題的替代抗生素。第四十頁，共54頁。第四十一頁，共54頁。診所的耐藥性問題似乎不太明顯，但與醫(yī)院內(nèi)使用抗生素的問題一樣重要?？傊?，抗生素不能濫用，診所內(nèi)的氨芐西林、環(huán)丙沙星、四環(huán)素等也是如此。大多數(shù)到診所治療的感染可以用相當(dāng)少的與耐藥問題無關(guān)的抗生素來治療。診所內(nèi)首先考慮使用的抗生素包括：強(qiáng)力霉素、二甲胺四環(huán)素、阿齊霉素、TMP—SMZ、左旋氧氟沙星、阿莫西林、克林霉素及兩種口服的頭孢菌素，如頭孢立新、cefprozil。絕大多數(shù)感染性疾病使用以上這些抗生素可以被治愈。第四十二頁，共54頁?？股氐氖褂貌⒉恍枰獪p少，而應(yīng)該以已知的那些低潛在耐藥性抗生素來代替高潛在耐藥性的抗生素。限定處方中嚴(yán)格限制幾種關(guān)鍵藥物的使用，特別是：限制使用頭孢他啶、環(huán)丙沙星、萬古霉素和亞胺配能是減少耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的關(guān)鍵。低潛在耐藥性的抗生素不必?fù)?dān)心其未來出現(xiàn)耐藥性而限制其使用。以“保存藥物(reservingdrug)”來維持藥物的有效性這一概念是不正確的，以這種概念來控制耐藥性的機(jī)理應(yīng)予以拋棄。因?yàn)樗械目股仡悇e中都有低潛在和高潛在的耐藥性抗生素，所以臨床醫(yī)生應(yīng)該在每一類抗生素中加以選擇，盡可能首選那些低潛在耐藥性的抗生素，這就是減少細(xì)菌對抗生素耐藥性廣泛出現(xiàn)的基本原理。第四十三頁，共54頁?？咕幬锏倪x擇一、肺炎1.醫(yī)院外感染的細(xì)菌性肺炎醫(yī)院外感染的細(xì)菌性肺炎在絕大多數(shù)情況下是由肺炎鏈球菌引起的。對住院病人，在等待細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果、進(jìn)行抗生素敏感性試驗(yàn)和觀察臨床反應(yīng)期間，頭孢噻肟和頭孢三嗪是合理的首選治療藥物。因?yàn)榫昃哂兄械瘸潭鹊那嗝顾啬退幮运杂妙^孢噻肟、頭孢三嗪和高劑量的青霉素靜脈注射(成人每日1200萬單位)來治療肺炎鏈球菌引起的肺炎是十分有效的。第四十四頁，共54頁。萬古霉素被用于治療某些具有高度耐藥性的菌株(MIC≥2ug／mL)，并且對病情嚴(yán)重者和那些對?—內(nèi)酰胺類藥物無反應(yīng)的病人應(yīng)加入頭孢菌素。大環(huán)內(nèi)酯類藥物(紅霉素、阿齊霉素、克拉霉素)或者對肺炎鏈球菌具有良好抑菌活性的氟喹諾酮類藥物(如左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星)，常常被用作治療由軍團(tuán)菌、支原體和衣原體引起的肺炎的替代藥物。當(dāng)懷疑病人患有吸人性肺炎時(shí)，可加入克林霉素或滅滴靈。

第四十五頁，共54頁。2.醫(yī)院內(nèi)感染的細(xì)菌性肺炎醫(yī)院內(nèi)感染的細(xì)菌性肺炎常常由革蘭氏陰性桿菌，特別是克氏桿菌、腸桿菌、賽氏桿菌和銅綠假單胞菌，以及金黃色葡萄球菌感染引起。對于初期治療，可選用一種第三代頭孢菌素(頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢三嗪、頭孢他啶)、頭孢吡肟、替卡西林／棒酸、哌拉西林／他佐巴坦、美洛培南或亞胺培南，也可加入一種氨基糖苷類藥物(妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星)一起使用。

第四十六頁，共54頁。在第三代頭孢菌素中，頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢三嗪對假單胞菌屬抑菌活性有限，頭孢他啶對葡萄球菌和其他革蘭氏陽性菌具有很弱的抑菌活性。在醫(yī)院內(nèi)，尤其在監(jiān)護(hù)病房里，銅綠假單胞菌和其他高度耐藥的革蘭氏陰性細(xì)菌常常引起醫(yī)院肺炎，亞胺培南或美洛培南加一種氨基糖苷類藥物將是良好的首選治療方案。在耐甲氧西林葡萄球菌流行的醫(yī)院里，還應(yīng)加入萬古霉素。

第四十七頁，共54頁。二、腦膜炎大多數(shù)情況下能引起細(xì)菌性腦膜炎的微生物是肺炎鏈球菌和腦膜炎雙球菌。在等待細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果期間，頭孢噻肟和頭孢三嗪通常被推薦用于治療成人和2個(gè)月以上兒童的腦膜炎，也可加入萬古霉素，加或不加利福平來治療耐藥性肺炎鏈球菌感染。而一旦病原診斷試劑證明對頭孢菌素敏感，那么萬古霉素和利福平就應(yīng)立即停止使用。對于假單胞菌屬感染，可