氫溴酸高烏甲素分散片的制備及體外溶出特性研究

氫溴酸高烏甲素分散片的制備及體外溶出特性研究【摘要】目的制備氫溴酸高烏甲素分散片，考察輔料對(duì)其崩解時(shí)限、混懸液穩(wěn)定性的影響。方法以可壓成型性和崩解時(shí)限為指標(biāo)進(jìn)行單因素考察，以選擇適宜的填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑及其用量，以及適宜的壓力；以崩解時(shí)限及混懸液穩(wěn)定性為指標(biāo)從正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中確定最佳處方，并與普通片劑進(jìn)行體外溶出比較。結(jié)果所選處方工藝制得分散片，外觀光潔，在15s內(nèi)完全崩解，并通過內(nèi)徑為710μm的篩。分散片溶出速度遠(yuǎn)快于普通片劑。結(jié)論輔料的選擇和用量，對(duì)于氫溴酸高烏甲素分散片的性質(zhì)有明顯影響，混懸液穩(wěn)定性受原藥、輔料粒度的影響較大。

【關(guān)鍵詞】氫溴酸高烏甲素；分散片；崩解時(shí)限

Abstract:ObjectiveTopreparelappaconitineHydrobromidedispersibletablets,investigateadditionsthataffecteddisintegrationtimeandsuspensibility.MethodsSinglefactorinvestigationwasperformedtochoosesuitablekindsandamountoffiller,disintergrants,lubricantsandproperpressbyusingdisintegrationtimeandcompressibilityasindices.Thebestformulationwasoptimizedbyusingorthogonaldesignwhichtookthedisintegrationtimeandthesuspensibilityasindices.Theinvitrodissolutionrateofthedispersibletabletswascomparedwiththecommontabletspreparedwerefineinappearance,disintegratedwithin15s,thesuspensionscreenedthroughthe710μmmesh.Thedissolutionrateofthedispersibletabletsismorerapidlythancommontablets.ConclusionThequalityofthedispersibletabletsismostlyrelatedtothekindandtheamountoftheadditions.ThestabilityofthesuspensionisaffectedgreatlybythepowdersizeoflappaconitineHydrobromideandadditions.

Keywords：Lappaconitinehydrobromide;Dispersibletablets;Disintegrationtime

氫溴酸高烏甲素是從毛茛科植物高烏頭AconitumsimontanumNaki根中提取得到的有效成分拉帕烏頭堿(lappaconitine)的氫溴酸鹽，經(jīng)藥理臨床研究表明具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛及消腫、解熱、局麻作用,對(duì)惡性腫瘤疼痛及其他頑固性疼痛的療效尤為顯著。其鎮(zhèn)痛作用為解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的7倍［1］，與哌替啶鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，但維持時(shí)間更長(zhǎng)，是一種優(yōu)良的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，無致畸胎致突變作用，也不會(huì)發(fā)生蓄積中毒，但起效時(shí)間較慢。分散片(dispersibletablets)在水中能迅速崩解并均勻分散，除了具備普通片穩(wěn)定性好、便于攜帶，服用方便等優(yōu)點(diǎn)外，還有生物利用度較高的優(yōu)點(diǎn)，既可直接吞服或含于口中吮服，也可投入水中迅速崩解，形成均勻的混懸液，特別適用于吞服困難的患者，可提高病人的順應(yīng)性［2］，兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)。因此，有必要進(jìn)行氫溴酸高烏甲素分散片制劑的研究，使其能夠迅速釋藥，迅速起效，且便于服用，提高患者順應(yīng)性。本實(shí)驗(yàn)以氫溴酸高烏甲素為模型藥物研制高烏甲素分散片，并對(duì)該制劑的質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行了考察。

1儀器與試藥

UV-1700紫外分光光度計(jì)；KQ5200DB型數(shù)控超聲波清洗儀；BS110型電子天平；RC-610型智能溶出儀；DP-120型單沖壓片機(jī)；78X-2型片劑四用測(cè)定儀；脆碎度測(cè)定儀；硬度計(jì)；ZB-IB智能崩解儀。

氫溴酸高烏甲素；乳糖；甘露醇聚乙烯吡咯烷酮低取代羥丙基纖維素；微晶纖維素；氫溴酸高烏甲素市售片；分析純鹽酸；其他輔料均為藥用規(guī)格。

2方法與結(jié)果

處方的初步篩選

制備工藝

將主藥與各輔料研細(xì)，過100目篩，按處方比例稱取，混和均勻，于一定壓力下壓片，平均片重為mg，每片主藥含量為10mg。

輔料的選擇

參照有關(guān)文獻(xiàn)［3～5］，以崩解時(shí)限和可壓成型性為指標(biāo)，篩選填充劑、崩解劑、和潤(rùn)滑劑。

填充劑的選擇：本實(shí)驗(yàn)擬采用干法壓片，因此選擇可壓性較好的乳糖為填充劑，考慮到分散片在服用上的特點(diǎn)及烏頭堿口感很苦的缺陷，故加入部分甘露醇作為混合填充劑，以矯正口感，采用MCC為干法壓片的黏合劑。處方明細(xì)及篩選結(jié)果見表1。表1填充劑篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，處方2和處方3均較處方1易壓成片，但由處方3制得的分散片外觀最為光潔，參照《中國(guó)藥典》2000年版Ⅱ部附錄崩解時(shí)限項(xiàng)下的方法測(cè)定崩解時(shí)間，最終排除處方1。

