(109)-19.1制劑設(shè)計的基礎(chǔ)

同學們好，今天我們來學習制劑設(shè)計的基礎(chǔ)。今天課程的內(nèi)容包括五個方面：制劑設(shè)計的目的、制劑設(shè)計的基本原則、給藥途徑和劑型的確定、影響制劑設(shè)計的其他因素、以及質(zhì)■源于設(shè)計。先看具體的學習要求：同學們需要掌握藥物制劑設(shè)計的目的及基本原則；熟悉給藥途徑和劑型的確定；了解影響制劑設(shè)計的其他因素、以及質(zhì)■源于設(shè)計。好，第一部分是，制劑設(shè)計的目的。制劑設(shè)計，其實就是，要把治療藥物選擇一個合適的劑型，做成一個合適的制劑。我們?yōu)槭裁匆M行制劑設(shè)計呢？它的目的其實就一句話：根據(jù)臨床用藥需要以及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。舉兩個例子，青霉素極易水解，所以它的制劑就不能設(shè)計成注射液，而要設(shè)計成凍干粉。硝酸甘油口服時肝臟首過效應明顯、無法發(fā)揮藥效，因此我們要設(shè)計給藥途徑為舌下含服。這就是制劑設(shè)計的目的。那么，制劑設(shè)計的目標又是什么呢？我們知道，一個制劑必須保證將藥物合理的遞送到體內(nèi)，才能夠發(fā)揮出想要的藥效作用。因此，制劑設(shè)計應該達到這四個方面的目標:先，需要保證藥物迅速或者有效到達作用部位；那么方面的目標:先，需要保證藥物迅速或者有效到達作用部位；那么同時,還要盡可能的避免或減少藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中的破壞;此外,還要降低或消除藥物的刺激性與毒副作用；最后，還需要保證藥物的穩(wěn)定性。第二部分，我們來看制劑設(shè)計的基本原則。一個理想的制劑，必須同時滿足五個方面的性能，分別是：安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性、順應性。我們可以將這些性能簡稱為：藥劑的五性。就像我們一個人，要德智體美勞五個方面全面發(fā)展一樣，一個藥物制劑也需要在它的五個方面全面符合要求，這樣才能是一個完美的制劑。藥劑的五性非常重要，這五個維度的理念必須始終貫穿于我們?nèi)康乃巹┕ぷ髦?，請同學們務(wù)必牢記。下面我們繼續(xù)分別深入學習一下。第一個原則是安全性，我們設(shè)計一個制劑，首先就要先考慮它的安全性，安全性是一切的前提，沒有安全性的保證，后邊的其他都是徒勞。像我們在進行新藥臨床試驗的時候,I期試驗就是要先驗證新藥的安全性是不是合格。那么現(xiàn)在呢，藥劑人的工作，也一直在追求安全性高的新型制劑。舉個例子，紫杉醇是一種臨床應用廣泛的抗腫瘤藥物，但是它溶解度非常低，因此早期的上市制劑采用聚氧乙烯篦麻油和乙醇做溶劑，光溶劑就有很大的毒副作用，因此現(xiàn)在人們開發(fā)紫杉醇的新制劑，比如紫杉醇脂質(zhì)體，安全性得到大大提高。好，第二個原則是有效性。新藥的臨床試驗在I期安全性通過之后,11期才是進行有效性的試驗。有效性往往是大家最為注重的，因為一個藥物既然為藥物，必須要有治療效果才行，否則再安全沒有效果也是徒勞。制劑不同，所起到的治療效果也往往不同。舉剛才提到的硝酸甘油的例子，硝酸甘油口服無效，舌下含服能夠迅速起效，用于急性心絞痛的搶救，而硝酸甘油緩釋透皮貼則可24h持續(xù)起效，一般用于慢性心絞痛的預防和治療。第三個原則是可控性?？煽匦灾饕轻槍χ苿┥a(chǎn)來講的，所生產(chǎn)出的制劑，其質(zhì)■必須穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，這樣才能進行持續(xù)生產(chǎn)和銷售。而不能批次與批次之間，甚至同一批次不同包裝產(chǎn)品之間，都具有很大的差異，這樣說明該生產(chǎn)工藝不可控，也就表明該藥品的質(zhì)?不穩(wěn)定，無法得到保障。第四個原則是穩(wěn)定性。穩(wěn)定性我們在前邊的課程已經(jīng)學習了，包括物理穩(wěn)定性、化學穩(wěn)定性、以及生物穩(wěn)定性，對于一個藥物制劑，必須保證保證藥物不發(fā)生降解、不發(fā)生形態(tài)改變等等，只有穩(wěn)定性有了保證，制劑的安全性和有效性才能得到保證。另外，穩(wěn)定性貫穿于制劑從設(shè)計、生產(chǎn)、儲存到使用的整個過程之中。第五個原則是順應性。順應性是指患者或醫(yī)護人員對藥物的接受程度。這是針對臨床使用過程來講的，一個制劑產(chǎn)品必須患者愿意接受、容易服用，才能最終實現(xiàn)它的價值。以上就是藥劑的五性，請大家一定牢記。下面我們學習第三部分,給藥途徑和劑型的確定。藥物、劑型與給藥途徑之間，三者是互相依存的。藥物必須設(shè)計成適宜的劑型，才能發(fā)揮療效，同時，藥物性質(zhì)如何，選擇什么樣的給藥途徑，都決定了需要用什么樣的劑型。那么針對疾病的種類和特點的不同、給藥途徑的不同、用藥部位的不同、以及機體對藥物吸收快慢要求的不同，對所需要設(shè)計的劑型都是有著不同的要求。這個表列出了適合不同給藥途徑可以有哪些對應的劑型。比如可以口服的劑型有哪些，可以注射的劑型有哪些，等等。