2015ASCO乳腺癌幻燈片

CALGB40503(Alliance)一項評價來曲唑一線內(nèi)分泌治療聯(lián)合貝伐珠單抗用于激素受體陽性晚期乳腺癌療效的III期臨床研究DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.2015ASCO乳腺癌背景

CALGB(Alliance)40503血管生成作用部分通過雌激素調(diào)節(jié)這些作用由VEGF介導在臨床前模型中，VEGF誘導的血管生成是內(nèi)分泌替代治療(Rx)耐藥的機制之一在乳腺癌患者中，腫瘤內(nèi)高VEGF與內(nèi)分泌治療應(yīng)答下降相關(guān)來曲唑聯(lián)合貝伐單抗(Bev)的安全性已經(jīng)確定研究假設(shè)：內(nèi)分泌Rx聯(lián)合Bev延緩HR+MBC患者的進展DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.2015ASCO乳腺癌研究設(shè)計—CALGB(Alliance)40503分層因素：可測量病灶(是/否)無病生存間隔(≤/>24個月)來曲唑±Bev一線治療的多中心隨機Ⅲ期臨床L+B：來曲唑+貝伐單抗(每3周靜脈注射15mg/kg)L：來曲唑2.5mg/d，口服N=352(計劃)絕經(jīng)后ER和/或PR+HER2任何狀態(tài)針對不能切除的局部晚期乳腺癌(LABC)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)未接受過內(nèi)分泌治療患者隨機(1:1)主要終點：PFS，定義為隨機分組到進展(RECISTv1.0)或全因死亡的時間次要終點：

OS、緩解率、臨床獲益率(CR+PR+SD≥6個月)、治療相關(guān)毒性和相關(guān)終點DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.直至進展周期=21天內(nèi)含同時進行的Ⅱ期研究：他莫昔芬±貝伐珠單抗(未納入此報告中)2015ASCO乳腺癌統(tǒng)計設(shè)計主要終點：PFS90%效能用于檢測50%提高(6-9個月)風險比(HR)為0.67單邊α0.025目標樣本量(僅Ⅲ期):352例患者試驗可以因無效但不能因優(yōu)效而提前停止主要分析計劃Kaplan-Meier估算至事件終點的時間分層log-rank檢驗比較兩個治療組根據(jù)NCI-CTCAE第3版對毒性進行分級收集≥3級不良事件使用RECISTV1.0判斷確定緩解情況2015ASCO乳腺癌研究史

開放性設(shè)計的修訂2008年11月啟動雙盲、安慰劑對照研究2010年8月為了增加入組人數(shù)，改為開放性設(shè)計2011年11月研究結(jié)束-343例患者接受治療(計劃的97%)研究開始的預(yù)測累積22個月，7個月額外隨訪實際研究時間表累積36個月，41個月額外隨訪每6個月DSMB監(jiān)測2014年11月，258例PFS事件(計劃的94%)后研究結(jié)果發(fā)布2015年4月9日，此分析的數(shù)據(jù)截止時間，包括264例PFS事件(計劃的96%)DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.2015ASCO乳腺癌主要入選標準絕經(jīng)后女性(允許LHRH激動劑治療)不可切除的LABC或MBCER和/或PR+(定義為≥1%)，不管HER2的狀態(tài)針對晚期疾病未接受過內(nèi)分泌治療MBC既往化療次數(shù)≤1任何既往(新)輔助化療或內(nèi)分泌治療包括既往芳香化酶抑制劑(Als)或他莫昔芬治療骨髓和器官功能良好無已知的腦轉(zhuǎn)移瘤ECOGPS0或1DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.2015ASCO乳腺癌患者基線特征(1)治療患者N=343來曲唑+Bev(N=173)來曲唑單藥(N=170)中位年齡，歲(范圍)56(25-85)59(29-87)年齡(%)≤301%1%31-4010%8%41-5020%15%51-6026%31%61-7031%32%71-8010%9%80+3%5%種族(%)白種人89%91%黑種人5%7%亞洲人1%2%其他5%0%ECOGPS(%)061%59%137%38%21%1%未知2%2%ER陽性(%)98%98%PR陽性(%)75%78%HER2陽性(%)3%5%DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.2015ASCO乳腺癌治療患者N=343來曲唑+Bev(N=173)來曲唑單藥(N=170)可測量病灶(%)是61%63%否39%37%無病生存間期(%)新發(fā)43%48%≤1年6%1%＞1年且≤2年6%4%＞2年43%45%未知2%2%轉(zhuǎn)移部位(%)僅骨24%25%其他部位75%73%既往治療

