臨床醫(yī)學(xué)論文-脂聯(lián)素研究進(jìn)展及其與康復(fù)運(yùn)動(dòng)的關(guān)系

臨床醫(yī)學(xué)論文-脂聯(lián)素研究進(jìn)展及其與康復(fù)運(yùn)動(dòng)的關(guān)系【關(guān)鍵詞】脂聯(lián)素；康復(fù)；運(yùn)動(dòng)；糖尿?。灰葝u素抵抗；肥胖脂聯(lián)素(adiponectin)是脂肪細(xì)胞分泌的一種激素蛋白，具有調(diào)節(jié)能量平衡、增強(qiáng)胰島素敏感性、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化等廣泛的生物學(xué)作用。脂聯(lián)素在健康機(jī)體血漿中含量豐富，但在肥胖、2型糖尿病、冠心病及原發(fā)性高血壓等狀態(tài)下，脂聯(lián)素水平降低?？祻?fù)作為一種對(duì)機(jī)體的有益刺激能否影響患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平，是近年來研究的熱點(diǎn)。1脂聯(lián)素概述脂聯(lián)素的基因、結(jié)構(gòu)、功能：脂聯(lián)素(adiponectin)又稱Acrp30、AdipoQ,apMhGBP28,1995年由Scherer等從鼠的脂肪細(xì)胞分泌出來［1］。脂聯(lián)素基因全長17kb,定位染色體3q27,含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，人與鼠的內(nèi)含子/外顯子相對(duì)保守，脂聯(lián)素啟動(dòng)子區(qū)都缺乏TATA盒。脂聯(lián)素蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是由244個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，其分子結(jié)構(gòu)包括4個(gè)功能區(qū)，用胰蛋白酶裂解脂聯(lián)素可得到一個(gè)含有球形結(jié)構(gòu)域的片段(gAcrp3O),gAcrp3O活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于脂聯(lián)素，能對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化(AS)o脂聯(lián)素的信號(hào)傳導(dǎo)通路：脂聯(lián)素受體有兩種，分別為AdipoRi和AdipoR2,人AdipoRi和AdipoR2均在骨骼肌豐富表達(dá);而小鼠AdipoRi主要在骨骼肌中表達(dá)，AdipoR2則主要在肝臟表達(dá)。人類和小鼠的AdipoRl有96.8%的同源性，而和AdipoR2有95.2%的同源性。AdipoRi和AdipoR2在結(jié)構(gòu)上高度相關(guān),具有66.7%的同源性。這兩個(gè)受體都是通過激活——磷酸腺酸活化蛋白激酶(AMPK)和過氧化物酶增殖激活受體a代謝途徑來發(fā)揮其生物學(xué)功能，增加脂肪酸的氧化，萄萄糖的攝取和降低糖異生，以此來增加胰島素的敏感性。2脂聯(lián)素的抗炎與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用脂聯(lián)素的抗炎作用：生理濃度的脂聯(lián)素能夠通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子kappaB（NF_KB）途徑降低抵抗素（resistin）和腫瘤壞死因子（TNF_a）誘導(dǎo)的血管細(xì)胞粘附分子」（VCAM」）、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素（E_selecin）、細(xì)胞間粘附分子（ICAM」）、白細(xì)胞介素_8（IL_8）等內(nèi)皮炎癥因子的表達(dá)和單核細(xì)胞黏附［2］o脂聯(lián)素的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以抑制AS的單核細(xì)胞的黏附，減少其吞噬作用，抑制氧化低密度脂蛋白在血管壁積聚［3］,從而抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化。研究證明，脂聯(lián)素能與血管內(nèi)皮細(xì)胞的膠原I、III、V特異性結(jié)合，參與損傷血管的修復(fù)，提示其脂聯(lián)素在血管重塑中起調(diào)節(jié)劑的作用［4］。Kato等通過對(duì)敲除脂聯(lián)素基因的小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素缺乏會(huì)增強(qiáng)血小板的聚集及血栓的發(fā)生，從而增加AS的可能性，說明脂聯(lián)素還是一個(gè)內(nèi)源性的抗血栓因子，對(duì)血管內(nèi)血栓形成有直接的抑制作用［5］o3脂聯(lián)素與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病AS是一種慢性炎癥反應(yīng)過程，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的主要原因，在AS早期階段，單核細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，并跨內(nèi)皮遷移至內(nèi)皮下攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。