崩解劑的選擇：以乳糖和甘露醇(4∶1)為填充劑，分別加入等量的L-HPC，CMS-Na和PVPP，3者所占處方比例相同，均為%，依制備工藝項(xiàng)下壓片，分別測(cè)其崩解時(shí)限，處方明細(xì)及篩選結(jié)果詳見表2。表2崩解劑種類篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，加入PVPP的崩解時(shí)限最短，為(20±3)s,故選擇PVPP為崩解劑，其用量將在正交實(shí)驗(yàn)安排中進(jìn)一步考察。

潤(rùn)滑劑用量的選擇：由于硬脂酸鎂為疏水性材料，不用或用量過小則粉末流動(dòng)性差，易黏沖，可壓成型性差；用量過大則減小水對(duì)主藥及輔料的潤(rùn)濕性，延長(zhǎng)崩解時(shí)限，因此采用硬脂酸鎂和微粉硅膠為混合潤(rùn)滑劑，處方明細(xì)及篩選結(jié)果見表3。表3潤(rùn)滑劑篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，僅加入5%微粉硅膠時(shí)，壓片時(shí)頂裂現(xiàn)象嚴(yán)重，再加入1%硬脂酸鎂時(shí)可壓成型性良好，當(dāng)硬脂酸鎂用量減至%時(shí)，壓出的片面光潔美觀，且崩解時(shí)限較用量為1%時(shí)縮短15s。因此本實(shí)驗(yàn)采用同時(shí)加入%微粉硅膠和%硬脂酸鎂為混合潤(rùn)滑劑。

壓力的確定

按照初選處方于不同壓力下壓片。測(cè)定其崩解時(shí)限。處方明細(xì)及篩選結(jié)果見表4。表4壓力的選擇實(shí)驗(yàn)結(jié)果

顯然隨硬度的增加，孔隙率減小，水分不易透入片劑內(nèi)部，使得崩解時(shí)限延長(zhǎng)。硬度在2～3時(shí)，分散片雖然崩解迅速，但脆碎度差，在運(yùn)輸和貯存過程中容易破碎，硬度高時(shí)，雖然脆碎度好，但崩解時(shí)限相對(duì)較長(zhǎng)。硬度在5～6時(shí)，既可使其迅速崩解，又能保證有一定的抗碎裂能力，故選擇硬度為5～6為基本條件。

處方的優(yōu)化

在處方初步篩選的基礎(chǔ)上，采用L9(34)正交設(shè)計(jì)法，考察A：乳糖與甘露醇之比；B：PVPP用量(占處方總量的百分?jǐn)?shù))；C：MCC用量(占處方總量的百分?jǐn)?shù))3個(gè)因素對(duì)分散片質(zhì)量的影響，正交設(shè)計(jì)的因素水平見表5。表5正交設(shè)計(jì)的因素水平

按照正交設(shè)計(jì)進(jìn)行9組實(shí)驗(yàn)，以崩解時(shí)限及混懸液穩(wěn)定性為指標(biāo)，確定最優(yōu)處方為A3B1C3，即混合填充劑乳糖與甘露醇比例為3:1，崩解劑PVPP用量為4%，MCC用量為35%。其他輔料及用量：硬脂酸鎂%，微粉硅膠%。實(shí)驗(yàn)安排及結(jié)果見表3。表6正交實(shí)驗(yàn)安排及實(shí)驗(yàn)結(jié)果

t為片劑平均崩解時(shí)限(n=6)；K為測(cè)得透光率方程斜率(n=6)；Y為實(shí)驗(yàn)結(jié)果綜合評(píng)分，Y=+(100K)

制備工藝優(yōu)化按照優(yōu)選處方將原藥及輔料均過200目篩混勻壓片，測(cè)透光率，與上述過100目篩混勻壓片相比，K值有所減小(K=31),崩解時(shí)限無明顯變化?？梢娫⑤o料的粒度對(duì)混懸液穩(wěn)定性有顯著影響。

優(yōu)化處方的性質(zhì)考察

崩解時(shí)限取優(yōu)選處方分散片6片，置(20±1)℃水中，測(cè)得崩解時(shí)限均≤15s,符合《中國(guó)藥典》的規(guī)定。

分散均勻性

取優(yōu)選處方分散片2片，置100ml水中，充分?jǐn)嚢璺稚⒕鶆颍?min內(nèi)顆粒能全部通過2號(hào)篩(710μm)，符合《中國(guó)藥典》規(guī)定。

混懸液穩(wěn)定性［6］

取優(yōu)選處方分散片3片，分別放入50ml水中，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆蚝螅⒓从?00nm處測(cè)定透光率，并記錄0,3,6,9,12,15min時(shí)透光率，取算術(shù)平均值，將(Tt-T0)/T0對(duì)t作圖，并經(jīng)線性回歸得K=61,r=。