化療蒽環(huán)類34%31%紫杉烷類25%22%CMF3%2%其他19%14%內(nèi)分泌治療他莫昔芬35%36%芳香化酶抑制劑21%25%患者基線特征(2)DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.2015ASCO乳腺癌PFS

CALGB(Alliance)40503PFS：進入實驗到首次出現(xiàn)疾病進展或全因死亡的間隔中位PFS(月)事件/治療來曲唑+Bev20126/173來曲唑單藥16138/170DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.分層HR=0.75(95%CI,0.59-0.96)單邊P值0.016PFS中位隨訪PFS患者：39個月(0.8-70個月)風險例數(shù)進入研究的月數(shù)2015ASCO乳腺癌亞組分析PFS治療例數(shù)單因素HR(95%CI)年齡≤50

51-6061-7070+疾病狀態(tài)新發(fā)復發(fā)轉(zhuǎn)移部位僅骨其他轉(zhuǎn)移數(shù)目1234或更多總計9298107331551828425311111669413430.78(0.49,1.24)0.92(0.59,1.43)0.69(0.44,1.08)0.56(0.25,1.27)0.78(0.55,1.11)0.76(0.55,1.06)0.99(0.59,1.64)0.69(0.53,0.91)0.90(0.58,1.41)0.69(0.46,1.05)0.53(0.32,0.89)1.01(0.51,2.02)0.76(0.60,0.97)0.00.51.01.52.0HRDicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.2015ASCO乳腺癌OS

CALGB(Alliance)40503中位OS(月)事件/治療來曲唑+Bev4781/173來曲唑單藥4490/170分層HR=0.87(95%CI,0.65-1.18)單邊P值0.188DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.存活率風險例數(shù)進入研究的月數(shù)2015ASCO乳腺癌腫瘤緩解可測量病灶和可評估緩解的患者(N=197)DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.來曲唑來曲唑+Bev總緩解率臨床獲益率=CR+PR+SD≥24周*雙邊P值采用fisher檢測百分比(%)2015ASCO乳腺癌患者分布來曲唑+Bev來曲唑單藥隨機，n174174治療，n173170仍在治療中，n(%)2317結(jié)束治療，n150153結(jié)束治療的原因，n疾病進展108120不良反應(yīng)212研究中死亡12并發(fā)癥21替代治療(Rx)26開始Rx后退出研究1110其他412未知的原因10DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.2015ASCO乳腺癌治療相關(guān)≥3級*不良事件

不同治療組患者的最高級別不良事件來曲唑+BevN=173來曲唑單藥N=170任何不良反應(yīng)事件n，(%)3級71(42.3%)21(12.6%)4級7(4.2%)1(0.6%)5級1(0.6%)1(0.6%)非血液學事件n，(%)3級68(40.5%)21(12.6%)4級7(4.2%)1(0.6%)5級1(0.6%)1(0.6%)血液學事件n，(%)3級5(3.0%)0%4級0%0%5級0%0%治療相關(guān)性死亡n，(%)1(0.6%)**1(0.6%)****采用NCICTCAEv3分級**CNS大出血***突然死亡DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.2015ASCO乳腺癌≥3級*治療相關(guān)毒性特別關(guān)注的事件來曲唑+BevN=173來曲唑單藥N=170高血壓24%2%蛋白尿11%0%頭痛5%1%關(guān)節(jié)痛10%0%左心室收縮功能障礙2%0%心肺驟停0%1%心肌缺血/梗死1%0%血栓/栓塞2%1%傷口并發(fā)癥1%0%中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血1%1%消化道出血1%1%中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦血管缺血0%1%*采用NCICTCAEv3分級DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.2015ASCO乳腺癌結(jié)論

CALGB(Alliance)40503來曲唑一線治療方案聯(lián)合貝伐單抗顯著延長患者的PFS(HR=0.75；P=0.016)增加ORR和CBR目前為止對OS無明確獲益增加3級AEs，特別是HNT和蛋白尿來曲唑單藥對照組的PFS=16個月，與近期一線AI治療的3期試驗相比，更具優(yōu)勢DicklerMN,etal.2015ASCOAbstract501.2015ASCO乳腺癌適應(yīng)癥/未來發(fā)展方向

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