抗病毒治療耐藥機(jī)制

抗病毒治療耐藥機(jī)制用進(jìn)化論觀點(diǎn)解釋HBV耐藥株產(chǎn)生的機(jī)制**高復(fù)制率**低保真性**藥物作用靶點(diǎn)**藥動學(xué)屏障**耐藥基因屏障**抗病毒效力**耐藥通路**復(fù)制空間**適應(yīng)性HBV耐藥株HBV具有高復(fù)制率和高突變率

-為耐藥株進(jìn)化提供材料ColgroneandJapour.AVR.1999,41:45.Chotiyaputta,W.andA.S.Lok.NatRevGastroenterolHepatol.2009,6:453-62.高復(fù)制率：在慢性乙型肝炎患者體內(nèi)，每天可產(chǎn)生1012-13個病毒顆粒，是HCV的10倍，是HIV的100倍

低保真性：*HBV聚合酶缺乏校對活性*1個突變/105核苷酸/復(fù)制周期*每天可產(chǎn)生1010-11個點(diǎn)突變準(zhǔn)種HBV原發(fā)耐藥突變均發(fā)生在逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)參加乙型肝炎病毒耐藥討論會專家.中國病毒病雜志.2013,3(1):1-11.末端蛋白間隔蛋白POL/RTRNaseH1183349(rt1)692(rt344)845a.a.I(G)II(F)ABCDEF_V_LLAQ_YMDDL型核苷類無環(huán)磷酸鹽類D型環(huán)戊烷(烯)類LAM耐藥LdT耐藥ADV耐藥TDF耐藥ETV耐藥rtA181T/VrtM204V/IrtM204IrtA181T/VrtN236TrtI169rtT184rtS202rtM250rtM204V/I？用進(jìn)化論觀點(diǎn)解釋HBV耐藥株產(chǎn)生的機(jī)制**高復(fù)制率**低保真性**藥物作用靶點(diǎn)**藥動學(xué)屏障**耐藥基因屏障**抗病毒效力**耐藥通路**復(fù)制空間**適應(yīng)性HBV耐藥株抗病毒藥物不同作用位點(diǎn)不同的作用位點(diǎn)與藥物的藥效和耐藥屏障有關(guān)。與大多數(shù)核苷類藥物不同的是：恩替卡韋的作用更類似于非專性DNA鏈終止子，因而可減少DNA鏈發(fā)生后續(xù)切除修復(fù)而耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。（討論點(diǎn)）高藥動學(xué)屏障藥物減少耐藥的發(fā)生生物利用度、藥物吸收效率、進(jìn)入靶細(xì)胞效率、磷酸化效率、代謝半衰期抑制病毒所需的藥物濃度CminCmin血藥濃度高藥動學(xué)屏障時間(hr)低藥動學(xué)屏障Cmin：一次給藥后的最小血藥濃度基因屏障也可影響耐藥發(fā)生USprescribinginformationforEpivir-HBV?,Hepsera?andBaraclude?.

FungSK,etal.Hepatology.2005,42(4suppl1):590A(Abstract1001).

LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.

TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004,48:3498-3507.LocarniniS,etal.JHepatology.2006,44:422-31.ETVADV野生型病毒ADV-耐藥病毒LAM-耐藥病毒LAMLdTLdT-耐藥病毒rtM204V/I±rtL180MrtM204IrtN236T+/或rtA181VrtM204V/I±rtL180MrtT184或

rtS202或rtM250交叉耐藥可消除或降低耐藥基因屏障高基因屏障使病毒野生株向突變株的跨越更為困難，三個位點(diǎn)同時突變才能耐藥的恩替卡韋使這種跨越更為艱難，耐藥發(fā)生率更低?？共《局委熯x擇性壓力強(qiáng)度與耐藥發(fā)生ModifiedfromGishR,etal.LancetInfectDis.2012,12:341–54.FungSK&LokASF.AntivirTher.2004,9:1013–1026.LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)增加低藥物壓力高效病毒復(fù)制藥物敏感株持續(xù)占優(yōu)勢不完全的藥物壓力有限但持續(xù)的病毒復(fù)制易篩選出耐藥突變株對病毒復(fù)制抑制的增強(qiáng)高強(qiáng)度的藥物壓力極低的病毒復(fù)制難以篩選出耐藥突變株耐藥發(fā)生無耐藥發(fā)生預(yù)存耐藥突變只有初始選擇強(qiáng)效的抗病毒藥物，給予高強(qiáng)度的藥物壓力，才能在持續(xù)抑制病毒復(fù)制的同時，最大程度避免篩選出耐藥突變株。那么，核苷（酸）類似物抗病毒效力有何差異，如何選擇呢？NAs抗病毒效力：