體外溶出測(cè)定紫外吸收光譜：取干燥精密稱重的氫溴酸高烏甲素，以mol/L的HCl溶液溶解，稀釋到一定濃度，以相應(yīng)溶劑作空白對(duì)照，在波長(zhǎng)200～400nm范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在波長(zhǎng)252nm處可測(cè)出最大吸收值。將輔料按處方比例分別用mol/L的HCl溶液溶解，以相應(yīng)溶劑為空白對(duì)照，同樣在波長(zhǎng)200～400nm范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)輔料在252nm處無吸收，即片中輔料不干擾主藥氫溴酸高烏甲素的測(cè)定，故選擇252nm為測(cè)定波長(zhǎng)。

標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：精密稱取氫溴酸高烏甲素6mg，置于100ml容量瓶中，加入mol/L的HCl溶液溶解定容至刻度，得到60μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，精密吸取儲(chǔ)備液,,,,,,ml于已編號(hào)的10ml容量瓶中，分別加入相應(yīng)的溶出介質(zhì)稀釋至刻度，得到質(zhì)量濃度為,6,18,30,42,54,60μg/ml的溶液，以相應(yīng)的溶出介質(zhì)為空白，在波長(zhǎng)252nm處測(cè)定吸收值A(chǔ)，以A值對(duì)濃度C(μg/ml)作線形回歸，得標(biāo)準(zhǔn)方程：A=×10-3C+×10-3(r=9)

溶出測(cè)定條件：采用《中國(guó)藥典》(2000年版)小杯法測(cè)定,釋放介質(zhì)為200ml的mol/L的鹽酸溶液，預(yù)熱至℃，轉(zhuǎn)速調(diào)至100r/min，在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)，分別取樣5ml，μm微孔濾膜濾過，并迅速補(bǔ)充等溫的溶出介質(zhì)5ml，于252nm處測(cè)定紫外吸收值，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算不同時(shí)間取樣的藥物濃度，求藥物累積釋放百分率。

優(yōu)選處方分散片和市售普通片溶出測(cè)定：兩者分別在上述條件下進(jìn)行溶出測(cè)定，并比較兩者的釋藥曲線。結(jié)果見圖1。

3討論

微晶纖維素(MCC)［8］是目前應(yīng)用最廣的一種輔料，它具有海綿狀的多孔管狀結(jié)構(gòu)。受壓時(shí)，MCC的多孔結(jié)構(gòu)由雜亂無章而成為線形排列，再加之塑性變形，使MCC遇水后，水分子進(jìn)入片劑內(nèi)部，破壞微晶之間的氫鍵，促使片劑速崩。MCC可壓性好，適用于直接壓片法。因此本實(shí)驗(yàn)采用MCC為干法壓片的黏合劑，同時(shí)作為CMS-Na的協(xié)同崩解劑，且MCC具有助懸作用，由實(shí)驗(yàn)可見，采用粉末直接壓片，以崩解時(shí)限和混懸液穩(wěn)定性為指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)判時(shí)，MCC對(duì)于分散片的性質(zhì)有最大影響。

分散片其處方篩選過程中，不僅要求有良好的崩解性能，而且要求水中分散后能形成較均一的混懸液，并有良好的外觀，比較混懸液的穩(wěn)定性，?？珊?jiǎn)單地通過測(cè)定沉降容積比來評(píng)價(jià)其優(yōu)劣，而分散片形成的混懸液常不易觀察其沉降界面而使該法難以實(shí)現(xiàn)，因此本實(shí)驗(yàn)參考文獻(xiàn)，采用透光率的變化來評(píng)價(jià)混懸液的穩(wěn)定性。由于透光率隨時(shí)間變化較快，為減小操作誤差，攪拌至分散均勻后應(yīng)立即測(cè)定T0值，從試樣置比色皿中到記錄0時(shí)T值控制在5s之內(nèi)，并嚴(yán)格控制每次測(cè)定的攪拌強(qiáng)度和攪拌時(shí)間。

本實(shí)驗(yàn)表明，氫溴酸高烏甲素分散片在體外的溶出速度遠(yuǎn)快于市售普通片，且制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。為克服普通片起效時(shí)間慢，使該藥通過制劑手段成為一種便于患者服用且能夠迅速起效的優(yōu)良鎮(zhèn)痛藥物，將進(jìn)一步進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。

【參考文獻(xiàn)】

［1］陳選明.HPLC法測(cè)定氫溴酸高烏甲素片含量［J］.西北藥學(xué)雜志，1994，9(2)：59.

［2］葉虹，鄭超一，張勇.分散片的處方設(shè)計(jì)［J］.齊魯藥事,2005,24(3)：176.

［3］買爾旦·馬合木提，阿不都克依木.布洛芬分散片的處方篩選［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2003，38(1)：37.

［4］李健和,許樹梧,唐芳.分散片及其處方設(shè)計(jì)［J］.藥學(xué)實(shí)踐雜志,1998,16(1)：42.

［5］杜青,鄭寧,孫鵬,等.吲哚美辛