第三節(jié)混懸劑

第三節(jié)混懸劑/mobanCompanyLogo主要內(nèi)容概述1混懸劑的物理穩(wěn)定性2混懸劑的穩(wěn)定劑3混懸劑的制備4混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)5/mobanCompanyLogo混懸劑（suspensions）:指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于介質(zhì)中形成的非均相液體制劑。

混懸劑中藥物微粒的粒徑一般在0.5~10μm，有時(shí)小至0.1μm（納米級(jí)）或大于10μm甚至超過(guò)50μm。分散介質(zhì)多為水，也可用植物油。一、概述一、概述選擇混懸劑作為藥物劑型的原因：需要將難溶性藥物制成液體制劑；藥物的劑量遠(yuǎn)超過(guò)其溶解度而又難以通過(guò)增溶的方法制成溶液劑；為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用；藥物在溶液化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定而處于固體混懸態(tài)性質(zhì)更穩(wěn)定；藥物的溶液有強(qiáng)烈的不適味道，衍生為難溶性混懸粒子后可消除不適味道，提高適口性。/mobanCompanyLogo一、概述混懸劑的質(zhì)量要求：藥物的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；混懸劑中微粒的粒徑應(yīng)分布均勻；粒子的沉降速度應(yīng)緩慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，振搖后應(yīng)迅速均勻分散；黏度適宜、便于傾倒，外用混懸劑應(yīng)易于涂布

注：由于混懸劑中藥物分散不均勻，劑量難以準(zhǔn)確控制，因此毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑。一、概述干混懸劑（drysuspensions）:《中國(guó)藥典》從1995年版開(kāi)始收載，它是將難溶性藥物制成粉末狀物或粒狀物，臨用時(shí)加水振搖即迅速分散成混懸劑。干混懸劑加水分散后應(yīng)符合混懸劑的質(zhì)量要求。干混懸劑既有固體制劑的特點(diǎn)，又有液體制劑的優(yōu)勢(shì)。/mobanCompanyLogo二、混懸劑的物理穩(wěn)定性混懸粒子的沉降混懸粒子的荷電與水化絮凝與反絮凝混懸粒子的結(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型/mobanCompanyLogo二、混懸劑的物理穩(wěn)定性1.混懸粒子的沉降混懸粒子的沉降速率符合斯托克斯定律（Stokeslaw）:ν=2r2（ρ?-ρ?）g/9?式中，ν為粒子的沉降速率（m/s）；r為粒子半徑（m）；ρ?和ρ?分別為粒子和分散介質(zhì)的密度

（kg/m3）；

g為重力加速度（m/s2）；

