第三章藥物代謝動力學(xué)

主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律(運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法研究藥物在體內(nèi)的量變)。為臨床合理用藥、控制不良反應(yīng)的發(fā)生及制定和調(diào)整最佳給藥方案提供依據(jù)。第三章藥物代謝動力學(xué)-pharmacokinetics

藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程藥代動力學(xué)基本概念藥物的體內(nèi)過程吸收(absorption)……drug’s轉(zhuǎn)運(yùn)分布(distribution)……drug’s轉(zhuǎn)運(yùn)代謝(metabolism)……drug’s轉(zhuǎn)化排泄(excretion)……drug’s轉(zhuǎn)運(yùn)ADME系統(tǒng)……全部和膜的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜的結(jié)構(gòu)？通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式？特點(diǎn)？特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）不耗能（3）不需要載體（4）無飽和限速及競爭性抑制分為脂溶擴(kuò)散和膜孔擴(kuò)散兩種。一、被動轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)）1、脂溶擴(kuò)散（簡單擴(kuò)散）：大多數(shù)藥物是通過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。影響因素：①膜兩側(cè)濃度差②藥物脂溶性高低③藥物的解離度

體液pH對弱酸弱堿類藥物脂溶擴(kuò)散的影響弱酸性藥物：HA=H++A-

10PH-Pka=[A-]/[HA]=[解離型]/[非解離型]弱堿性藥物：BH+=H++B

10Pka-PH=[BH+]/[B]=[解離型]/[非解離型]pKa：即藥物在50％解離時的溶液pH值。各藥物的pKa值是一定的。pH和pKa算術(shù)差的變化，就會導(dǎo)致解離與非解離藥物濃度差的指數(shù)變化，因此pH的微小變化將顯著的影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運(yùn)。舉例：某藥pKa=3.4按10PH-Pka=[A-]/[HA]=[解離型]/[非解離型]

胃液 血液 堿性尿液pH 1.4 7.4 8.4A- 0.01 10000 100000 HA 1 1 1 結(jié)論：酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。達(dá)到擴(kuò)散平衡時，主要分布在堿側(cè)。堿性藥物在堿性環(huán)境中解離少，容易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。達(dá)到擴(kuò)散平衡時，主要分布在酸側(cè)。臨床意義：了解藥物的吸收情況及中毒藥物解救。弱酸性藥物苯巴比妥中毒解救時，為什么要服用碳酸氫鈉？2、膜孔擴(kuò)散（濾過或水溶擴(kuò)散）：水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腸粘膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素、乙醇等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過（一）主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

主動轉(zhuǎn)運(yùn)指逆濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)（它可使藥物在體內(nèi)聚集于某一器官或組織）

特點(diǎn)：（1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）耗能（3）需要載體（4）有飽和限速及競爭性抑制二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)

主動轉(zhuǎn)運(yùn)方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關(guān)系不大。競爭性抑制:依他尼酸尿酸青霉素丙磺舒（二）易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）

易化擴(kuò)散指順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。如體內(nèi)葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其轉(zhuǎn)運(yùn)的速度比脂溶擴(kuò)散要快。另外，極少數(shù)藥物還可通過膜動轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，如胞飲和胞吐。概念藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。多數(shù)藥物以被動轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收靜脈注射或點(diǎn)滴不存在吸收相藥物吸收的速度影響顯效時間的快慢藥物吸收的程度影響產(chǎn)生作用強(qiáng)弱第二節(jié)吸收影響吸收的主要因素：

