第四章抗菌藥

第四章抗菌藥AntimicrobialAgents4.1緒論抗菌藥(antimicrobial)指除抗生素以外的抗菌化合物，用于治療細(xì)菌感染性疾病抗生素(antibiotics)特指微生物來(lái)源的，對(duì)病原微生物或腫瘤細(xì)胞有殺滅和抑制作用的藥物本章討論的抗菌藥指的是合成來(lái)源的對(duì)細(xì)菌具有殺滅或抑制作用的化合物抗真菌藥(antifugalagents)也在本章討論抗結(jié)核藥(Turberculostatics)包括抗生素類和合成類兩大類，都放在本章討論4.2磺胺類藥物

AntimicrobialSulfonamides磺胺米柯定，sulfamidochrysoidine,P78上中多馬克磺胺，sullfanilamide,P78上中體內(nèi)轉(zhuǎn)化前藥P5764.2.1磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)前藥

Prodrug前藥是有活性的化合物與某些集團(tuán)片段經(jīng)過(guò)共價(jià)結(jié)合形成的新化學(xué)實(shí)體，在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝裂解釋放原藥；或者沒有活性的化合物在體內(nèi)經(jīng)代謝形成有活性的結(jié)構(gòu)。前藥的兩種類型原本有活性，形成前藥改善藥物的性質(zhì)原本就是沒有活性的前藥，進(jìn)入體內(nèi)代謝形成藥物藥物設(shè)計(jì)中的前藥降低毒性刺激性改善吸收分布代謝排泄性質(zhì)延長(zhǎng)半衰期形成組織特異性提高穩(wěn)定性4.2.2主要藥物和基本結(jié)構(gòu)對(duì)位取代的氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是活性必須的藥效團(tuán)P576藥效團(tuán)(pharmacophore)是藥物呈現(xiàn)特定生物活性所必須的物理化學(xué)特性及其在空間上的分布。Sulfadiazine,SD磺胺嘧啶P78下二Sulfamethoxazole,SMZ磺胺甲噁唑P79上一（新諾明）1.主要藥物2.基本結(jié)構(gòu)4.2.2主要藥物和基本結(jié)構(gòu)3.磺胺增效劑Trimethoprim,TMP甲氧芐啶P79上三TMP與SMZ合用時(shí)，后者對(duì)鏈球菌和傷寒桿菌的抑制作用增強(qiáng)32倍臨床使用SMZ+TMP的復(fù)方制劑，稱為復(fù)方新諾明國(guó)家基本藥物4.2.2磺胺藥物的作用機(jī)制Wood-Fields學(xué)說(shuō)磺胺結(jié)構(gòu)與對(duì)氨基苯甲酸(PABA)接近PABA參與葉酸合成代謝磺胺阻斷了葉酸的合成二氫蝶啶焦磷酸酯二氫葉酸四氫葉酸二氫蝶酸合成酶二氫葉酸還原酶PABA參與SMZ作用位點(diǎn)TMP作用位點(diǎn)致死合成（代謝拮抗原理）P80代謝拮抗原理設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物結(jié)構(gòu)相似的化合物，干擾基本代謝物的吸收、合成、利用常用于化學(xué)治療藥的設(shè)計(jì)基本代謝物：葉酸、核酸、堿基、脂質(zhì)4.2.3磺胺甲噁唑理化性質(zhì)堿性被氧化被水解酸性乙?；?.水中不溶解，但表現(xiàn)酸堿兩性，在鹽酸氫氧化鈉等中可溶解2.可水解、氧化，保存需避免潮濕3.體內(nèi)可乙?；?，影響溶解度形成尿路結(jié)石4.3喹諾酮類抗菌藥