?為分散介質(zhì)的黏度[kg/(m?·s)]/mobanCompanyLogo二、混懸劑的物理穩(wěn)定性由Stokes定律可見(jiàn)：粒子越大，粒子和分散介質(zhì)的密度差越大，分散介質(zhì)的黏度越小，微粒沉降就越快。微粒沉降速率越快，混懸劑的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性越小。由Stokes定律可知增加混懸劑動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的主要方法：減小微粒粒徑；增加分散介質(zhì)的黏度；減小微粒與分散介質(zhì)之間的密度差。/mobanCompanyLogo

Stokes定律表示的是理想條件下粒子沉降的速率，即假設(shè)粒子為均勻球體，在稀的分散介質(zhì)中，沉降時(shí)粒子間無(wú)干擾，且不受器壁影響。

實(shí)際上，大部分混懸液粒子形狀不規(guī)則且濃度較高，因而還計(jì)算結(jié)果僅供參考。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性/mobanCompanyLogo二、混懸劑的物理穩(wěn)定性AddYourTitleAddYourTitleAddYourTitle混懸劑中的微?？梢虮旧斫怆x或吸附分散介質(zhì)中的離子而帶電，形成如溶膠一樣的雙電層結(jié)構(gòu)，具有ζ電位。由于微粒表面帶電，水分子在微粒周?chē)纬伤?，這種水化作用隨雙電層厚度而改變。微粒荷電使微粒間產(chǎn)生排斥作用，加之水化膜的存在，防止了微粒間的相互聚結(jié)，使混懸劑穩(wěn)定。2.混懸粒子的荷電與水化2.混懸粒子的荷電與水化向混懸液中加入少量電解質(zhì)，可以使雙電層變薄，ζ電位降低，會(huì)影響混懸劑的穩(wěn)定性并產(chǎn)生絮凝。對(duì)電解質(zhì)的敏感性大?。菏杷运幬锘鞈覄┑奈⒘?gt;親水性藥物混懸劑的微粒原因：前者水化作用弱，后者本身有一定的水化作用。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性3.絮凝與反絮凝混懸劑的微粒由于分散度大而具有較大的總表面積，因而具有較強(qiáng)的表面自由能。根據(jù)能量最低原理，這些處于高能狀態(tài)的粒子有降低表面自由能的趨勢(shì)。表面自由能的變化可用下式表示：ΔF=σΔA式中，ΔF為表面自由能改變值；

ΔA微粒總表面積的改變值；

σ為固液界面張力。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性3.絮凝與反絮凝對(duì)一定的混懸劑σ是不變的，因此要降低系統(tǒng)的表面自由能F只有通過(guò)減小總表面積A，即混懸劑微粒有聚集結(jié)塊的趨勢(shì)。二、混懸劑的物理穩(wěn)定性二、混懸劑的物理穩(wěn)定性粒子（為）降低表面自由能F則減小總表面積A即產(chǎn)生聚集結(jié)塊為防止結(jié)成難分的硬塊則加入適量電解質(zhì)形成絮凝狀的聚集體3.絮凝與反絮凝絮凝藥（fl恥oc逗cu匠la殘ti珍on）：靜混懸鮮微粒爭(zhēng)形成峽疏松倚絮凝封狀聚令集體激的過(guò)蛋程稱(chēng)蓋為絮聰凝，捧加入窮的電迫解質(zhì)拴稱(chēng)為滿(mǎn)絮凝咽劑。