在細(xì)胞培養(yǎng)體系中比較EC50LangleyD,etal.JVirol.2007,81:3992-4001.GishR,etal.LancetInfectDis.2012,12:341-54.在目前應(yīng)用于慢乙肝抗病毒治療的核苷（酸）類似物中，恩替卡韋的EC50值最低體外抑制病毒復(fù)制的強(qiáng)大能力預(yù)示恩替卡韋臨床抗病毒效力最強(qiáng)。NAs抗病毒效力：

治療e抗原陽性CHB患者1年時HBVDNA下降程度1.Hepsera[packageinsert].2.Tyzeka[packageinsert].3.HeathcoteE,etal.AASLD2007.AbstractLB6.4.Baraclude[packageinsert].ADV[1]

10mgETV[4]LdT[2]TDF[3]LAM[2]恩替卡韋體外活性在臨床上得到了驗(yàn)證，在治療e抗原陽性CHB患者1年時，其降低HBVDNA的幅度超過了其他核苷（酸）類似物。耐藥模式（通路）及交叉耐藥核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理專家共識。中國病毒病雜志。2013；1（3）：1-11.野生株LAMLdTETVADVTDFL-核苷類(LMV/LdT)無環(huán)磷酸鹽類(ADV)共享模式(LMV,LdT,ADV)雙重模式(ADV,TFV)環(huán)戊烷/烯類(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I±rtI169±rtT184±rtS202±rtM250敏感中度敏感耐藥中度敏感/耐藥rtA181T突變后臨床表現(xiàn)較為隱匿FabienZoulim,StephenLocarnini.ManagementoftreatmentfailureinchronichepatitisB.JournalofHepatology2012;S112–S122A：LAMB：ADVLAM耐藥后HBVDNA快速升高，ALT爆發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，易導(dǎo)致肝臟失代償rtA181T突變后病毒變化緩慢，臨床不易發(fā)現(xiàn)，但生化學(xué)突破和肝病進(jìn)展仍較迅速共享模式rt181位點(diǎn)突變與交叉耐藥VilletS,PichoudC,BillioudG,etal.JHepatol.2008May;48(5):747-55.rtA181V/T變異導(dǎo)致后續(xù)治療敏感性降低，再治療失敗率上升1LAM敏感性下降<10倍ETV敏感性不變ADV敏感性下降2-8倍TDF敏感性下降2-3倍rtA181V/T可見于40%ADV治療失敗和5%LAM治療失敗患者，但rtA181V/T變異株僅對ETV仍可保持原有的敏感性研究證實(shí)，181位點(diǎn)突變、S基因突變可能與HCC發(fā)生有關(guān)1.LaiMW,YehCT.TheoncogenicpotentialofhepatitisBvirusrtA181T[J].AntivirTher,2008,13(7):875-87.

2.YehCT,ChenT,HsuCW,etal.EmergenceofthertA181T/sW172*mutantincreasedtheriskofhepatomaoccurrenceinpatientswithlamivudine-resistantchronichepatitisB.BMCCancer.2011Sep21;11:398.rtA181T/sW172*具有潛在致癌性rtA181T/sW172*突變可在NIH3T3細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，在裸鼠體內(nèi)具有致瘤作用1rtA181T/sW172*突變在人體可能具有潛在致癌作用動物實(shí)驗(yàn)臨床研究一項(xiàng)針對123名拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者的研究顯示，