Otsuka等發(fā)現(xiàn)存在冠脈復(fù)雜病變者的血漿脂聯(lián)素水平明顯低于簡單病變者，提示血漿脂聯(lián)素水平與冠脈病變復(fù)雜程度有關(guān)，而脂聯(lián)素水平的降低可能使斑塊的易損性增加［6］o頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度不僅與心血管疾病的發(fā)病率呈正相關(guān)，也是心血管事件的預(yù)測指標(biāo)之一，而它與血漿脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)［7］oFrystyk等［8］對(duì)832位70歲的健康男性進(jìn)行了10年的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),脂聯(lián)素水平與冠心病的發(fā)生危險(xiǎn)密切相關(guān)，脂聯(lián)素基礎(chǔ)水平越高將來發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性越低。而且這種關(guān)系在用冠心病危險(xiǎn)因素如血壓、膽固醇水平、吸煙史、胰島素敏感性、體重指數(shù)(BMI)等進(jìn)行了校正后仍然存在。4脂聯(lián)素與冠心病危險(xiǎn)因素脂聯(lián)素與年齡、性別、體重：Bottner[9]等發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，男性血清脂聯(lián)素水平隨之減少；青春期血清脂聯(lián)素水平男性低于女性，成年后亦存在差異。肥胖者血清脂聯(lián)素水平低于正常體重者。向心性肥胖、腰圍是影響脂聯(lián)素水平的主要因素。脂聯(lián)素與血脂異常：Verges等對(duì)代謝綜合癥與正常個(gè)體脂聯(lián)素與apoA_1分解代謝動(dòng)力學(xué)的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素與apoA_1分解代謝速率間呈明顯負(fù)相關(guān)[10]oLinLY等對(duì)101例健康中年人血漿脂聯(lián)素水平與低密度脂蛋白之間的關(guān)系進(jìn)行研究，經(jīng)多元回歸分析后發(fā)現(xiàn)，血漿低脂聯(lián)素水平患者L_LDL“B”型顆粒濃度較高[11]oKobayashi等研究發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素與甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL_C)獨(dú)立相關(guān)，可作為胰島素抵抗的預(yù)測因子。脂聯(lián)素與空腹甘油三醋和游離脂肪酸在男性女性中均呈負(fù)相關(guān)，而與HDL_C呈正相關(guān)[12]o脂聯(lián)素與吸煙：吸煙是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，煙堿能興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，使血漿中腎上腺素濃度升高，通過激動(dòng)腎上腺能受體，增加cAMP濃度，從而抑制脂聯(lián)素的基因表達(dá)。冠心病患者血漿脂聯(lián)素水平與吸煙狀況有相關(guān)關(guān)系[13]°脂聯(lián)素與高血壓：Adamczak等研究原發(fā)性高血壓患者與正常對(duì)照者，發(fā)現(xiàn)高血壓患者血漿脂聯(lián)素水平明顯低于對(duì)照組，而且血漿脂聯(lián)素水平與收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓均呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為脂聯(lián)素可能在高血壓的發(fā)病中起一定作用。脂聯(lián)素引起血壓升高的機(jī)制目前尚不清楚。低血漿脂聯(lián)素水平可能通過內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞在促發(fā)高血壓中起一定作用。交感神經(jīng)活性增高是引起血壓上升的機(jī)制之一[14]o5脂聯(lián)素與胰島素抵抗和2型糖尿病脂聯(lián)素是胰島素敏感性的重要調(diào)節(jié)因子。研究恒河猴的糖尿病發(fā)病過程發(fā)現(xiàn)，血漿脂聯(lián)素水平的下降與胰島素抵抗及糖尿病發(fā)展相平行。Araki等首次報(bào)道了毗格列酮和二甲雙胭治療2型糖尿病（T2DM）患者后血漿脂聯(lián)素水平升高，頸動(dòng)脈硬化改善［15］o6脂聯(lián)素與康復(fù)運(yùn)動(dòng)目前國內(nèi)外對(duì)康復(fù)運(yùn)動(dòng)對(duì)脂聯(lián)素的影響有一定的研究，由于研究對(duì)象和方法不?致，研究結(jié)論也存在差異。Zeng等將大鼠分成5組做跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，除對(duì)照組外,其余4組的訓(xùn)練方案為2d/w或5d/w,30m/min運(yùn)動(dòng)60min或25m/min運(yùn)動(dòng)30min。