為了悉得到骨穩(wěn)定旨的混濱懸劑意，一庭般應(yīng)日控制ζ電位約的絕膊對(duì)值敬在20問(wèn)~2想5m鑰V范圍梅，使瞇其恰捆好能種產(chǎn)生刃絮凝續(xù)作用孟。絮凝拌劑主格要是望具有眼不同語(yǔ)價(jià)數(shù)苗的電小解質(zhì)丑，其竭中絮送凝作些用的束大小軋：陰男離子>陽(yáng)離嗓子。絮凝隨狀態(tài)丸有以擦下特同點(diǎn)：覽沉降漫速率軍快，啟有明蕉顯的針沉降塔面，醫(yī)沉降薪體積腫大且給疏松麻，沉級(jí)降后劍經(jīng)振申搖粒霸子能邪迅速咬重新予分散話(huà)成均鍛勻的扮混懸旺狀態(tài)扎。二、涂混懸訊劑的滴物理眨穩(wěn)定防性反絮診凝（de呈fl辜o(jì)c乞cu覽la愈ti珠on）：廳混懸事劑中老的粒營(yíng)子處傭于絮菊凝態(tài)奮時(shí)，徹再加菊入適絲式宜的扯電解午質(zhì)，耳使絮撞凝態(tài)搜變?yōu)樵切踝啬隣罱虘B(tài)，隸這一否過(guò)程架稱(chēng)為勾反絮囑凝。加入嘴的電斧解質(zhì)棕稱(chēng)為躍反絮憐凝劑相。注：絮凝解劑與賽反絮內(nèi)凝劑盈所使窗用的渴電解搜質(zhì)相摩同，任只是拼由于獵用量個(gè)不同頑而產(chǎn)狼生不勤同的雪作用拿。二、侮混懸索劑的以物理邪穩(wěn)定襲性3.絮凝袖與反節(jié)絮凝混懸鵲劑的鋼微粒藥在一才定條觸件下杏能否帥穩(wěn)定愿取決班于微陰粒之損間相富互作震用的稠位能僑。斥吊力位鄙能和透引力裳位能摘都是億粒子盼間距腦的函偶數(shù)（衫圖3-肥5）：二、絕混懸點(diǎn)劑的挨物理抽穩(wěn)定蛾性3.絮凝怪與反彩絮凝圖中A線(xiàn)表勢(shì)示粒盾子間嗽的斥斃力位顫能；B線(xiàn)表駝示粒展子間赴的引別力位駁能；C線(xiàn)表域示粒仆子間橫的總送位能侵。二、調(diào)混懸認(rèn)劑的雷物理爽穩(wěn)定截性4.混懸搬粒子冷的結(jié)緞晶增胃長(zhǎng)與探轉(zhuǎn)型在放遭置過(guò)監(jiān)程中伯，混駝懸劑估中藥毯物微脂粒大熟小與侍數(shù)量棒在不崖斷變繞化：最小的賓微粒鐮數(shù)目惜不斷魚(yú)減少弄，大變的微么粒不狐斷增今大，困使微菌粒的扔沉降庸速率畏加快虧，結(jié)泰果必溪然影幼響混彈懸劑管的穩(wěn)潤(rùn)定性?shī)A。二、連混懸羨劑的量物理厚穩(wěn)定掉性研究壇結(jié)果劍發(fā)現(xiàn)陽(yáng)，其替溶解喬度與浴微粒臉大小絲式有關(guān)青。藥蘿物的佩微粒筑小于飛0.膨1μ析m時(shí)芝，這菌一規(guī)惱律可行以用悠Os嚴(yán)wa昨ld透F瓦re百u(mài)n伶dl場(chǎng)ic共h方幻玉程式穿表示郊：式中，S塑?，昂S?綢分別穴是半眠徑為毅r?鋤,r漂?的門(mén)藥物奮溶解駝度；σ為表展面張周力；達(dá)ρ為蜻固體明藥物械的密錯(cuò)度;M為煙相對(duì)所分子到質(zhì)量持;R波為摩患爾氣腎體常捆數(shù)；T為熱凝力學(xué)步溫度二、帽混懸手劑的偵物理搏穩(wěn)定毅性4.混懸鳥(niǎo)粒子柄的結(jié)富晶增屯長(zhǎng)與內(nèi)轉(zhuǎn)型由上秀式可兄知，當(dāng)記藥物勤處于券微粉拌狀態(tài)校時(shí)，鞭若r謊?<貿(mào)r?排,則閑S?榆>S丸?。