檢測到rtA181T/sW172*突變的患者中HCC的發(fā)生率顯著增高2目前研究僅為有限病例的回顧性分析，尚需進(jìn)一步開展前瞻性臨床研究證實(shí)。18橫1位點(diǎn)甲突變碑限制挨挽救診治療模藥物金的選敢擇唯有坐恩替貸卡韋務(wù)敏感核苷刷和核莊苷酸餃類藥戀物治窩療慢耐性乙耳型肝坐炎的賣耐藥望及其供管理湖專家幼共識室。中葵國病恢毒病急雜志撲。20蘇13；1（3）：1-斗11爺.野生窩株LA如MLd梨TET頑VAD原VTD站FL-核苷類(LMV/LdT)無環(huán)磷酸鹽類(ADV)共享模式(LMV,LdT,ADV)雙重模式(ADV,TFV)環(huán)戊烷/烯類(ETV)rtM2棄04宮I/鑄VrtN2呆36仔TrtA1呆81辟T/襲VrtA1窯81鼻T/膚V+rtN2逝36境TrtL1冬80責(zé)M+rtM2撲04規(guī)V/元I±rtI1去69楊±rtT1竊84±rtS2頃02邪±rtM2尸50敏感中度陣敏感耐藥中度是敏感/耐藥用進(jìn)步化論路觀點(diǎn)碼解釋HB飄V耐藥文株產(chǎn)援生的修機(jī)制**高復(fù)倦制率**低保話真性**藥物付作用弦靶點(diǎn)**藥動賭學(xué)屏醫(yī)障**耐藥前基因爐屏障**抗病泡毒效力**耐藥煮通路**復(fù)制隊(duì)空間**適應(yīng)歷性HB缸V耐藥洽株肝臟懷的復(fù)姥制空堤間Zh遙an指g洞&授Su軌mm悲er應(yīng)s.患J境V鉛ir訂ol擋.測19黃99擠,膚73若:3蹄61悔6-傭22盼.Zh宏an惕g匯&啦Su噴mm閉er疑s.搜J更V拴ir連ol滲.散20強(qiáng)00腹,劃75屬:5壞25斃7-伴65遭.是肝亂臟容仇納新略生的HB味V樹cc綁cD滑NA分子序的潛畏在能犬力，咽與肝派細(xì)胞任的生伏長、蒸更新予和cc水cD辣NA的清邊除等準(zhǔn)有關(guān)HB冒V耐藥炒株在海細(xì)胞友培養(yǎng)壤體系喝中的鞭復(fù)制扁活性R.蛋E燥dw啦ar必ds研,蒜T.逝S朗ha園w,痛V蕩.攔So咸zz鐵i鄙&沾S.出L饞oc轟ar賄ni范ni賴.浙20遙05五.花He曾pD漁AR個T單個M2淋04口I位點(diǎn)暑突變捆株，灣其復(fù)鞋制活面性較柴低；但同爽時發(fā)妖生L1鬼80誦M突變聽，其匆復(fù)制饅活性黎成倍羽增加切；若加原上V1風(fēng)73央L突變旋，復(fù)漢制活闊性將襯遠(yuǎn)超勉過野驢生株象，帶記來的厚臨床你危害丑更大扛。HB嘩V耐藥令發(fā)生宇過程崖總結(jié)病毒聚合酶自發(fā)性錯誤率突變株發(fā)生cccDNA長半衰期感染細(xì)胞長半衰期突變株肝細(xì)胞宿主病毒準(zhǔn)種病毒持續(xù)感染免疫應(yīng)答缺陷選擇性壓力抗病毒或其他免疫應(yīng)答藥物動力學(xué)治療失敗篩選出逃逸突變株復(fù)制適應(yīng)性復(fù)制空間病毒在肝臟中播散野毒株FA槽BI去EN炸Z伍OU容LI堂M,攤ST佳EP盲HE碗N犯LO奏CA禽RN散IN腔I戚.H趴ep蟲at迫it產(chǎn)is揮B北V百ir爹us扯R蘭es家is象ta答nc賀e盯to代N耳uc頭le泄os匆(t筍)i派de簽A恐na醫(yī)lo傅gu環(huán)es內(nèi).熱GA秤ST需RO雜EN拔TE把RO止LO乞GY段2徑00膜9;照13辣7:滔15熊93繪-1僅60過8.影響響耐藥君發(fā)生凝的因勒素藥物兔對耐尾藥的先發(fā)生亡至關(guān)遷重要著，以浮上從踏機(jī)制鄉(xiāng)豐上進(jìn)裁行了望闡述箏。當(dāng)細(xì)然，曬臨床敲數(shù)據(jù)舒更有歲說服和力，今哪一鄭種核想苷（觸酸）怨類似籌物的撇耐藥亭表現(xiàn)針更好弱呢？病毒HBV復(fù)制速度/水平預(yù)存耐藥突變準(zhǔn)種復(fù)雜度耐藥突變株適應(yīng)性患者既往抗病毒史依從性免疫狀況cccDNA代謝狀況體重藥物作用靶點(diǎn)藥動學(xué)屏障耐藥基因屏障抗病毒效力各個皺核苷童（酸因）類先似物賴長期授治療顯耐藥仍發(fā)生鑰率比占較Lo厲ca碼rn羽in車i泡S.以H溉ep拖at壘ol卡og疊y盛In蕩te鏟rn覽at蹈io油na櫻l滅20搖08栗;2凳:1嗚47票-1虛51La嶼i英CL草,喪et昆a怎l.樂N幅ew包E詞ng庸la丑nd斬J送ou漏rn巷al鵲o黎f烈Me握di苗ci堂ne洲2怪00喘7;宵35兵7:衛(wèi)25交76針–2快57資8Li姐aw撒Y繩F,噸e資t慶al捷.輕Ga南st任ro纏en丸te地ro劣lo戚gy廊2焰00巾9;酸13鼓6:腐48裹6–惜49嫩5.Sn焦ow槳-L宿am岡pa設(shè)rt毀A煤,擋et而a來l.牢A可AS榴LD皇2皺00攝9予Po虧st啦er先4羨80蘆.聯(lián)He大pa講to怠lo票gy塵2核00買9;傷50奏(4壺):桃53宗2AEA驅(qū)SL穿C