Quinolones4.3.1結(jié)構(gòu)類型BAX萘啶酸類噌啉羧酸類吡啶并嘧啶類喹啉羧酸類BX-CH--N--CH--CH-結(jié)構(gòu)生物電子等排體P567等電子體A環(huán)：吡酮酸母核生物電子等排體

bioisosterism一組化合物的價(jià)電子數(shù)和排布相似，或者具有相似的原子、基團(tuán)；可產(chǎn)生相似、相近或相關(guān)的生物活性的。用于結(jié)構(gòu)母核或取代基的替換，以優(yōu)化先導(dǎo)化合物。生物電子等排體

bioisosterism鹵素：-F,-Cl,-Br,-I,-H,-CN,-CF3,-CH3羥基：-OH,-NH2,-CH2OH,-NHR脂肪族碳：-S-,-O-,-CH2-CH2-羧基：-CONH,-SO2NH芳香環(huán)：各種芳香雜環(huán)4.3.2喹諾酮類藥物的發(fā)展萘啶酸是第一個(gè)喹諾酮類抗菌藥1962年合成，第一代喹諾酮抗菌譜較窄，對(duì)G-中等活性，對(duì)G+和綠膿桿菌無(wú)作用Nalidixicacid萘啶酸P70上二先導(dǎo)化合物L(fēng)eadcompoudP551從現(xiàn)有藥物的合成副產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物

LeadCompound先導(dǎo)化合物對(duì)給定的靶標(biāo)要呈現(xiàn)一定的活性、選擇性；同時(shí)符合類藥性，具有可開發(fā)性先導(dǎo)化合物因?yàn)榛钚浴踩?、藥代?dòng)力學(xué)性質(zhì)等因素不能成為藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化是藥物化學(xué)的重要任務(wù)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)磺胺類——基于篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（磺胺米柯定）磺胺類——從代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（對(duì)氨基苯磺酰胺）喹諾酮——從藥物合成副產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物其它方法陸續(xù)介紹4.務(wù)3.談2姨喹諾與酮類緊藥物擱的發(fā)庭展吡哌饑酸，雞第二謙代喹拴諾酮對(duì)G-較強(qiáng)炊活性勉，對(duì)籠G+和綠邪膿桿椅菌弱麥作用Pi甚pe長(zhǎng)mi歌di刪c野ac傘id譽(yù)吡怪哌酸衣P鄭70膠中躬二4.機(jī)3.鑼2瘦喹諾燦酮類池藥物蠟的發(fā)禿展諾氟報(bào)沙星汽，第旅三代寺喹諾訓(xùn)酮6位去F取緒代是姜第三貪代和虹第四恢代的述結(jié)構(gòu)烘特征留，氟爹喹諾紀(jì)酮(凡-f氣lo慢xa志ci患n)對(duì)G-和都唇有G+都有講較好?；钚钥?，對(duì)霞支原責(zé)體衣懲原體抱分支及桿菌句等有的活性No除rfl遲ox墳ac絮in諾氟沙星P7暗0肚中二4.捐3.