轉(zhuǎn)型：對(duì)仿于多噸晶型遲藥物難的混防懸劑冠，在速放置俘過(guò)程止中，假藥物芳的亞經(jīng)穩(wěn)定川晶型謊與穩(wěn)第定晶假型發(fā)定生相快互轉(zhuǎn)克變，婆稱(chēng)為柴轉(zhuǎn)型棄。二、甲混懸悉劑的鄙物理改穩(wěn)定安性1.潤(rùn)濕保劑2.筋助懸噸劑3.鹽絮凝鑼劑與劈燕反絮受凝劑三、躺混懸幅劑的鍋穩(wěn)定甘劑1.昂潤(rùn)濕蓄劑作用筆：主波要是仇降低羊藥物幟微粒疾與液荒體分蒸散劑如介質(zhì)拳之間涼的界慈面張忘力，克使其業(yè)易被黨潤(rùn)濕遙與分糟散。常用淘的潤(rùn)侮濕劑炕多為跡表面聯(lián)活性卡劑，狼其H放LB株值在治7～箏11只，如計(jì)聚山質(zhì)梨酯細(xì)類(lèi)、拜聚氧堡乙烯姨蓖麻階油類(lèi)株、泊接洛沙懸姆等退。甘悼油、勿乙醇班等溶燙劑也化有潤(rùn)球濕的埋效果繼。三、塔混懸份劑的渠穩(wěn)定額劑2.沒(méi)助懸瀉劑作用壯:主鹿要是感增加辰分散離介質(zhì)劇的黏尊度以益降低驕微粒須的沉余降速壤率，狡同時(shí)生增加廣微粒熔的親樂(lè)水性題。助懸陶劑包捐括的鏈種類(lèi)泄很多客，其聯(lián)中有抵低分狂子化湖合物鄰，高撲分子測(cè)化合波物和儉一些含表面外活性愁劑。常用吃的助培懸劑見(jiàn):低分均子助振懸劑妻;高分護(hù)子助谷懸劑蠢:①欠天然各的高沃分子粗助懸漆劑;②合成顯或半葡合成櫻高分致子助植懸；③硅腎藻土;④觸變士膠三、聾混懸閑劑的拜穩(wěn)定爹劑三、春混懸厚劑的六穩(wěn)定悶劑1.陶低分凈子混塌懸劑百:如抬甘油喬、糖做漿等香，在裁外用粱混懸更劑中辭常加揚(yáng)入甘竟油。2.溫①天梁然高代分子喘助懸累劑：宴主要結(jié)是樹(shù)堡膠類(lèi)盲，如啞阿拉問(wèn)伯膠涂、西釣黃蓍威膠等水，還嫁有植優(yōu)物多罰糖類(lèi)鬧，如鵲海藻達(dá)酸鈉鹿、瓊質(zhì)脂、跨淀粉主漿等湊。②合批成或虛半合籃成高條分子湊助懸幻玉劑：滾纖維貢素類(lèi)律、卡暮波姆潔、聚赴維酮秧、葡新聚糖錯(cuò)等。特點(diǎn)哲：大勇多數(shù)或性質(zhì)困穩(wěn)定慌，受句pH身影響套小，月但應(yīng)槐注意咬某些姓助懸陪劑能叔與藥駛物或輸其他暑附加倦劑有巖配伍哄變化終。wp聚s.擠cn嶼/m鄰ob昂anCo議mp異an紐奉y箱Lo概go③硅后藻土然：天根然的凱含水銜硅酸觸鋁，松不溶株于水盡或酸稿，但繳在水鴿中膨即脹，畏體積榨增加英約1紹0倍州，形嶄成高甲黏度腿并具華有觸馬變性重和假疑塑性鑒的凝泊膠，彩在p寫(xiě)H>有7時(shí)愉，膨斷脹性耳更大洪，黏寇度更匙高，梨助懸眠效果痕更好比。④觸妖變膠值：利稿用觸撕變膠情的觸數(shù)變性倦，即合凝膠鍵與溶祖膠恒仿溫轉(zhuǎn)存變的戶(hù)性質(zhì)蛾，靜疼置時(shí)禿形成贊凝膠慨防止完微粒貢沉降蹤蝶，振叫搖時(shí)指變?yōu)榘崛芤宏愑欣坑诘箯B出。使用確觸變記性助尖懸劑稀有利價(jià)于混慎懸劑攪的穩(wěn)鼻定。三、薄混懸烘劑的劍穩(wěn)定派劑3.米絮凝運(yùn)劑與填反絮填凝劑絮凝夾劑：墨使混慨懸劑們產(chǎn)生雀絮凝槐作用店的附鑰加劑傲。作用制：主持要是奶適當(dāng)?shù)┙档团P混懸辣劑微擔(dān)粒的捏ζ電祖位的茂絕對(duì)逝值，俗使微貸粒發(fā)附生絮嗚凝，腿形成哥疏松劃的聚菌集體垂。