藥物的理化性質(zhì)：脂溶性分子量解離度

給藥途徑

(較重要的影響因素)消化予道給莊藥口服舌下直腸旁（灌逐腸）非消戲化道年給藥給藥娛途徑環(huán)：1.口服恨給藥方便僚有效帶，依教從性閥好吸收偽緩慢悅不完喘全在胃歌腸道氧內(nèi)容彎易被商破壞卻的，漁對胃暖腸道纏刺激加大的膨，首過傾消除較多的藥芹物不制適合披口服沉給藥昏迷捧及嬰幅兒等援不能搏口服坐的患賄者不還適用四。藥物詞從胃架腸道科吸收稱后經(jīng)諷門靜恨脈進(jìn)觀入肝壓臟，樣有些筍藥物域在肝敢臟會服被肝鎮(zhèn)藥酶婚所代代謝，歡使進(jìn)焰入體標(biāo)循環(huán)紀(jì)的原籌型藥剛物的味量相皇對減貴少，戴此過隊(duì)程稱浩為首填關(guān)消包除或齡首關(guān)彼效應(yīng)怖。1.口服麥給藥首過音消除餓（首鞋關(guān)效轉(zhuǎn)應(yīng)）吸收幸途徑暈：腸浙道內(nèi)粗吸收-通過雨毛細(xì)維血管-肝門昏靜脈-體循合環(huán)。2.舌下濾給藥舌下(硝酸厘甘油)首關(guān)慢消除潤？3.直腸項(xiàng)給藥直腸鍛（灌易腸）刪給藥(水合塵氯醛)首關(guān)饒消除封？給藥方式有無首關(guān)消除上消化道刺激是否常用口服給藥有、明顯有常用舌下給藥無無不常用直腸給藥有、輕無不常用注射殖給藥靜脈逼內(nèi)in洋tr頑av延en悟ou婚s你(I洋V)肌內(nèi)in紙tr蓮am接us勝cu瘦la在r孕(I潮M)皮下su業(yè)bc航ut剛an蹈eo借us墾(筍SC恐)吸入晉給藥經(jīng)皮蛾給藥妨系統(tǒng)局部堵用藥鴉：皮者膚、訴眼等非消第化道慰給藥矛途徑概念淹：藥物瓣吸收屆后從消血循經(jīng)環(huán)系柴統(tǒng)到府達(dá)全厚身各暖個組麻織器洋官的質(zhì)過程炒。影響鉛因素索：藥物氏與血床漿蛋銹白的憤結(jié)合赴率體內(nèi)惕屏障體液pH器官勤的血食流量藥物屋與組所織的黃親和副力第三約節(jié)糊分宗布一、縱與血號漿蛋先白結(jié)妹合率影響柱血漿岸蛋白回結(jié)合姐率的籃因素：①某莖些疾滴病低蛋什白血緣瑞癥、偷肝硬下化、蠢腎臟抵疾患，此艦時血藍(lán)漿蛋盾白生饑成減雀少或?qū)G失外增加匪，使甩游離牛型藥透物濃積度增頂高。②新生躬兒、珍嬰兒慎。藥物航相互全競爭歡血漿亮蛋白掛，使狂其中卵某些發(fā)藥物目游離幣型增伍加，斥出現(xiàn)汽藥物址作用偷或不布良反孔應(yīng)增茫強(qiáng)。如雙擁香豆魯素及呆保泰梨松時藝。研究屢此規(guī)泉律，件預(yù)測吹藥物歡作用召、毒潑性及涉藥物薪間相均互作袋用，待對調(diào)除整劑牌量、孝合理板用藥肝意義向重大甜。二、紐奉機(jī)體訂特殊泡屏障1.血腦鼻屏障奸（BB鞠B）：毛細(xì)職血管覆內(nèi)皮雁間的灑緊密歷連接贈、星炎形膠造質(zhì)細(xì)炕胞。延髓致催吐烘化學(xué)悶感受等區(qū)血-腦脊偏液屏下丘障腦障薄女弱易受親藥物酸影響必，藥亂物的溪不良秀反應(yīng)消（惡摸心、爬嘔吐層）與饅此有惹關(guān)特點(diǎn)勾：脂溶叨性高竊的藥前物易誕通過念。炎癥銅可改朋變通鬧透性胎盤標(biāo)屏障--戒-形同脹虛設(shè)匠：概念?。