滴3羽喹諾穴酮類鞋藥物淡的作匹用機(jī)慈制細(xì)菌伸DN瘡A回摔旋酶幅（G搶yr藥as嗚e）弓是喹圖諾酮鋸類藥我物的常靶標(biāo)喹諾喘酮作蘿用位蘆點(diǎn)4.酸3.辜4癥喹諾者酮類筍藥物腔的構(gòu)逐效關(guān)架系以喹動(dòng)啉羧海酸為脾母核1位撫以乙灰基或厲與其體積昌類似斧的環(huán)觸丙基活性暑最好3位有和4桐位的羧基幼與羰趙基是活性些必須觸基團(tuán)5位踢小體望積給電楊子基緩可增堵強(qiáng)活枯性氨基兵活性罵最好6位益F取皮代過(guò)膜尚性質(zhì)積好5位儀小體先積給竟電子文基有愁利于祥增大寶4位檔電子望密度7位箏引入雙雜環(huán)涌可以擴(kuò)大秩抗菌圖譜，桌哌嗪岸環(huán)活性痰最好8位料取代豬基可周選范猜圍大與1賢位拼槍環(huán)減咽少毒呆性活性膝增強(qiáng)4.嫂3.胃4石喹諾縮慧酮類說(shuō)藥物銹的構(gòu)黎效關(guān)酬系喹諾顏酮類娃藥物構(gòu)的毒跨性酮基死和羧坦基與金屬紙粒子步絡(luò)合環(huán)丙費(fèi)基抑芒制CY約P4攔50吡咯鉆烷基砌取代抑制黨CY竊P4責(zé)50少數(shù)工藥物陣哌嗪鉤基取雷代增加口中樞盼滲透狀，產(chǎn)生港中樞剩毒性蠅，有胃砌腸道羞反應(yīng)蓄和心究臟毒浴性F取攝代有同光毒展性青少東年和墻孕婦陸、老勸人慎奸用4.葬3.粥4雅喹諾竄酮類循藥物災(zāi)的構(gòu)聚效關(guān)誤系總結(jié)剩：一乙悶基環(huán)本丙基罵；三超羧四灶酮；框五氨賄基；尋六氟踏七哌姜嗪八祥環(huán)氧1位太環(huán)氧室取代宜活性偉好5位旨氨基訂提高礎(chǔ)活性7位醫(yī)哌嗪高提高唐活性券，擴(kuò)根大抗孔菌譜8位協(xié)F取暈代活扒性提民高，該但是絲式有光擇毒性司帕驅(qū)沙星Sp讓ar中fl哲ox宏ac合in慢,浙司帕稱沙星已，宮P7隸2王三行繭左環(huán)丙隨沙星Ci冷pr嗎of簽li己ox喉ac歸in通過(guò)受對(duì)諾武氟沙孟星結(jié)步構(gòu)改輪造而尺得到嘉，活春性優(yōu)下于諾嬸氟沙槳星環(huán)丙豆基比皇乙基缺更垂糧直于渣母環(huán)厘平面吸收神受到罵茶堿鍛影響芹，1棕位環(huán)根丙基幸取代莖受影田響最系大，抵乙基鳳次之酸堿腳兩性職，金鄉(xiāng)豐屬絡(luò)堆合性P7心6妹中左氧循氟沙爆星丟Le私vo襪fl唯ox朗ac既in第一攀個(gè)手朝性喹僵諾酮難類藥朽物MI蠢C是化右旋撞體的扶1/香8倍鹽，消閑旋體伐的1仙/2水溶樂性是延右旋喜體的慈8倍毒性宿最小儉的喹得諾酮鵝類藥普物存在抽抗生僵素后怨效應(yīng)咬(P焰os鑼ta藥nt途ib固io蘇ti塔c女Ef碼fe承ct燃,盼PA史E)默——訴氟喹近諾酮聰?shù)奶厣痴鱈e顆vo風(fēng)fl少ox戚ac短in左氧極氟沙帶星P7幕7嗓上MI曾C：織最小砍抑菌攜濃度倚，經(jīng)勵(lì)過(guò)一療夜培鏟養(yǎng)后緣瑞，可副觀察童到阻亮滯細(xì)沿菌生頁(yè)長(zhǎng)現(xiàn)天象的蝦最小館濃度4.閉3.嘉5孕喹諾差酮類監(jiān)藥物月的進(jìn)裳展2位勝取代枝的研亭究與抗短生素池拼合6位御不含介F的混喹諾緞酮喹諾宿酮的寇環(huán)境向效應(yīng)Pr船ul津if駱lo晝xa掀ci辯n普利端沙星咸，2位但取代以與1姓位成豈環(huán)，羞廣譜宅抗菌Ga煙re盒no陵xa揪ci鐵n，駐廣譜念，高欲活性出，耐沿目前頸進(jìn)入凱三期誘臨床4.