從百億美金藥物交替爆發(fā)看含氟醫(yī)藥的發(fā)展課件

主要內(nèi)容含氟醫(yī)藥的獨(dú)特性質(zhì)含氟醫(yī)藥的兩個(gè)超級(jí)“重磅炸彈”介紹近5年FDA批準(zhǔn)含氟新藥新藥：魯瑪卡托及哌馬色林介紹1含氟醫(yī)藥的發(fā)展含氟藥物是指藥物分子中含有氟原子的藥物。含氟醫(yī)藥的研究大概從上個(gè)世紀(jì)50、60年代起步，距今已有約六七十年的歷史，而近三十年則是含氟藥物發(fā)展的“黃金時(shí)期”。近年來含氟新藥占到小分子新藥的20%左右，而在農(nóng)藥領(lǐng)域含氟新藥占比甚至達(dá)到了50%左右。毋庸置疑，含氟藥物的崛起已經(jīng)初漏端倪，含氟醫(yī)藥的研究和開發(fā)已成為一顆冉冉升起的新星。氟他米特2含氟醫(yī)藥的獨(dú)特性質(zhì)（1）從藥物學(xué)上來看，分子中的氟原子常常被認(rèn)為在原子半徑和氫原子有相近，具有模擬效應(yīng)，常常被用來取代藥物分子中的氫原子進(jìn)行新藥研發(fā)。（2）氟原子最強(qiáng)電負(fù)性——在藥物分子與靶點(diǎn)蛋白的作用中，形成“氫鍵”的結(jié)合作用，提高藥物的活性。此外，也是由于氟原子的強(qiáng)吸電子性，改變藥物的分子的極性或極性取向，從而影響藥效。（3）藥物引入氟原子后，增加脂溶性，使其更容易穿透細(xì)胞膜，可有效增強(qiáng)藥物分子的生物利用度。（4）由于氟原子的強(qiáng)吸電子性，可以改變藥物的酸堿性。故引入氟原子，除改變藥物的活性外可在藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和藥物制劑上取得一定的改善。（5）含氟藥物相比于其他藥物而言，由于碳原子和氟原子間的化學(xué)鍵很強(qiáng)，往往可以提高藥物的代謝穩(wěn)定性，使藥效更為強(qiáng)勁持久。添加氟原子之后，藥物可進(jìn)入人體血液的濃度更高。含氟藥物可以在保證同等藥效的前提下，降低服藥次數(shù)或者降低藥劑用量。（6）藥物分子引入氟原子之后，還具備識(shí)別靶點(diǎn)的差異性，從而進(jìn)行更有有效的精準(zhǔn)治療。其七，由于缺乏合適的含氟新藥研發(fā)中間體，很多制藥企業(yè)往往錯(cuò)失含氟藥物分子的發(fā)現(xiàn)，從而使得同行可以有繞過專利的新機(jī)遇。3含氟超級(jí)重磅炸彈藥物1—阿托伐他汀立普妥（英文商品名為L(zhǎng)ipitor，通用名為阿托伐他汀鈣片）是由輝瑞公司研發(fā)的降脂藥。主要適應(yīng)癥為：高膽固醇血癥以及冠心病危癥（如：糖尿病，癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者。年度20042005200620072008200920102011全球銷售額（億美元）106.8129.7136.7136.5136.612311895.771997年全球上市，7年后全球銷售額超過100億美元，連續(xù)保持了7年，指導(dǎo)2011年專利到期后，銷售額才逐漸下降。近幾年輝瑞的的立普妥銷售額基本在20~30億美元水平，但加上全球其他仿制藥的銷售額，其全球銷售額仍有幾十億美元的水平。4含氟超級(jí)重磅藥物2—索非布韋系列（吉X代）索非布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi，是吉列德公司開發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥。索非布韋于2013年12月6日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局（EMEA）批準(zhǔn)在歐盟各國(guó)上市。上市當(dāng)年銷售額達(dá)到103億美元，并在后續(xù)陸續(xù)推出2~4代復(fù)方產(chǎn)品。2014年Sovaldi（吉一代，API：索非布韋）2015年Harvani（吉二代，API：索非布韋+雷迪帕韋復(fù)方）2016年Epclusa（吉三代，API：索非布韋+韋帕他韋復(fù)方）2017年Vosevi（吉四代，API：索非布韋+韋帕他韋+Voxilaprevir復(fù)方），5含氟超級(jí)重磅藥物2—索非布韋系列(吉X代)表12014~2016年“三代”吉列德索非布韋系列丙肝藥物銷售額