河沙ＬケP論將母逮體血講液與劣胎兒嫂血液奴隔開海的屏車障。特點(diǎn)夏：通透灘性與屋一般領(lǐng)生物蜜膜無扔明顯幼的差減別，穴幾乎拘所有騰藥物棉均可缺通菜過，所無屏效障而肺言。意義繩：凡微對胎醉兒有及影響蜓的藥碼物，兔孕婦蔬應(yīng)禁裂用或匪慎用踏。體液棗的pH和藥專物的倚解離坊度細(xì)胞結(jié)內(nèi)液PH游=7排.0正常致生理漏狀態(tài)趙細(xì)絡(luò)胞外膜液PH朋=7治.4血漿PH止=7辟.4弱酸潑性藥留物C外>C內(nèi)弱堿壁性藥喉物C內(nèi)>曲C外器官倆血流摧量(肝、書腎、爬腦、孩肺)-再分繪布（徐硫噴捏妥鈉莊）藥物慌與組呈織的拌親和欣力Q：臨脹床搶延救巴雪比妥茅類藥秩物中碑毒的顧措施潔：碳酸形氫鈉煮堿化稈血液廳、尿供液？其他福影響億分布凱的主頓要因淚素：概念慈：又注稱生達(dá)物轉(zhuǎn)鼓化，眾藥物國作為側(cè)一種臥異物柳進(jìn)入掙體內(nèi)責(zé)后，狂機(jī)體駝要動攪員各表種機(jī)涉制使尚藥物遍化學(xué)慶結(jié)構(gòu)稼發(fā)生稻改變太的處駱理過鐵程，是藥佛物在冠體內(nèi)齡消除強(qiáng)的重總要途盈徑。代謝僚部位麗：肝臟仍（最晴重要稍）、胃嫩腸道蝴、肺歌臟、窩皮膚鴉、腎秩臟等疑器官代謝綠反應(yīng)吩：I相：取氧化睬、還嫩原、經(jīng)水解佩反應(yīng)II相：潛結(jié)合焦反應(yīng)隨（葡萄肢糖醛貧酸，乙芝酰化粉結(jié)合染，甘斯氨酸紗，谷或胱甘偽肽等睜）第四層節(jié)男代釋謝（袋生物隔轉(zhuǎn)化吼）藥物第一缸相反豆應(yīng)第二哀相反光應(yīng)氧化還原和/或水解結(jié)合購反應(yīng)一些旺藥物壘直接烏進(jìn)入甩第二激相反蔥應(yīng)發(fā)生舌結(jié)合第反應(yīng)均的藥玻物通賀常將勻失去按藥理北活性聞，極擇性大礦大增盜強(qiáng)經(jīng)過頑第一婦相反割應(yīng)，焰藥物悟可產(chǎn)限生活豬化產(chǎn)櫻物或著大多糖數(shù)被餅滅活驚，代謝屠過程藥物翻代謝瘋的酶躁系專一果性酶參：AC舍hE躲,庸MA干O等非專慮一性隔酶：肝微括粒體港混合砍功能盒酶系紅統(tǒng)（瓜肝藥收酶，波細(xì)胞田色素P45捉0）肝藥嘴酶的麗特點(diǎn)清：選擇窗性低謝，特閥異性慌不強(qiáng)有飽欺和現(xiàn)胡象個體零差異拔大可被火藥物原誘導(dǎo)擋或抑豆制肝藥愧酶的條誘導(dǎo)叫和抑濾制酶誘基導(dǎo)劑繞：凡怎能夠待使肝攔微粒蒙體酶印活性增強(qiáng)笛或合痕成加亡速的和藥物（苯糠巴比創(chuàng)妥，失保泰廚松，晝利福勢平等禮）酶抑覆制劑掀：凡關(guān)能夠表使肝祝微粒寺體酶腸活性降低匙或合梅成減塔慢的迅藥物（氯練霉素筐等）臨床壤意義悔：影響勝自身巨代謝藥物苗聯(lián)合攜應(yīng)用鳴時影愉響其貝他藥時物代喇謝當(dāng)藥襖物或陸毒物鋤中毒震時，辦有時恐臨床彩用酶誘截導(dǎo)劑己治療概念蒼：藥溝物的商原形捏或其埋代謝舍產(chǎn)物遮通過耗排泄線或分饑泌器攤官排牛出體安外的重轉(zhuǎn)運(yùn)間過程.排泄晚途徑姨：經(jīng)腎里、膽校汁、欲呼吸塑道、貼乳汁真、汗霸腺等弟。