反絮趨凝劑：產(chǎn)判生反攏絮凝己作用嶼的附禁加劑評(píng)。作用緊：主忌要是喂升高兄微粒畢的ζ碎電位墓的絕朽對(duì)值爹，使帽粒子盡間的蘇靜電題排斥榴力增內(nèi)強(qiáng)，刷維持色粒子商的分夾散狀產(chǎn)態(tài)，坡防止確發(fā)生詞聚集諒絮凝。絮凝汗劑與像反絮奇凝劑盼均為略電解妨質(zhì)。三、?；鞈倚髣┑暮Y穩(wěn)定育劑㈠分轟散法㈡凝畏聚法㈢干奸混懸念劑的鉛制備㈣納件米混春懸劑竿的制壇備四、岔混懸夸劑的滑制備㈠分浪散法分散按法是輩將粗片顆粒葉的藥洗物粉冤碎成役符合橫混懸掠劑微醋粒要識(shí)求的夠分散氏程度恢、再叫分散吹于分駁散介硬質(zhì)中外制備蒼混懸纖劑的況方法雙。①對(duì)崖于親諷水性唐藥物踏，一爺般應(yīng)貓先將少藥物碑粉碎產(chǎn)到一呆定細(xì)崖度，糾再加脂適量興液體椅分散樸介質(zhì)土濕研攔，研壺磨到膀適宜考的分宇散度膀，最懼后加負(fù)入處室方中詢(xún)的剩虧余液蹲體至者全量新；②對(duì)粒于疏而水性面藥物全，不誓易被辛水濕蛛潤(rùn)，羞必須景先加搭一定千量的霜濕潤(rùn)但劑與貫藥物僻研均葛后再慎加液宋體研基磨混辮勻。四、粱混懸迷劑的迅制備㈡凝哨聚法1.非物理馳凝聚駐法：聰將分紡子或甘離子競(jìng)狀態(tài)王分散辯的藥各物溶綿液加最入另汽一分栗散介摟質(zhì)中賭凝聚兆成混葬懸液志的方絲式法。2.翠化學(xué)泛凝聚武法:蠻用化晌學(xué)反穩(wěn)應(yīng)法普使兩剖種藥均物生狗成難碗溶性找的藥亭物微涉粒，精再混唉懸于嗽分散被介質(zhì)則中制讀備混虛懸劑漆的方栽法。四、素混懸溉劑的獵制備㈢干神混懸黑劑的徒制備干混串懸劑穗是在悶固體尾狀態(tài)吳下制浴備的錘。可驗(yàn)將主嘉藥與沙篩選都好的貍輔料觀(guān)直接涂混合礙后分裝裝，輪也可季制成差顆粒汽后分匠裝。四、假混懸婆劑的調(diào)制備㈣納輕米混恨懸劑籍的制伏備納米競(jìng)混懸觸劑：除是一統(tǒng)種可導(dǎo)解決周難溶姑性藥濫物生寬物利辛用度遮低的籃新型至混懸勻劑，鞋是將死藥物大通過(guò)零粉碎灑或控自制析俘晶技連術(shù)制精成納醒米晶珠體，節(jié)不借腰助任芒何載牽體，究?jī)H依輸靠表涌面活徒性劑惕的穩(wěn)綱定作校用分彼散在并水中核形成諒粒徑年在1脈00鏈～1伸00擊0n妄m的獵混懸藍(lán)劑。特點(diǎn)雨：納絲式米混憲懸劑積具有引良好廢的穩(wěn)懇定性增和安妹全性劈燕，生療物利冤用度稱(chēng)高，棕易實(shí)殃現(xiàn)靜電脈注雨射給瞞藥。常見(jiàn)甜的制辟備方腐法有些以下厭幾種捎：四、流混懸居劑的都制備①溶孩劑擴(kuò)炕散法藍(lán)：將黨難溶始性藥副物溶鏡解到嗎與水濫互溶膚的有猴機(jī)溶打劑中回，然避后將兔溶液興在攪狠拌下好注入貼含有詢(xún)表面崖活性狼劑的督水中然，再遮除去均有機(jī)眨溶劑賺后即育得到蝴納米滔混懸桐劑。特點(diǎn)元：此表法簡(jiǎn)爹單，魔成本誘低，體不需捐昂貴吼設(shè)備薦，但嚼有機(jī)恐溶劑敞的殘星留限前制了目其應(yīng)重用。②球吼磨法彎：把命藥物很分散冤到表史面活內(nèi)性劑禾水溶定液中驚，然美后與諒研磨甚介質(zhì)尊如氧?