白塞病的診治進(jìn)展

貝赫切特病的診治現(xiàn)狀貝赫切特病的介紹張仲景（東漢時(shí)代狐惑?。┫２死祝ü畔ＥD關(guān)于癥狀的描述）好發(fā)于中東、地中海、遠(yuǎn)東地區(qū)，故稱絲綢之路病1937年，土耳其皮膚病學(xué)家HulusiBehcet

描述了復(fù)發(fā)性口腔、生殖器潰瘍和葡萄膜炎三聯(lián)征稱之為白塞病或貝赫切特病公元前5世紀(jì)，Hippocrates首次記載1937年，HulusiBehcet

復(fù)發(fā)性口腔、生殖器潰瘍和葡萄膜炎中國(guó)最常見(jiàn)的原發(fā)性血管炎之一為什么是絲綢之路？白塞病全球各地的患病率地名患病率（按十萬(wàn)計(jì)）

地方患病年（按十萬(wàn)計(jì)）瑞典1.18土耳其80-370英國(guó)0.50伊朗100德國(guó)2.26日本13.5葡萄牙1.53中國(guó)14.0意大利2.50美國(guó)0.33貝赫切特病的發(fā)病機(jī)制貝赫切特病的發(fā)病機(jī)制遺傳因素：HLA-B51，MHCI鏈相關(guān)基因A(MICA)，NOB基因，PERB基因和轉(zhuǎn)肽蛋白基因等。T、B細(xì)胞的功能：Th1占優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞免疫反應(yīng)感染因素：鏈球菌、丙肝、單純皰疹病毒、EB病毒感染病理病理基礎(chǔ)特征為血管炎、全身血管均可發(fā)生，但以小血管和靜脈為主1、BD的年齡和性別構(gòu)成

國(guó)家男：女發(fā)病年齡

Iran1.1926.2Japan0.9835.7China1.3433.8

Korea0.6329Germany1.4-126BD的首發(fā)臨床表現(xiàn)結(jié)節(jié)紅斑外陰潰瘍關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛眼炎口腔潰瘍各系統(tǒng)受累時(shí)間

(距起病)(年)眼部大血管消化神經(jīng)血液

5.7(0.5-12)2、BD的主要臨床表現(xiàn)發(fā)生率

主要癥狀(%)Iran

Japan

China

KoreaGermany口腔潰瘍9798989998生殖器潰瘍6573768364

假性毛囊炎57N/A31

N/A62結(jié)節(jié)紅斑22N/A38N/A42

眼部疾患55693551532、BD的次要臨床表現(xiàn)發(fā)生率

次要癥狀(%)IranJapan

China

KoreaGermany關(guān)節(jié)受累3357303853神經(jīng)白塞9116.5

4.611胃腸受累715.597.312血管受累8.98.9

7.7

1.813

肺部疾患0.3N/A2.2N/A3.6心臟受累0.5N/A

4N/A3.2臨床表現(xiàn)-口腔潰瘍復(fù)發(fā)性、疼痛性口腔潰瘍（阿弗他潰瘍）。多數(shù)患者以此癥為首發(fā)癥狀。潰瘍可以發(fā)生在口腔的任何部位。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍是診斷本病的最基本必備癥狀。臨床表現(xiàn)---生殖器潰瘍約75%患者出現(xiàn)生殖器潰瘍。發(fā)作次數(shù)較口腔潰瘍少；受累部位為外陰、陰道、肛周、宮頸、陰囊和陰莖等處。臨床表現(xiàn)----關(guān)節(jié)損害相對(duì)輕微的局限性、非對(duì)稱性、非侵蝕性關(guān)節(jié)炎主要累及膝關(guān)節(jié)和其他大關(guān)節(jié)白塞眼病發(fā)生率：約50%，雙眼均可累及。色素膜炎：最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的眼部病變。前葡萄膜炎即虹膜睫狀體炎，伴或不伴前房積膿；后葡萄膜炎和視網(wǎng)膜炎是影響視力的主要原因。臨床表現(xiàn)----皮膚病變表現(xiàn)多種多樣，有結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡樣皮疹、多形紅斑、環(huán)形紅斑等。有診斷價(jià)值的皮膚體征是結(jié)節(jié)紅斑樣皮損和對(duì)微小創(chuàng)傷（針刺）后的炎癥反應(yīng)。血管損害---血管貝赫切特病致死致殘的主要原因靜脈受累多見(jiàn)。25%左右發(fā)生血栓性靜脈炎及靜脈血栓，下腔靜脈及下肢靜脈受累較多動(dòng)脈系統(tǒng)受累時(shí)，動(dòng)脈壁的彈力纖維破壞及動(dòng)脈管壁內(nèi)膜纖維增生，造成動(dòng)脈狹窄、擴(kuò)張或產(chǎn)生動(dòng)脈瘤消化道損害--腸貝赫切特病從口腔到肛門的全消化道均可受累炎性包塊或潰瘍形成臨床表現(xiàn)：上腹飽脹、吞咽困難、中下腹脹滿、隱痛、陣發(fā)性絞痛、黑便、便秘，嚴(yán)重者潰瘍