第五壟節(jié)甩排藍(lán)泄腎臟Re陽na昂l蒜Sy田st等em腎小招球?yàn)V崖過(游離鞭型藥獅物)腎小板管分嫂泌(近曲殃小管主動林轉(zhuǎn)運(yùn)菊分泌撐藥物嗓，丙婚磺舒、哥青霉損素競誼爭抑疑制)腎小寒管重泡吸收(遠(yuǎn)曲案小管被動露轉(zhuǎn)運(yùn))尿液pH對藥榮物排瞎泄的桐影響在酸瞇性尿恥液中弱堿痕性藥城物易私被消姻除弱酸畫性藥源物易云被重喝吸收在堿帆性尿并液中弱酸屠性藥肆物易錢被消蒙除弱堿梅性藥謝物易狗被重敢吸收腎臟啊疾病/清除探率降裝低/少尿封或無綿尿?qū)⒂耙懰幚锱攀承沟膹椖芰Σ瘢桫Q要調(diào)必整劑擇量（2）膽汁管排泄：某些該藥物劍經(jīng)膽唱汁排核入十錫二指游腸后寒，部瞎分藥濫物可辯再經(jīng)窩小腸稅上皮侮細(xì)胞型被重貴吸收滿，這耗種現(xiàn)度象稱懼為肝顯腸循萄環(huán)。肝腸捐循環(huán)教的意碗義：經(jīng)膽閥汁排閱泄量霸較大朽的原晨形藥逮物，擦腸肝蘋循環(huán)滋可使況藥物陜反復(fù)并被利性用，田延長千藥物獨(dú)的半膜衰期座和作翅用持膨續(xù)時抓間，負(fù)加強(qiáng)扒了藥添物的箏作用在某較些藥喘物中遠(yuǎn)毒時攜，中占斷腸帝肝循捆環(huán)可辨促進(jìn)漁藥物防排泄騙，為廢解毒災(zāi)措施聞之一(強(qiáng)心瞞苷中千毒口凡服考知來烯偷胺)乳汁弱堿幟性藥忙物在爛乳汁豈內(nèi)的寧濃度嗽比血怎漿內(nèi)改高eg嗎啡膀、丙錫基硫桌氧嘧既啶肺唾液庸腺、菠汗腺艇、淚歪腺一、恨時-量關(guān)蕩系：指血歇漿藥嘩物濃止度隨銅時間僻的推領(lǐng)移而痰發(fā)生躲變化猜的規(guī)妄律。奶以時統(tǒng)間為陰橫坐遍標(biāo)、令血藥腥濃度稻為縱著坐標(biāo)證，得死到反穿映血番漿中鍋藥物王濃度弄動態(tài)蘿變化界的曲捆線，媽為血藥妥濃度-時間逐曲線花，即腫時量強(qiáng)曲線。時量比曲線范的意希義：反映倍了藥佛物在照體內(nèi)稍的吸篩收、煉分布侍、消泥除規(guī)輩律：上升枕相（槐上升首支）酷：表送示以串吸收免為主造的體躁內(nèi)過故程；下降儲相（并上降榆支）棄：表慎示以瓦分布神、代役謝、雁排泄綠為主涌的體循內(nèi)過粘程。反映腸藥物乳起效脈快慢肝，作頌用的依強(qiáng)度扶（峰咬濃度畜高或化低）努，以綱及維瘡持時貼間的蜂長短是。第六基節(jié)唐藥動遠(yuǎn)學(xué)的饑基本役概念膛和參革數(shù)二、塘藥物佛消除蹦動力詠學(xué)研究伙藥物個從血肝漿中給消除瀉的規(guī)稿律，吉即研脂究藥喝物的膜分布縱、代碑謝、制排泄?jié)尺^程步的規(guī)干律。兩種猛消除獨(dú)類型帳：一級盾消除角動力土學(xué)零級口消除溜動力洗學(xué)恒比榨消除號（一施級動挽力學(xué)霸消除吸）單位沾時間飽內(nèi)體立內(nèi)藥育物按恒活定比嘉例消除公式豆為：(1慚)公式陵中Ｃ議的指績數(shù)為翠1，醫(yī)因此稀稱此廣速率輕類型煌為一致級速預(yù)率或品一級栽動力資學(xué)一級宏藥代動龍力學(xué)爭特征藥物裁的消后除速訴率與揉當(dāng)時續(xù)的藥饑量或顆濃度苦一次疫方成票正比硬（恒盛比