醫(yī)學(xué)專題-4.血液制品藥學(xué)研究資料技術(shù)要求及常見問題分析

血液制品藥學(xué)研究資料(zīliào)技術(shù)要求及常見問題分析廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證(rènzhèng)中心2021.1第一頁，共五十一頁。編輯課件適用范圍血液制品：特指各種(ɡèzhǒnɡ)人血漿蛋白制品

人血白蛋白人免疫球蛋白/特異性人免疫球蛋白凝血因子類制品第二頁，共五十一頁。編輯課件人血白蛋白采用低溫乙醇蛋白沉淀法和巴氏滅活病毒工藝制備。已在臨床使用多年，質(zhì)量(zhìliàng)、平安性、有效性能夠有效控制。從1995年版?中國藥典?開始一直收載，已有多家生產(chǎn)企業(yè)的制品批準(zhǔn)注冊，包括進口注冊制品。第三頁，共五十一頁。編輯課件藥學(xué)專業(yè)審評要點1.證明性文件2.原料血漿來源及檢驗3.原輔材料4.生產(chǎn)工藝5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn)6.制劑處方7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果8.穩(wěn)定性試驗考察(kǎochá)和有效期確定9.內(nèi)包裝材料第四頁，共五十一頁。編輯課件1.證明性文件血液制品的生產(chǎn)文號GMP認(rèn)證證書進口制品應(yīng)提供國外監(jiān)管(jiānguǎn)當(dāng)局批準(zhǔn)上市的證明性文件第五頁，共五十一頁。編輯課件原料(yuánliào)血漿的來源證明生產(chǎn)中使用的主要原輔材料來源證明內(nèi)包裝材料的注冊證明性文件等。第六頁，共五十一頁。編輯課件2.原料血漿來源(láiyuán)及檢驗投產(chǎn)的原料血漿必須為合法來源并經(jīng)過檢驗檢疫國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供采漿站證明性文件國外企業(yè)應(yīng)提供血漿來源于非瘋牛病疫情地區(qū)/國家的證明第七頁，共五十一頁。編輯課件沒有國家監(jiān)管部門的特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)不可以自行采購?fù)鈦淼慕M分血漿〔如組分IV或V〕作為投產(chǎn)的起始原料本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備的血漿組分IV或V〔符合藥典標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)且在規(guī)定的有效期內(nèi)〕可以用于投產(chǎn)。第八頁，共五十一頁。編輯課件3.原輔材料提取純化過程中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑處方(chǔfāng)中使用的緩沖液配制原料及輔料須為藥用標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中使用的重要試劑應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求第九頁，共五十一頁。編輯課件助濾材料、濾芯材料等應(yīng)提供來源證明和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)滅活過程使用的保護劑須符合(fúhé)藥用標(biāo)準(zhǔn)。第十頁，共五十一頁。編輯課件4.生產(chǎn)工藝常規(guī)/通用的Cohn氏低溫乙醇沉淀法，血漿組分經(jīng)不同的乙醇濃度、溫度、蛋白濃度和離子強度、pH值調(diào)節(jié)進行分級/分層純化，壓濾或者(huòzhě)連續(xù)離心法進行液相/固相別離法。第十一頁，共五十一頁。編輯課件不同(bùtónɡ)別離階段工藝控制的完整性、工藝參數(shù)設(shè)置合理性

生產(chǎn)過程中是否嚴(yán)格控制無菌操作第十二頁，共五十一頁。編輯課件5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn)包括原液、半成品、成品，通常采用(cǎiyòng)藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進行分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。檢測方法驗證:采用非藥典方法，需要提供驗證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)的檢測方法學(xué)和操作標(biāo)準(zhǔn)。

第十三頁，共五十一頁。編輯課件6.制劑處方(chǔfāng)通常含有辛酸鈉〔乙酰色氨酸〕等保護劑液體劑型為主，偶有凍干制劑。蛋白濃度通常為5%、10%、20%、25%；蛋白含量通常為每瓶2.5g、5g、10g、12.5g，少數(shù)進口制品20g。第十四頁，共五十一頁。編輯課件7、制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果應(yīng)提供連續(xù)三批制品完整(wánzhěng)的制檢記錄，生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求檢驗記錄制造檢定規(guī)程第十五頁，共五十一頁。編輯課件8.穩(wěn)定性試驗考察和有效期確定應(yīng)提供三批制品加速(jiāsù)穩(wěn)定性和長期儲藏條件下的穩(wěn)定性試驗研究結(jié)果考察工程是否全面，規(guī)格是否有代表性，關(guān)鍵點是否進行全檢，結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)限定要求，超出預(yù)定效期3~6個月是否仍然符合標(biāo)準(zhǔn)要求

第十六頁，共五十一頁。編輯課件9.內(nèi)包裝材料通常為I型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁塑封蓋(fēnɡɡài)應(yīng)提供內(nèi)包材的證明性文件。第十七頁，共五十一頁。編輯課件人免疫(miǎnyì)球蛋白