穿孔神經(jīng)系統(tǒng)損害---神經(jīng)貝赫切特病中樞神經(jīng)受累多見(jiàn)，可有頭痛、頭暈、假性球麻痹、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、無(wú)菌性腦膜炎、偏癱、失語(yǔ)、截癱、意識(shí)障礙、精神異常等周圍神經(jīng)受累較少見(jiàn)，表現(xiàn)為四肢麻木無(wú)力、周圍型感覺(jué)障礙等多數(shù)患者預(yù)后不佳臨床表現(xiàn)—其它附睪炎發(fā)生率約為4%-10%，較具特異性急性起病，表現(xiàn)為單或雙側(cè)附睪腫大疼痛和壓痛，1-2周可緩解，易復(fù)發(fā)實(shí)驗(yàn)室檢查本病無(wú)特異性實(shí)驗(yàn)室異常?；顒?dòng)期可有血沉增快、C反應(yīng)蛋白升高；部分患者冷球蛋白陽(yáng)性，血小板凝集功能增強(qiáng)。HLA-B51陽(yáng)性率57%-88%，在我國(guó)約37.5%，與眼、消化道病變相關(guān)。針刺反應(yīng)（Pathergytest）用20號(hào)無(wú)菌針頭在前臂屈面中部斜行刺入約0.5cm沿縱向稍作捻轉(zhuǎn)后退出；24-48小時(shí)后局部出現(xiàn)直徑>2mm的毛囊炎樣小紅點(diǎn)或膿皰疹樣改變?yōu)殛?yáng)性。此試驗(yàn)特異性較高且與疾病活動(dòng)性相關(guān)，陽(yáng)性率約60％-78％。靜脈穿刺或皮膚創(chuàng)傷后出現(xiàn)的類似皮損具有同等價(jià)值。貝赫切特病治診斷現(xiàn)狀的評(píng)估認(rèn)識(shí)提高，診斷提早。診斷主要依靠臨床。目前無(wú)特異性診斷試驗(yàn)。貝赫切特病的診斷標(biāo)準(zhǔn)BD屬血管免疫炎癥疾病，但因其獨(dú)特的臨床表現(xiàn)而有別于其他血管炎.BD的診斷很大程度基于臨床表現(xiàn).目前有15個(gè)診斷/分類標(biāo)準(zhǔn)如1990年的(ISG，InternationalStudyGroup)和2006年InternationalCriteriaforBehcet'sDisease(ICBD).以及2013年ICBD修訂標(biāo)準(zhǔn)

1990年白塞病國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)(ISG，InternationalStudyGroup)主要條件：復(fù)發(fā)性口腔潰瘍或庖疹性潰瘍，>3次/年次要條件：復(fù)發(fā)性外陰潰瘍(經(jīng)醫(yī)生確診或本人確認(rèn)有把握的外陰潰瘍或疤痕)眼病：葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、裂隙燈下的玻璃體內(nèi)有細(xì)胞出現(xiàn)。皮膚病變：結(jié)節(jié)紅斑、假性毛囊炎、丘疹性膿皰疹等。針刺反應(yīng)（+）

具備主要條件，加上次要條件4項(xiàng)中任何2項(xiàng)

其他與本病密切相關(guān)并有利于本病診斷的癥狀有：皮下栓塞性靜脈炎 關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛 深靜脈栓塞 動(dòng)脈閉塞和/或動(dòng)脈瘤動(dòng)脈栓塞或動(dòng)脈瘤 消化道潰瘍 副睪炎 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變肺血管炎癥和漿膜炎

胃腸道受累

腎臟受累

家族史

嚴(yán)重的頭痛并頸部僵硬(可能的無(wú)菌性腦膜炎) 2006年theInternationalCriteriafor

BehcetsDisease(ICBD)標(biāo)準(zhǔn)主要條件（每項(xiàng)2分）：復(fù)發(fā)性外陰潰瘍(經(jīng)醫(yī)生確診或本人確認(rèn)有把握的外陰潰瘍或疤痕)眼病：葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、裂隙燈下的玻璃體內(nèi)有細(xì)胞出現(xiàn)。次要標(biāo)準(zhǔn)（每項(xiàng)1分）復(fù)發(fā)性口腔潰瘍或庖疹性潰瘍，>3次/年皮膚病變：結(jié)節(jié)紅斑、假性毛囊炎、丘疹性膿皰疹等針刺反應(yīng)（+）皮下栓塞性靜脈炎，深靜脈栓塞，動(dòng)脈閉塞和/或動(dòng)脈瘤，動(dòng)脈栓塞或動(dòng)脈瘤至少3分以上即可診斷 2013ICBD修訂標(biāo)準(zhǔn)