消裹除）C-芒t圖為姥指數(shù)趴衰減色曲線僵，lg鵲C-繪t圖為機(jī)直線同一耍藥物t1/疏2恒定，與庸劑量標(biāo)無關(guān)濟(jì)（t1/繞2=0械.6悔93克/k師),增加充劑量權(quán)不能盞延長懸藥物功作用衡的維乖持時勁間大多坊數(shù)藥租物按細(xì)此消貨除恒量宿消除泰（零樂級動傍力學(xué)滿消除抬）單位迷時間以內(nèi)體哪內(nèi)藥雷物按恒生定的故量消除行。公式屈為：∵屬＝１棍∴因其C的指靜數(shù)為陡零，埋所以些稱為年零級炮速率涂或零場級動傲力學(xué)。零級蛇藥代伏動力私學(xué)特嘴征藥物記的消除互速率殃與當(dāng)唐時的恒藥量態(tài)或濃永度無撫關(guān)（恒嶄量消李除）C-解t圖為壓直線齊，lg暑C-巖t圖為銅指數(shù)炎衰減惰曲線t1/繩2與當(dāng)肢時的調(diào)藥量淺或濃雨度有岡關(guān)，并足與之展成正末比（t1/齊2=C0/2鋼k0),水t1/賠2隨C下降繞而縮周短（皇劑量敞依賴院半衰記期）發(fā)生怕于體粉內(nèi)藥斜量相勸對過拜高時三、藝藥動亞學(xué)的尋主要界參數(shù)（一常）時業(yè)量曲奇線下孤面積乒（AU坑C）是指巨由坐宇標(biāo)橫績軸與頂時-藥濃舞度曲捐線圍妥成的柔面積斜。它翠代表喝一段聾時間口內(nèi)，羽血液梢中的遭藥物河的相鞋對累受積量姓。（二叔）生遍物利編用度敗（F）是指欣血管抗外給惱藥時范，藥總物吸希收進(jìn)嘆入血皮液循繡環(huán)的勵相對核數(shù)量究。即F=（A/安D）X1廈00舉%。絕對棵生物佛利用罩度相對監(jiān)生物寨利用那度意義鵝：其本么身不代蓮表真碎正的群容積決，只憑反映潤藥物班分布悄的廣離泛程容度或浴藥物逃與組山織結(jié)揮合的使程度工，無閣直接接的生焦理學(xué)競意義。（三酬）表習(xí)觀分郵布容聞積（Vd）藥物腥在體狡內(nèi)達(dá)截到平夠衡后滑，體宏內(nèi)藥龍量與岔血藥亞濃度然的比挎值，浙即Vd遮=騙A（mg）/C（mg諷/L）Vd越小鎖，說唉明藥槐物與罩血漿嘩蛋白甲的親而和力媽越高壯；Vd越大早，說槐明藥肺物與供組織蘆蛋白變的親就和力度越高推測漠藥物惜在體糧內(nèi)的袖分布教范圍Di照go半xi帖n：0.蔑5m灣g釋0勞.7喬8肅ng河/m引lVd殼=秤6綿45尿L主要先分布俘于肌夢肉（德包括吹心肌史，其度濃度辭為血剩濃30倍）捕和脂楊肪組貫織計(jì)算講用藥攻劑量救：Vd登=D覆/CVd的臨保床應(yīng)站用意獄義（四?。┣逅莱兽q（cl棵ea浪ra澤nc帥e，Cl）單位舌時間沸內(nèi)機(jī)繩體清愈除藥要物的踩速率聯(lián)。單位撲時間予內(nèi)多頓少容叢積血稱漿中奶的藥版物被茫清除號，反聞映肝瓣腎功覆能單位框：L/頑h或ml正/m鞋inCL閘=C俱L腎臟＋CL肝臟＋CL其它計(jì)算它公式餐：CL惱=結(jié)D么/A摟UC血漿乒藥物樓濃度仔下降盜一半斬所需亮要的殃時間仿。按一失級動掃力學(xué)缸，t1葬/2要=0農(nóng).6僅93神/k按零竿級動言力學(xué)削，t1業(yè)/2村=0棄.5楚C0梳/V銜ma存xt1/燭2短的暢藥物洽消除嗚迅速焦，如累青霉籃素（t1/痕2