特異性人免疫(miǎnyì)球蛋白采用低溫乙醇蛋白沉淀法、巴氏滅活病毒工藝〔低pH孵放法〕結(jié)合納米過濾病毒工藝制備，已在臨床使用多年，質(zhì)量、平安性、有效性能夠有效控制。從1995年版?中國藥典?開始一直收載，已有多家生產(chǎn)(shēngchǎn)企業(yè)的制品批準(zhǔn)注冊，目前不允許國外制品進口。第十八頁，共五十一頁。編輯課件藥學(xué)專業(yè)審評要點1.證明性文件2.原料血漿來源及檢驗3.原輔材料4.生產(chǎn)工藝5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn)6.制劑處方7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程(guīchéng)和復(fù)核檢定結(jié)果8.穩(wěn)定性試驗考察和有效期確定9.內(nèi)包裝材料第十九頁，共五十一頁。編輯課件1.證明性文件血液制品的生產(chǎn)文號和GMP認(rèn)證(rènzhèng)證書已批制品的名稱和規(guī)格原料血漿的來源證明生產(chǎn)中使用的主要原輔材料來源證明第二十頁，共五十一頁。編輯課件2、原料血漿來源及檢驗為合法來源每份原料血漿的采集(cǎijí)、運輸、保存等應(yīng)符合原料血漿的質(zhì)量控制要求。投產(chǎn)的原料血漿必須經(jīng)過檢驗檢疫特異性人免疫球蛋白，應(yīng)符合抗體效價的規(guī)定〔不低于10IU/ml〕第二十一頁，共五十一頁。編輯課件沒有國家監(jiān)管部門的特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)不可以自行采購?fù)鈦淼慕M分血漿〔如組分II〕作為(zuòwéi)投產(chǎn)的起始原料本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備的血漿組分II〔符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且在規(guī)定的效期內(nèi)〕可以用于投產(chǎn)第二十二頁，共五十一頁。編輯課件3、原輔材料提取純化過程中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑處方中使用的緩沖液配制原料及輔料須為藥用標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中使用的重要(zhòngyào)試劑等應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求第二十三頁，共五十一頁。編輯課件助濾材料、濾芯材料等應(yīng)提供來源證明和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)滅活過程使用的保護劑須符合藥用標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)制品中的保護劑應(yīng)為藥用來源且符合藥用標(biāo)準(zhǔn)第二十四頁，共五十一頁。編輯課件4、生產(chǎn)工藝常規(guī)/通用的Cohn氏6+9低溫乙醇(yǐchún)沉淀法，血漿組分經(jīng)不同的乙醇(yǐchún)濃度、溫度、蛋白濃度和離子強度、pH值調(diào)節(jié)進行分級/分層純化，壓濾或者連續(xù)離心法進行液相/固相別離法。生產(chǎn)過程中不得參加防腐劑或抗生素。第二十五頁，共五十一頁。編輯課件提供特定工藝步驟滅活去除(qùchú)病毒效果的驗證研究結(jié)果。

第二十六頁，共五十一頁。編輯課件參考中檢所目前可以開展的病毒滅活工藝(gōngyì)驗證指示病毒偽狂犬病毒，PRV；DNA病毒呼腸孤病毒Reo-3；RNA病毒水皰口腔炎病毒，VSV；腦心肌炎病毒，EMCV；豬細(xì)小病毒，PPV；RNA無包膜猿病毒，SV40；DNA無包膜病毒鼠逆轉(zhuǎn)錄病毒，X-MuLV；Xenotropicmurineleukemiavirus小鼠腦脊髓炎病毒，GDVVII第二十七頁，共五十一頁。編輯課件5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn)包括原液、半成品、成品，通常采用藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進行分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)不得(bude)低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。

第二十八頁，共五十一頁。編輯課件檢測方法驗證：采用非藥典方法，需要提供驗證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)的檢測方法學(xué)和操作(cāozuò)標(biāo)準(zhǔn)。

第二十九頁，共五十一頁。編輯課件6.制劑處方通常含有甘氨酸〔麥芽糖、蔗糖〕等保護劑液體劑型為主，偶有凍干制劑蛋白(dànbái)濃度通常為5%〔靜注〕或者10%〔肌注〕第三十頁，共五十一頁。編輯課件人免疫球蛋白〔肌注〕制劑蛋白含量(hánliàng)通常為每瓶300mg或者500mg特異性人免疫球蛋白制劑規(guī)格通常為每瓶100IU、200IU或500IU靜注人免疫球蛋白制劑通常為每瓶2.5g或者5g第三十一頁，共五十一頁。編輯課件7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果制造檢定記錄：應(yīng)提供連續(xù)三批制品完整的制檢記錄，生產(chǎn)過程(guòchéng)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求，自檢和復(fù)核檢驗應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

第三十二頁，共五十一頁。編輯課件8、穩(wěn)定性試驗考察和有效期確定應(yīng)提供三批制品加速穩(wěn)定性和長期儲藏條件(tiáojiàn)下的穩(wěn)定性試驗研究結(jié)果。超出預(yù)定效期3~6個月是否仍然符合標(biāo)準(zhǔn)要求。目前批準(zhǔn)上市產(chǎn)品通常為2-8℃避光保存有效期36個月。第三十三頁，共五十一頁。編輯課件9.內(nèi)包裝材料通常為I型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁塑封蓋(fēnɡɡài)。