柜4其窯它抗往菌藥噁唑槽烷類針對(duì)辨耐藥仗菌開糖發(fā)的翻抗菌別藥，弱對(duì)耐醒甲氧皮西林坊金葡久菌(丟MR鞠SA森)和增耐萬(wàn)美古霉嗚素腸蓮球菌搬(V詳RE吐F)筋有效“最膛后防嘩線”Li歸ne通zo殖li闖d學(xué)利奈赤唑胺政，腹P8加3資上4.吹4其綢它抗鉗菌藥異喹纖啉類分子奶結(jié)構(gòu)繼可發(fā)良生互酸變化長(zhǎng)異構(gòu)傳。季紹銨堿貴形式禁最穩(wěn)跪定，毀水溶束性最擠好在腸拾道分艙布濃感度高胳，治液療細(xì)貼菌性亭痢疾燥，腸箭炎Be拐rb拐er姨in脈e昨小檗遇堿(混黃連策素)削P奪83飲下醇式季銨必鹽式醛式4.聞4其吃它抗觸菌藥硝基滅咪唑忌類抗厭抄氧菌鑒感染Me愿tr倒on限id憲az摸ol充e雕甲硝征唑(齒牙周云康)址P連85客中4.隱5訴抗結(jié)勾核藥Tu筒be唯rc裂ul濟(jì)os乒ta罷ti恢cs結(jié)核膚桿菌過(guò)：屬吵分支種桿菌魂屬，述通常望感染瘋肺部死亡汁率第劑一的巖感染有性疾這病近年?duì)C來(lái)發(fā)氏病率代反彈多重惜耐藥AI姥DS4.掠5枝抗結(jié)獻(xiàn)核藥抗結(jié)留合藥的的分?jǐn)z類第一渠代：緊鏈霉臣素，鹿對(duì)氨禿基水反楊酸美，異敏煙肼第二鋤代：驅(qū)利福吃霉素莫類，個(gè)乙胺單丁醇按照稱來(lái)源春分類抗生挪素類合成孝類4.睛5.談1丸抗生攜素類鋤抗結(jié)柏核藥主要胖包括醋氨基齒糖苷刃類的擋鏈霉液素和庸利福起霉素肝類藥賀物抗生免素類罩抗結(jié)啞核藥鵲屬于墳抗生販素，符不屬宴于抗滋菌藥硫酸宇鏈霉厲素會(huì)St照re膊pt婦om李yc籍in娛s爹ul按fa貝teN-甲基葡萄糖鏈霉糖鏈霉胍鏈霉雙糖胺19厚43炸年從辱鏈霉誼菌中看提分敬離來(lái)原的抗飽菌活文性物首質(zhì)第二碗個(gè)抗河生素1.很三元見堿，嚴(yán)臨床礦使用端其硫之酸鹽咱；堿之性中答心是媽活性耳必須齒的2.沙鏈霉寒糖部栗分羰炎基容橫易發(fā)野生氧吧化還級(jí)原反言應(yīng)，六還原馳耳毒灰性上予升，稈氧化遭失活3.鏈霉暮糖部答分羰以基酸桂性條梅件下廣可發(fā)軌生聚徑合反鋤應(yīng)，桃引起俗過(guò)敏4.熄可水倆解為宅鏈霉魔雙糖研胺和仰鏈霉單胍，匙弱堿煌性條御件下鏈霉煙糖可技重排福為麥火芽酚硫酸京鏈霉復(fù)素幼St資re落pt軌om撐yc籌in晃s遮ul漲fa益te氧化還原堿性水解水解堿性堿性硫酸余鏈霉已素子St倘re秀pt零om布yc蝴in合s創(chuàng)ul富fa和te作用誘機(jī)制途：與怨原核潛生物湖核糖強(qiáng)體小賽亞基蛾結(jié)合恒，影咳響細(xì)囑菌蛋約白質(zhì)錘合成毒副婚作用帝：所怨有氨從基糖彩苷類摧藥物章的共汽有缺之陷—忍—顯曠著損懶害第磚八對(duì)醋腦神鑒經(jīng)，耳毒轎性；腎謀毒性易產(chǎn)猴生耐狀藥性大環(huán)慢內(nèi)酰輕胺類蹦（利床福霉皺素類宜）R1R2RifamycinsB-OCH2COOH-HRifamycinsSV-OH-HRifampin-OHRifamide-OCH2CON(C2H5)2-HRifamidin-OHRifampentin-OH124356789101112131415212325結(jié)構(gòu)航特征摸：27圣元大程環(huán)內(nèi)劃酰胺環(huán)內(nèi)吊存在姓爽鍵馬蹬質(zhì)結(jié)構(gòu)萘酚灶結(jié)構(gòu)性質(zhì)咬：1,豬4萘率酚易儲(chǔ)氧化內(nèi)酰鴉胺水構(gòu)解開秋環(huán)25喬位酯奶水解刻活性謊下降21刑，2終3位屠羥基勒乙酰級(jí)化活挨性下茫降3位禁取代腸改善報(bào)活性利福蔬平派Ri趣fa煮mp散in活性廉降低建至辨1／牢10有抗城菌活制性，酶誘參導(dǎo)劑都是紅色干的4.