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練12周后，發(fā)現(xiàn)只有2d/w,每次運(yùn)動(dòng)60min,速度為30m/min的訓(xùn)練組脂聯(lián)素水平顯著上升，其余組則沒有觀察到類似的結(jié)果，這說明運(yùn)動(dòng)頻率和強(qiáng)度可能是影響脂聯(lián)素水平的重要條件［16］oJurimae等也發(fā)現(xiàn)優(yōu)秀劃船運(yùn)動(dòng)員急性運(yùn)動(dòng)后，血漿中Acrp30含量發(fā)生改變［17］oKondo等對(duì)年輕肥胖婦女進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn),7個(gè)月60%?70%最大攝氧量的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練減少了血漿中瘦素和TNF_a的水平，顯著提高了脂聯(lián)素的水平［18］oOberbach等研究也證實(shí)，體育鍛煉改善胰島素敏感性和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善了血漿中脂聯(lián)素的濃度有關(guān)［191oBluher等通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練增加了血漿中脂聯(lián)素的濃度，同時(shí)提高的脂聯(lián)素受體的基因表達(dá)，進(jìn)而改善了胰島素抵抗［20］o另有資料表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不能增加脂聯(lián)素的含量［21］oMousavinasabF等的研究未發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)血清脂聯(lián)素水平的顯著影響，甚至當(dāng)受試者為肥胖或者是II型糖尿病人時(shí)，也沒有發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的顯著作用，但是運(yùn)動(dòng)顯著改善了這些人的相關(guān)形態(tài)指標(biāo)和糖脂代謝[22]oRochlitzH等對(duì)18名肥胖受試者(平均BMI為36.1)進(jìn)行生活干預(yù)和康復(fù)運(yùn)動(dòng)，結(jié)果腰圍減少8.8cm,血糖下降,HDL_C顯著增加。其它代謝綜合癥的參數(shù)，如血壓、血脂、胰島素敏感性和脂聯(lián)素有輕微變化，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。直線回歸分析顯示,年齡、胰島素抵抗和基線脂聯(lián)素水平是成功減重的顯著的獨(dú)立預(yù)測因素[231oHsiehCJ和WangPW等的實(shí)驗(yàn)對(duì)象為兩個(gè)年齡組的H型糖尿病人，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與此類似，結(jié)果也沒有發(fā)現(xiàn)兩個(gè)年齡組脂聯(lián)素變化的顯著差異[24]o而同樣是進(jìn)行生活方式的干預(yù),EspositoK等的干預(yù)時(shí)間長達(dá)兩年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)組脂聯(lián)素水平顯著升高(P=0.01)[25]o脂聯(lián)素與代謝疾病有關(guān),但其機(jī)制不明，有待于建立新的動(dòng)物模型，對(duì)其進(jìn)行深入研究;另外康復(fù)運(yùn)動(dòng)對(duì)脂聯(lián)素影響的報(bào)道并不一致，有必要通過嚴(yán)格控制條件的試驗(yàn),來對(duì)不同人群、不同訓(xùn)練強(qiáng)度和負(fù)荷下，人體脂聯(lián)素變化的情況進(jìn)行研究。同時(shí)應(yīng)開展運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者脂聯(lián)素水平影響的研究，深入探討運(yùn)動(dòng)通過影響脂聯(lián)素水平來防治動(dòng)脈粥樣硬化這一機(jī)制，因其擁有重要的理論、實(shí)踐意義和廣闊的應(yīng)用前景?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】SchererPE,WilliamsS,fog1ianoM,etal.AnovelserumproteinsimilartoClq,producedexclusivelyinadipocytes[J].JBiolChern.1995,270(45):26746-26749.KobashiC,UrakazeM,KishidaM,etal.AdiponectininhibitsEndothelialSynthesisofInterleukin_8[J].CireRes,2005,97:1245-1252.Ekmekci>H>Ekmekci>OB.Theroleofadiponectininatherosclerosisandthrombosis[J].Clin_Appl_Thromb_Hemost?2006,12(2):163-168.DieplingerB,PoelzW,HaltmayerM,etal.Hypoadiponectinemiaisassociatedwithsymptomaticatheroscleroticperipheralarterialdisease[J].ClinChemLabMed,2006,44(7):830-833.KatoH,KashiwagiH?ShiragaM,etal.AdiponectinactasanEndogenousantithromboticfactor[J].ArteriosclerThrombVaseBiol,2006,26(1):224-230.OtsukaF,SugiyamaS,KojimaS,etal.Plasmaadiponectinlevelsareassociatedwithcoronarylesioncomp1exityinmenwithcoronaryarterydisease[J].JAmCol1Cardiol,2006,48(6):1155-1162.SunaoK,TohruF,HidetomoM,etal.Levelsoftheadipocyte_derivedplasmaprotein,adiponectin,haveacloserelation_shipwiththeroma[J].ThrombosisResearch,20051115(6):483-490.