應(yīng)提供內(nèi)包材的證明性文件。第三十四頁，共五十一頁。編輯課件凝血因子類制品(zhìpǐn)

凝血因子類制品主要有人纖維蛋白原、人凝血因子VIII、人凝血酶原復(fù)合物，屬于血液制品中的高風(fēng)險制品。通常采用冷沉淀、組分I或者新鮮血漿，經(jīng)離子交換(lízǐjiāohuàn)吸附，PEG沉淀法或者其它工藝生產(chǎn)。病毒/去除滅活工藝主要是S/D滅活聯(lián)合干熱法。產(chǎn)品為凍干制劑，已有多家生產(chǎn)企業(yè)的制品批準(zhǔn)注冊，目前不允許國外制品進口。第三十五頁，共五十一頁。編輯課件1.證明性文件(wénjiàn)血液制品的生產(chǎn)文號和GMP認(rèn)證證書已批制品的名稱和規(guī)格原料血漿的來源證明〔提供采漿站證明性文件〕。生產(chǎn)中使用的主要原輔材料來源證明

第三十六頁，共五十一頁。編輯課件2.原料血漿來源及檢驗每份原料血漿的采集、運輸、保存等應(yīng)符合(fúhé)原料血漿的質(zhì)量控制要求。投產(chǎn)的原料血漿必須是合法來源并經(jīng)過檢驗檢疫第三十七頁，共五十一頁。編輯課件由于凝血因子易失活，血漿有效期不超過(chāoguò)1年。盡可能縮短冷沉淀的保存期。注意融化操作的控制條件，防止凝血因子失活。第三十八頁，共五十一頁。編輯課件沒有國家監(jiān)管部門的特殊許可，生產(chǎn)企業(yè)(qǐyè)不可以自行采購?fù)鈦淼慕M分血漿〔如冷沉淀、組分I〕作為投產(chǎn)的起始原料。本企業(yè)在生產(chǎn)其它血液制品過程中制備的冷沉淀或者血漿組分I〔符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且在規(guī)定的效期內(nèi)〕可以用于投產(chǎn)。第三十九頁，共五十一頁。編輯課件3.原輔材料提取純化過程(guòchéng)中使用的緩沖液配制試劑至少為分析純制劑處方中使用的緩沖液配制原料及輔料應(yīng)為藥用標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中使用的重要試劑等應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求第四十頁，共五十一頁。編輯課件滅活過程使用的去污劑應(yīng)有符合平安控制要求的對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)制品中添加的輔料應(yīng)為藥用來源且符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。第四十一頁，共五十一頁。編輯課件4.生產(chǎn)工藝常規(guī)(chángguī)為冷沉淀離心法別離，低溫乙醇沉淀，酸沉淀，弱陰離子交換/吸附純化，PEG沉淀，凍干生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴(yán)格控制無菌操作注意除菌過濾步驟的設(shè)置及合理性，過濾后濾膜完整性檢查等第四十二頁，共五十一頁。編輯課件提供特定(tèdìng)工藝步驟滅活去除病毒效果的驗證研究結(jié)果及滅活條件控制。離子交換層析材料應(yīng)有耐用性研究資料，并確定廢棄或者更新的控制要求。第四十三頁，共五十一頁。編輯課件5.質(zhì)量分析研究和標(biāo)準(zhǔn)包括原液、半成品、成品，通常采用藥典標(biāo)準(zhǔn)和方法進行(jìnxíng)分析檢測。企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。

第四十四頁，共五十一頁。編輯課件檢測方法驗證：如果采用非藥典(yàodiǎn)方法，需要提供驗證資料，并在制檢規(guī)程附錄中注明詳細(xì)的檢測方法學(xué)和操作標(biāo)準(zhǔn)。第四十五頁，共五十一頁。編輯課件6.制劑處方通常為凍干制劑，含有組氨酸、甘氨酸〔甘露醇、賴氨酸、肝素(ɡānsù)、蔗糖〕等保護劑注意保護劑用量的合理性。第四十六頁，共五十一頁。編輯課件7.制造檢定記錄、制檢規(guī)程和復(fù)核檢定結(jié)果應(yīng)提供連續(xù)三批制品完整(wánzhěng)的制檢記錄，生產(chǎn)過程應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP要求。第四十七頁，共五十一頁。編輯課件8.穩(wěn)定性試驗考察和有效期確定應(yīng)提供三批制品加速穩(wěn)定性和長期(chángqī)儲藏條件下的穩(wěn)定性試驗研究結(jié)果超出預(yù)定效期3~6個月是否仍然符合標(biāo)準(zhǔn)要求目前批準(zhǔn)上市產(chǎn)品通常為2-8℃避光保存有效期36個月第四十八頁，共五十一頁。編輯課件9.內(nèi)包裝材料通常為I型玻璃瓶，丁基膠塞，鋁塑封蓋應(yīng)提供內(nèi)包材的證明(zhèngmíng)性文件第四十九頁，共五十一頁。編輯課件謝謝！

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