吉一代（索非布韋）吉二代（Harvani）吉三代（Epclusa）合計(jì)（億美元）2014年103--103.02015年52.76138.64-191.42016年40.0190.8117.52148.3圖3雷迪帕韋分子結(jié)構(gòu)M.W.=889.0圖4Voxilaprevir分子結(jié)構(gòu)M.W.=868.96近五年（2012~2016）FDA批準(zhǔn)的含氟新藥最近五年（2012~2016年）批準(zhǔn)新藥數(shù)：174小分子藥物：133含氟藥物：38含氟新藥占小分子藥物的比例平均值：28.57%表2近5年FDA批復(fù)新藥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表20122013201420152016總計(jì)批復(fù)新藥總數(shù)3927414522174小分子藥物3123323215133含氟藥物681110338含氟新藥比例19%35%34%31%20%29%7近5年FDA批復(fù)含氟新藥一覽表藥物通用名/商品名研發(fā)公司批準(zhǔn)年份適應(yīng)癥CAS號(hào)抗腫瘤藥物

Regorafenib/Stivarga拜耳2012轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌755037-03-7Dabrafenib/Tafinlar葛蘭素史克2013基因突變且不能切除的黑色素瘤1195765-45-7Trametinib/Mekinist葛蘭素史克2013BRAFV600V600K突變的黑色素瘤871700-17-3Afatinib/Gilotrif勃林格殷格翰2013轉(zhuǎn)移性NSCLC850140-72-6Idelalisib/Zydelig吉列德科技公司2014血液腫瘤870281-82-6Olaparib/Lynparza阿斯利康2014晚期卵巢癌763113-22-0Sonidegib/Odomzo諾華2015晚期基底細(xì)胞癌956697-53-3LonsurfTaihoPharma2015難治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌70-00-8Cobimetinib/Cotellic基因泰克2015晚期黑色素瘤934660-93-2RucaparibClovisOncology2016胰腺癌459868-92-9抗感染藥物

Emhiva*吉利德2012HIV感染143491-57-0Dolutegravir-sodiumViiv-Healthcare2013抗HIV-1病毒的聯(lián)合用藥1051375-19-9Sofosbuvir/Sovaldi吉列德2013慢性丙型肝炎1190307-88-0Harvoni*吉列德2014基因1型慢性丙肝感染1190307-88-0/1256388-51-8Tedizolid-phosphateCubist-Pharms2014急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染856867-55-5Finafloxacin/XtoroAlcon-Res-Ltd2014急性外耳道炎209342-40-5Tavaborale/KerydinAnacor-Pharms2014趾甲感染174671-46-6Isavuconazole/Cresemba安斯泰來制藥公司2015侵襲性曲霉病和侵襲性毛霉病241479-67-4Genvoya*吉列德科技公司2015HIV-1感染697761-98-1/143491-57-08近5年FDA批復(fù)含氟新藥一覽表（續(xù)）藥物通用名/商品名研發(fā)公司批準(zhǔn)年份適應(yīng)癥CAS號(hào)其他藥物