[8]FrystykJ,BerneC,BerglundL,etal.Serumadiponectinisapredictorofcoronaryheartdisease:apopulation_based10_yearfollow_upstudyinelderlymen[J].JClinEndocrinolMetab,2007.165(2):164-174.BottnerA,KratzschJ,MullerG,etal.GenderdifferenceofadiponectinlevelsdevelopduringtheProgressionofpubertyandarerelatedtoserumandrogenlevels[J].JClinEndocrinolMetab.2004,89(8):4053-4061.VergesB,PetitJM,Dui1ladL,etal.AdiponectinisanimportantdeterminantofapoA_1atabolisrn[J].ArteriosclerThromboVascBiol,2006,26(6):1364-1369.LinLY>LinCY?SuTC?etal.Angiotensin11inducedapoptosisinhumanendothelialcellsisinhibitedbyprotein9o[J].FEBSLett>2004,574(13)：106-110.Kobayashi>M,Ohno,T,etal.Serumadiponectinconcentration;itscorrelationwithdiabetes_relatedtraitsandquantitativetraitlocianalysisinmouseSMXArecombinantinbredstrains[J].Biosci_Biotechnol_Biochem?2006?70(3):677-683.MiyazakiT,ShimadaK,MokunoH,etal.Adipocyte_derivedplasmaprotein,adiponectinisassociatedwithsmokingstatusinpatientswithcoronaryarterydisease[J].Heart,2003?89(6):663-664.AdsmczakM,WicckeA,FunahashiT,etal.Decreasedplasmaadiponectinconcentrationinpatientswithessentialhypertension[J].AmJHypertens,2003,16(1):72-75.ArakiT,EmotoM,TeramuraM-etal.Effectofadiponectinoncarotidarterialstiffnessintype2diabeticpatientstreatedwithpioglitazoneandmetformin[J].Metabolism,2006155(8):996.ZengQ,IsobeK,OhkoshiN,etal.Effectsofexerciseonadiponectinandadiponectinreceptorlevelsinrats[J].LifeSciences,2007,80(3):454-459.JurimaeJ,PurgeP,JurimaeT.Adiponectinisalteredaftermaximalexerciseinhighlytrainedmalerowers[J].EurJApplPhysiol,2005,93(4):502-505.KondoT,KobayashiI,MurakamiM.Effectofexerciseoncirculatingadipokinelevelsinobeseyoungwomen[J].EndocrJ>2006>53(2):189-195.OberbachA,TonjesA,KlotingN,etal.Effectofa4weekphysicaltrainingprogramonplasmaconcentrationsofinflammatorymarkersinpatientswithabnormalglucosetolerance[J].EurJEndocrinol>2006>154(4):577-585.BluherM,BullenJWJr,LeeJH,etal.Circulatingadiponectinandexpressionofadiponectinreceptorsinhumanskeletalmuscle:associationswithmetabolicparametersandinsulinresistanceandregulationbyphysicaltraining[J].JClinEndocrinolMetab>2006)91(6):2310-2316.MarcellTJ,McAuleyKA,TraustadottirT,etal.ExercisetrainingisnotassociatedwithimprovedlevelsofC_reactiveproteinoradiponectin[J]