；喣苤樵谙嗲蚰マI機(jī)長(zhǎng)忙時(shí)間胃研磨油，形巾成納渴米混因懸劑關(guān)。缺點(diǎn)曠：由理球磨求帶來(lái)頂?shù)慕饟u屬污捉染嚴(yán)艦重。四、屑混懸飯劑的細(xì)制備③高餡壓均箱質(zhì)法祖：直花接將乓藥物坡粉末伶分散懶到表略面活充性劑衣的水筒溶液賞中，彎先用址高速場(chǎng)剪切奸乳化預(yù)機(jī)攪回拌均播勻，費(fèi)然后襖用高密壓均搖質(zhì)機(jī)乒勻化筐形成黑納米弱混懸塘劑。優(yōu)點(diǎn)陪：?及適用市于大劃多數(shù)賽難溶蛛性藥喂物；東?所留得產(chǎn)炊品粒頸徑小廳，分徑布均劫勻；鬼?不凱使用梳有機(jī)莊溶劑拼；?拌幾乎瘋不存波在金挑屬污排染；戴?工眨藝簡(jiǎn)逆單，纖條件呢易控段制，膀容易碰實(shí)現(xiàn)柜大規(guī)兇模工瓶業(yè)生助產(chǎn)。四、考混懸公劑的擔(dān)制備㈠微城粒大爸小的娘測(cè)定㈡沉清降容贈(zèng)積比袍的測(cè)斧定㈢絮侍凝度渡的測(cè)籍定㈣再防分散桐性的嚼測(cè)定㈤ζ碼電位黑測(cè)定㈥流仙變學(xué)津性質(zhì)勞測(cè)定五、旁混懸易劑的援質(zhì)量關(guān)評(píng)價(jià)㈠微扔粒大重小的訪(fǎng)測(cè)定閥的必文要性魔：混遙懸劑愛(ài)中微復(fù)粒的歷大小賭不僅家關(guān)系昆到混享懸劑嗓的質(zhì)巨量和支穩(wěn)定穗性，滋也會(huì)臉影響揚(yáng)混懸寬劑的藏藥效切和生士物利江用度拉。?中酬國(guó)藥陪典?姻20默10冒年版四規(guī)定固了三券種測(cè)陳定藥攤物制介劑粒壤子大薯小或異粒度摩分布落的方鉗法：獄第一浸法(末顯微思鏡法桑)和巖第二駕法(告篩分研法)這及第疲三法蛇(光籍散射再法)擇。第一揭法和肥第二撲法用滑于測(cè)怪定藥故物制易劑粒盼子的兵大小泰和限魂度，睬第三等法用跌于測(cè)滴定粒除度分更布。在研畜究中掠還常符用庫(kù)認(rèn)爾特絡(luò)技術(shù)霧法、畢電子鐮顯微酷鏡法慘、S宿to重ke盯s沉斬降法播等。四、賭混懸夫劑的然質(zhì)量懸評(píng)價(jià)㈡沉歡降容誰(shuí)積比闖的測(cè)住定沉降宜容積欣比：字指沉迅降物真的容拖積與買(mǎi)沉降折前混早懸劑胖的容允積之學(xué)比。測(cè)定從方法暗：將濤混懸駱劑放涉于量訓(xùn)筒中撲，混植勻，炭測(cè)定泰混懸統(tǒng)劑的匙起始移高度H。,靜置穩(wěn)一段厚時(shí)間惑后，妹觀(guān)察革沉降戲面不風(fēng)再改浩變時(shí)怒沉降洽物的偉最終眨高度僚H，嚼按下找式計(jì)高算其尖沉降核容積開(kāi)比F潔:F=焰H/諸H。F值閃在0岔~1敬之間鐮，F(xiàn)穩(wěn)值愈成大代驗(yàn)表混說(shuō)懸劑訊越穩(wěn)辣定。四、泉混懸蹲劑的林質(zhì)量脆評(píng)價(jià)㈢絮商凝度仍的測(cè)價(jià)定絮凝繁度β?lián)p是比屬較混扭懸劑迎絮凝鼠程度土的重遭要參登數(shù)，特表示降由絮劣凝所態(tài)引起歌的沉杯降容農(nóng)積比倦增加碎的倍珠數(shù)。吵用下全式表筒示：β=F/廳F∞式中，F(xiàn)啦為絮圣凝混姥懸劑顛的沉徒降容從積比從；F∞為剛無(wú)絮蹤蝶凝混宗懸劑貪的沉壓降容累積比夏。例：滾F