這個表同學們可以課下具體學習一下，另外呢，大家也可以嘗試著自己寫一下每一種給藥途徑里，不適合的劑型有哪些。像是軟膏劑，肯定是沒法口服的，糖漿劑，肯定是沒法注射的。這個圖匯總了各種劑型中藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程，我們來看一下。片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑這些都是口服給藥的，要先經(jīng)過胃腸道，再經(jīng)過肝臟代謝，才能進入血液循環(huán)，進而到達作用部位發(fā)揮治療作用，因此起效時間一般都較慢，而且像片劑、膠囊劑，在消化道內(nèi)要經(jīng)過整個崩解、分散、溶解的過程，都需要一定的時間。再來看栓劑、口腔含片、舌下片、吸入劑，它們的共同特點是可以避免肝臟的首過效應，直接通過毛細血管等吸收進入血液循環(huán)，因此它們的起效時間較口服制劑要快。肌肉注射、經(jīng)皮給藥經(jīng)過組織后入血,起效也很快，往往只需要幾分鐘。而靜脈注射直接就將藥物注射到血管里了，是起效最快的，生物利用度為100%。下面我們簡單來看一下不同給藥途徑對劑型的設(shè)計要求。先看口服給藥。口服給藥是指通過口腔攝入藥物，主要在胃腸道內(nèi)吸收而轉(zhuǎn)運至體循環(huán)。口服給藥是最簡單方便、最安全的給藥方式，也是人們熱衷的首選；當然口服給藥也存在一定的缺點，比如起效較慢，吸收規(guī)律性差，藥物易被破壞等。對于口服給藥的制劑，我們在設(shè)計時應注意以下幾點：在胃腸道內(nèi)應有較好的吸收；避免對胃腸道的刺激作用；避免藥物的首過效應；還需要具有良好的外部特征；以及適合于特殊用藥人群。再看注射給藥。注射給藥就是應用注射器，在身體不同部位以不同深度將藥物注入體內(nèi)。又可細分為：靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射、皮下注射、皮內(nèi)注射等等。注射給藥的優(yōu)勢在于它可以有多種注射給藥途徑；并且生物利用度高,療效確切；起效快速，尤其適用于急救、快速給藥等。但是注射給藥的缺點在于患者的順應性差；而且注射需要醫(yī)護人員的操作和幫助；此外，注射給藥會使血藥濃度快速達高峰，有可能超過治療窗范圍，應警惕可能的風險。第三種直腸給藥。直腸給藥一般有溶液型、栓劑、乳劑等不同劑型，常發(fā)揮局部作用；其中栓劑的應用最為廣泛，是指以固體形式進入直腸、陰道或尿道，然后迅速融化，釋放藥物。直腸給藥有其自身獨特的優(yōu)勢，尤其適用于口服在胃腸道很容易被破壞的藥物；以及首過效應強、口服在肝中滅活的藥物；此外還有患者失去意識口服吞咽難時，也可以選擇直腸給藥。第四種是皮膚給藥。皮膚給藥也是很方便安全的給藥方式，多用于局部給藥，發(fā)揮局部治療效果。當然，現(xiàn)在研發(fā)的新型透皮吸收制劑也可實現(xiàn)全身起效；皮膚給藥制劑常見的有軟膏劑、乳膏劑等，該類制劑要求與皮膚有良好的親和性，鋪展性黏著性好，無刺激性。第五是呼吸道給藥。呼吸道給藥就是將藥物以氣霧劑、噴霧劑或非常細小的固體顆粒形式直接吸入到肺部；肺部有很大的表面積和豐富的毛細血管由此給藥后起效速度特別快，幾乎和靜脈注射相媲美。肺部給藥要特別注意微粒的粒徑大小，因為只有合適粒徑的微粒才能有效達到肺泡，實現(xiàn)藥物的吸收。肺部給藥非常適合生物類藥物：比如多肽、蛋白質(zhì)等。以上就是不同給藥途徑對劑型設(shè)計要求的內(nèi)容，希望大家通過本次課程的學習，能夠初步建立合理制劑設(shè)計的概念。第四部分呢，是影響制劑設(shè)計的其他因素。剛才我們講的是從制劑的專業(yè)和技術(shù)角度,應該如何設(shè)計。那么除此之外呢，我們還要考慮一些其他的因素，比如成分、知識產(chǎn)權(quán)、節(jié)能環(huán)保情況。大家只要有這個概念即可，這兒就不再具體介紹了。最后第五部分是質(zhì)量源于設(shè)計。質(zhì)■源于設(shè)計叫QualitybyDesign,簡稱為QbDoQbD是現(xiàn)在制劑研發(fā)中非?；鸬睦砟?。簡要介紹一下質(zhì)■源于設(shè)計的模式思路：首先我們肯定需要確定一個目標。然后呢，我們就要收集這個目標的信息進行設(shè)計，這其中要查閱大?資料文獻文件，通過該過程的調(diào)研，確定最合適的生產(chǎn)方案。那么到了生產(chǎn)過程中，要確定可操作的參數(shù)，尤其是對關(guān)鍵參數(shù)的控制，是生產(chǎn)成功的保障。在此過程中，我們還要整個體系進行不斷的完善不所的改進。這樣才能確保所生產(chǎn)出來的產(chǎn)品，質(zhì)■可控、合格。也就是說：藥品從研發(fā)開始，就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)■,在配方設(shè)計、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個方面都要進行深入的研究，積累翔實的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎(chǔ)上，確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝。通俗的