Teriflunomide/Aubagio賽諾菲2012復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥108605-62-5Tafluprost/Zioptan默克2012眼內(nèi)壓升高的開角型青光眼患者209860-87-7Florbetapir/AmyvidAvidRadio2012阿爾茨海默β-淀粉樣蛋白斑塊的顯影劑956103-76-7Ponatinib/IclusigAriad2012慢性粒細(xì)胞白血病943319-70-8Canagliflozin/InvokanaJohnson2013型糖尿病成人患者842133-18-0BreoEllipta葛蘭素史克2013COPD397864-44-7Tiociguat/Adempas拜耳2013肺動(dòng)脈高壓625115-55-1Vorapaxarsulfate默克2014心肌梗死或血栓性心血管事件705260-08-8Efinaconazole/JubliaDowPham2014腳趾灰指甲164650-44-6Akynzeo*HelsinnHealthcare2014防止癌癥患者化療時(shí)出現(xiàn)惡心和嘔吐290297-26-6Florbetaben/NeuraceqPiramalImaging2014造影劑，用于疑似阿爾茨海默病患者進(jìn)行PET成像902143-01-5Sulfurhexafluoridelipid/LumasonBracco2014造影劑，用于難以用超聲波看到心臟超聲影像（超聲波心動(dòng)圖）的患者

Cangrelor/KengrealMedicinesCompany2015血小板聚集163706-06-7Orkambi(Lumacaftor+Ivacaftor)Vertex201512歲及以上攜帶F508del突變的囊性纖維化患者936727-05-8Flibanserin/Addyi勃林格殷格翰2015用于提高女性性欲167933-07-5Rolapitant/VarubiTesaro2015化療誘發(fā)的惡心及嘔吐552292-08-7Patiromer/VeltassaRelypsa2015高鉀血癥1208912-84-8Pimavanserin阿卡迪亞2016帕金森706779-91-1FluciclovineF18BlueEarthDiagnostics2016前列腺癌診斷222727-39-19魯瑪卡托（Lumacaftor)2015年FDA批準(zhǔn)新藥Orkambi（Lumacaftor200mg/Ivacaftor125mg）活性成分之一?；瘜W(xué)名：3-[6-[[[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)環(huán)丙基]羰基]氨基]-3-甲基-2-吡啶基]苯甲酸。分子量:452.41CASNo:936727-05-82015年被FDA批準(zhǔn)罕見病治療用藥。用于12歲及以上年齡攜帶F508del突變的囊性纖維化的患者。10魯瑪卡托的合成路線6-氯-5-甲基吡啶-2-胺（化合物1）與3-(叔丁氧基羰基)-苯硼酸（化合物2）通過Suzuki偶聯(lián)合成3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯（化合物3），化合物3再與1-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧代l-5-基)-環(huán)丙甲酰氯（化合物4））縮合生產(chǎn)魯瑪卡托?；衔?,2,4為魯瑪卡托的三個(gè)關(guān)鍵中間體。11Lumacaftor關(guān)鍵含氟中間體合成路線12哌馬色林合成路線哌馬色林(pimavanserin，化合物16)，化學(xué)名為1-(4-氟芐基)-3-(4-異丁氧基芐基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲，為非多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)類似物，可以選擇性阻斷5-羥色胺2A受體而不影響多巴胺的作用，用于治療帕金森病精神癥狀。哌馬色林由阿卡迪亞制藥公司原研，2016年5月獲FDA批準(zhǔn)上市。13哌馬色林的合成路線

丙烯酸甲酯與甲胺經(jīng)Michael加成、Dieckmann環(huán)合、脫羧得N-甲基-4-哌啶酮（化合物13），再與對(duì)氟芐胺（化合物14）經(jīng)還原氨化反應(yīng)得(4-氟芐基)-(1-甲基哌啶-4-基)胺（化合物15）；同時(shí)對(duì)羥基苯乙酸經(jīng)酯化、親電取代反應(yīng)和水解得4-異丁氧基苯乙酸，以三乙胺為堿、乙腈為溶劑，經(jīng)Curtius重排反應(yīng)得1-異丁氧基-4-(異氰酸基甲基)苯(化合物10)，不經(jīng)精制，直接與化合物10反應(yīng)，并經(jīng)成鹽精制和重結(jié)晶純化得哌馬色林。該路線操作簡(jiǎn)便，更適合工業(yè)化生產(chǎn)?；衔?0,13,14為哌馬色林的三個(gè)關(guān)鍵中間體。14總結(jié)自然界中天然存在的有機(jī)含氟化合物是稀缺的（≤20種），含氟化合物主要通過化學(xué)方法來合成。含氟藥物的出現(xiàn)，填補(bǔ)了自