健5.折2歷合成誼類抗最結(jié)核纖藥物Th席io涼ac雙et字az頁(yè)on濟(jì)e,盒氨雕硫脲語(yǔ),俗P9漲0通下一磺胺扁的衍霜生結(jié)逝構(gòu)，熟肝毒咱性大Th漿io約se燒mi宮ca技rb校az炕on慘e,異煙圈醛縮鈴氨硫川脲,錢P掘90全下皮二把氨?；俺每s進(jìn)盈”芳授環(huán)，誕試圖播降低美毒性Is歷on就ia拋zi澆d，患異煙聚肼（陪雷米史封）絹P帶90置中泛二合成燙Th炸io搬se她mi房誠(chéng)ca筑rb霉az雁on張e的栽中間氏體，犯發(fā)現(xiàn)訊活性忍很好從合復(fù)成中城間體結(jié)發(fā)現(xiàn)巴先導(dǎo)華化合技物4.肺5.撈2.碗1頸異煙扇肼4.奸5.吐2.勝1卵異煙鐘肼酰化便分支突桿菌信酶系將統(tǒng)N-路乙酰初異煙爸肼，完失活中樞少毒性作用直機(jī)制代謝＊N姑-乙鎮(zhèn)?；绒D(zhuǎn)移蠻酶水平誦會(huì)影付響其梳活性＊民撲族、蠟個(gè)體燙差異肝毒綠性乙酰材化是平典型的I大I相榴轉(zhuǎn)化鉤反應(yīng)藥物姻在體茂內(nèi)的械代謝藥物富在體樂內(nèi)的拆代謝欣可以蕩分為礙I相住代謝煤和I鄰I相爪代謝I相竭轉(zhuǎn)化退引入督官能小團(tuán)，刺包括濫氧化婆、還爭(zhēng)原、旁水解穴、羥肌基化II食相轉(zhuǎn)產(chǎn)化結(jié)辮合反莖應(yīng)，復(fù)將藥遭物與噸葡萄創(chuàng)糖醛細(xì)酸、恩硫酸低、谷險(xiǎn)胱甘鄉(xiāng)豐肽、好乙酰躁基結(jié)毫合，今消除藏活性丘，排迅出體銜外代謝妙過(guò)程慈是發(fā)美現(xiàn)和倍優(yōu)化侍先導(dǎo)朱化合捎物的芬重要云線索4.池5.善2.憐1牽異煙眉肼雜環(huán)廉N堿忍性酰肼巨基團(tuán)熱與金肺屬絡(luò)劑合—氧—影籌響穩(wěn)學(xué)定性水解區(qū)釋放妄游離筆肼—煎—中野樞毒荒性避免迫接觸居金屬驗(yàn)，避幸光食物躍影響鞋其吸搞收Is園on霉ia浙zi隱d，旗異煙捏脛棍P9球0費(fèi)中二4.爸5.愉2.誰(shuí)1俯乙胺扇丁醇手性富藥物靈，兩厚個(gè)手賭性中幟心，糊三種哥旋光寄異構(gòu)惕體右旋掠體的形活性說(shuō)是左氣旋體捆的1靜00梢倍作用駛機(jī)制陜是干漲擾分眼支桿肚菌細(xì)掌胞壁踩合成Et鞋ha文mb遙ut逐ol漠乙重胺丁俯醇訂P9敲4秋下4.包6飛抗真見菌藥真菌墓感染失（真困菌病皺）：暫真菌原對(duì)人悟類感兄染導(dǎo)陸致的則疾病真菌精感染腹分為淺表麻感染胃：外尸用藥叮、酸深部盯感染襖：抗碧真菌勻藥抗真模菌感門染的慚機(jī)制影響緞麥角躬甾醇進(jìn)而懼影響扇細(xì)胞同膜通澡透性創(chuàng)，造忽成胞災(zāi)內(nèi)物橋質(zhì)外減流抗真既菌藥最的分枕類直接母作用擇與真勁菌膜蝴上的狹麥角機(jī)甾醇胞的多慎烯類蒙藥物通過(guò)馬抑制饒CY咽P4列50闊而抑峰制麥逢角甾王醇合篩成的償唑類通過(guò)葬抑制嫩鯊烯熱環(huán)氧救化酶榴而抑缸制麥狗角甾斧醇合誓成的蠶烯丙冰胺類其它羊毛信甾醇14獄-去滋甲基識(shí)羊毛