反映了對(duì)本病認(rèn)識(shí)的深入以下得分總和達(dá)到4分即可診斷

1、眼部病變：2分

2、生殖器潰瘍：2分

3、口腔潰瘍：2分

4、皮膚損害：1分

5、神經(jīng)系統(tǒng)損害：1分

6、血管表現(xiàn)：1分

7、針刺反應(yīng)陽(yáng)性1*分敏感性為93.9％，特異性為92.1％。鑒別診斷以關(guān)節(jié)癥狀為主要表現(xiàn)者，應(yīng)與RA、RS、AS相鑒別；皮膚黏膜損害應(yīng)與多形紅斑、結(jié)節(jié)紅斑、梅毒、尋常性痤瘡、單純皰疹感染、熱帶口瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡相鑒別；胃腸道受累應(yīng)與克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎相鑒別。神經(jīng)系統(tǒng)損害與感染性、變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎、腦脊髓腫瘤相鑒別。治療的困境和挑戰(zhàn)對(duì)理想治療手段很少隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)缺乏監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的有意義的實(shí)驗(yàn)室替代生物學(xué)指標(biāo)。目前藥物治療研究，多針對(duì)疾病的個(gè)別臨床表現(xiàn)，即把某一個(gè)特定的臨床表現(xiàn)作為治療反應(yīng)的觀察指標(biāo)多種藥物均有效，但停藥后大多易復(fù)發(fā)充分評(píng)估,分類個(gè)體化治療治療的目的炎癥發(fā)作的治療控制現(xiàn)有癥狀，防治重要臟器損害，減緩疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)的預(yù)防改善生活質(zhì)量減少疾病負(fù)擔(dān)局部用藥復(fù)合性口瘡的愈合（局部用藥）:局部皮質(zhì)類固醇藥或噴霧劑（非吸入性四環(huán)素口腔貼硫糖鋁全身治療-非甾類抗炎藥發(fā)熱結(jié)節(jié)紅斑生殖器潰瘍疼痛關(guān)節(jié)炎全身治療-秋水仙堿對(duì)關(guān)節(jié)病變、結(jié)節(jié)紅斑、口腔潰瘍、眼色素膜炎、及女性生殖器潰瘍均有一定作用；抑制中性粒細(xì)胞趨化常用劑量為1-2mg/日。應(yīng)注意肝腎損害、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。全身治療-沙利度胺

用于治療嚴(yán)重的口腔、生殖器潰瘍（特別是男性）

（有加重結(jié)節(jié)性紅斑的報(bào)道）

宜從小劑量開(kāi)始，逐漸增加至100-300mg/QN

100mg/d與300mg/d效果相仿，但神經(jīng)炎發(fā)生率不同

妊娠婦女禁用，以免引起胎兒畸形 監(jiān)測(cè)肝功能、神經(jīng)炎全身治療-糖皮質(zhì)激素對(duì)控制急性癥狀和臟器受累的患者有效。常用量為潑尼松30-60mg/d重癥患者如嚴(yán)重眼炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、嚴(yán)重血管炎患者可考慮靜脈大劑量甲基潑尼松龍沖擊，1000mg/d，3-5天為一療程與免疫抑制劑聯(lián)合效果更好全身治療-免疫抑制劑

重要臟器損害時(shí)應(yīng)選用，常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用1)苯丁酸氮芥：用于治療視網(wǎng)膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血管病變。用法為2mg，每日３次。2)硫唑嘌呤：用量為2-2.5mg/(kg?d)?？梢种瓶谇弧⒀鄄坎∽兒完P(guān)節(jié)炎，但停藥后容易復(fù)發(fā)。3)甲氨蝶呤：每周7.5-15mg。用于治療神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚黏膜等病變，可長(zhǎng)期小劑量服用。4)環(huán)磷酰胺：在急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害或肺血管炎、眼炎時(shí)，與潑尼松聯(lián)合使用，可口服或大劑量靜脈沖擊治療。5)環(huán)孢素：對(duì)秋水仙堿或其他免疫抑制劑療效不佳的眼貝赫切特病效果較好。劑量為3-5mg/(kg?d)。6)柳氮磺吡啶：3-4g/d，可用于腸道貝赫切特病或關(guān)節(jié)炎者。生物制劑與貝赫切特病病例納入結(jié)果入選研究所應(yīng)用的治療除了參加依那西普隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的患者，其它所有患者均在生物制劑使用同時(shí)進(jìn)行了常規(guī)免疫抑制方案，如激素聯(lián)合AZA或CTX等21例（均有口腔病變）和1例中樞白塞的患者使用了a干擾素.總體療效起效時(shí)間前葡萄膜炎較比玻璃體炎和視網(wǎng)膜浸潤(rùn)起效快；而視網(wǎng)膜血管炎痊愈時(shí)間需2周，黃斑水腫需要大約3周的時(shí)間皮膚粘膜表現(xiàn)\腸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)從1至10天不等類固醇節(jié)約效應(yīng)95%的患者在使用TNFi同時(shí)都使用糖皮質(zhì)激素治療;前瞻性研究中，57%患者可停止皮質(zhì)類固醇的使用，其余大部分患者的劑量可以減少.TNF拮抗劑用于BD總結(jié)皮膚粘膜，眼，胃腸道，和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，有效率在85%以上可使同時(shí)服用的免疫抑制劑停止，而糖皮質(zhì)激素治療卻仍需繼續(xù)，但能夠得到減量對(duì)眼部疾病而言，聯(lián)合使用環(huán)孢