國內(nèi)外新型注射劑交流

國內(nèi)外新型注射劑交流第一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五目錄一.注射劑概念二.新型注射劑給藥技術(shù)研究進(jìn)展及上市產(chǎn)三.注射給藥系統(tǒng)發(fā)展趨勢第二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五一.注射劑概念

注射劑系指藥物制成供注入體內(nèi)的無菌溶液、乳濁液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。奏效迅速是該劑型的重要特點。基于納米粒、微乳、脂質(zhì)體、原位凝膠和微球等給藥系統(tǒng)的新型注射劑的研發(fā)應(yīng)用，為提高藥物穩(wěn)定性和實現(xiàn)藥物高效、速效、長效提供了可靠的保證。第三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五二.新型注射劑給藥技術(shù)研究進(jìn)展及上市產(chǎn)品第四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五二.新型注射劑給藥技術(shù)研究進(jìn)展及上市產(chǎn)品（一）納米粒注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品（二）微球注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品（三）脂質(zhì)體注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品（四）微乳及亞微乳注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品（五）聚乙二醇化藥物注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品（六）凝膠給藥注射劑給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品（七）包合物注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品

(八）長效注射劑（九）新型注射裝置及相應(yīng)的制劑研究及上市產(chǎn)品

第五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（一）納米粒注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品第六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（一）納米粒注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品第七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（一）納米粒注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品第八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（一）納米粒注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品第九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（一）納米粒注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品第十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（一）納米粒注射給藥系統(tǒng)及上市產(chǎn)品第十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（一）納米粒注射劑第十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（二）微球注射劑第十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（二）微球注射劑第十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（二）微球注射劑第十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（二）微球注射劑2.微球注射給藥系統(tǒng)上市產(chǎn)品2-1.雙羥萘酸曲普瑞林長效注射劑

2-2.利培酮長效注射劑（Risperdal

Consta?利培酮，美國Janssen公司)2-3.注射用醋酸亮丙瑞林微球（Enantone?，乙酸亮丙瑞林，日本Takada公司)2-4.醋酸奧曲肽注射液（Sandostatin

LAR?，乙酸奧曲肽，瑞士Novartis公司)第十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（三）脂質(zhì)體注射劑第十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（三）脂質(zhì)體注射劑第十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（三）脂質(zhì)體注射劑第十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（三）脂質(zhì)體注射劑第二十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（三）脂質(zhì)體注射劑2.脂質(zhì)體注射給藥系統(tǒng)上市產(chǎn)品2-1.鹽酸多柔比星長效注射劑

2-2.硫酸嗎啡緩釋注射劑2-3.米伐木肽注射劑2-4.布比卡因脂質(zhì)體注射用懸浮液2-5.阿糖胞苷脂質(zhì)體注射液2-6.兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑2-7.培基化鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射劑第二十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五布比卡因脂質(zhì)體注射用懸浮液中文名稱布比卡因脂質(zhì)體注射用懸浮液英文通用名Exparel類型新藥申報公司Pacira制藥有限公司批準(zhǔn)國家美FDA批準(zhǔn)日期2011-10-31藥品作用治療術(shù)后疼痛藥品簡介Pacira制藥有限公司2011年10月31日宣布，美國FDA已批準(zhǔn)其開發(fā)的布比卡因(bupivacaine)1．3％脂質(zhì)體注射用懸浮液Exparel，用于注射至手術(shù)部位以幫助治療術(shù)后疼痛。布比卡因?qū)俜前⑵惵樽韯?，常?guī)注射劑(0．5％)僅能提供不到7h的止痛作用，而術(shù)后疼痛?？沙掷m(xù)48-72h且在此時間內(nèi)最難控制，故現(xiàn)多使用內(nèi)置導(dǎo)管或輸注泵連續(xù)給予阿片類藥物，致使管理不便并會出現(xiàn)多種有害副反應(yīng)。相比之下，Exparel單劑注射至手術(shù)部位后即能產(chǎn)生長達(dá)72h的顯著止痛作用且能由此減少阿片類藥物用量，堪稱術(shù)后疼痛管理的一大重要進(jìn)步。

Exparel實為緩釋制劑，系應(yīng)用Pacira制藥有限公司自己的專有緩釋技術(shù)平臺DepoFarm制備，是一種多囊脂質(zhì)體類懸浮液注射劑，具有廣泛用于圍手術(shù)期和術(shù)后疼痛管理的深厚潛力。Exparel治療的安全性已得到合計包括1300多例受試者的21項臨床試驗的確認(rèn)，有效性則在合計包括823例經(jīng)歷各種外科程序患者的lO項臨床研究(其中兩項為分別對痔和囊炎切除術(shù)后患者進(jìn)行的關(guān)鍵性Ⅲ期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗)中進(jìn)行了嚴(yán)格評價。Exparel治療的最常見(發(fā)生率≥10％)副反應(yīng)是惡心、便秘和嘔吐，但Exparel不得用于產(chǎn)科宮頸旁神經(jīng)阻滯麻醉。第二十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑中文名稱兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑英文通用名AmBisome英文商品名AmBisome類型新劑型申報公司吉利德(Gilead)公司／藤澤公司批準(zhǔn)國家美國批準(zhǔn)日期2001年藥品作用用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染病藥品簡介美國FDA已批準(zhǔn)吉利德(Gilead)公司／藤澤公司的兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑(商品名：AmBisome)用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染病人的隱球菌腦膜炎。l999年7月，吉利德公司的合作者藤澤公司遞交了補(bǔ)充的新藥申請。在美國，AmBisome是首個獲準(zhǔn)適用于艾滋病人隱球菌腦膜炎的脂質(zhì)制劑該產(chǎn)品原已在美國獲準(zhǔn)用于多種真菌感染。第二十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五培基化鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射劑中文名稱培基化鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射劑英文通用名(Pegy—latedLiposomalDoxorubieinHydrochloride)英文商品名Caelyx類型新劑型申報公司先靈公司批準(zhǔn)國家加拿大批準(zhǔn)日期2004年藥品作用治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的加拿大婦女現(xiàn)可避免脫發(fā)和其他一些不良反應(yīng)藥品簡介加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)加拿大先靈公司的培基化(聚乙二醇化)鹽酸多柔比星(Pegy—latedLiposomalDoxorubieinHydrochloride)脂質(zhì)體注射劑上市(商品名：Caelyx)，單一使用治療抗癌藥有可能增加心臟病危險的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人，可使更多的進(jìn)行治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的加拿大婦女現(xiàn)可避免脫發(fā)和其他一些不良反應(yīng)Caelyx治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效與最有效和廣泛使用的藥物之一多柔比星普通制劑相近．但減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，如脫發(fā)、中性粒細(xì)胞減少，骨髓抑制、惡心、嘔吐和心臟毒性等。

在臨床研究中，Caelvx治療組脫發(fā)為20％，而多柔比星普通制劑組達(dá)66％。而且，明顯脫發(fā)和全脫Caelyx治療組僅占7％，多柔比星普通制劑組為54％。其他不良反應(yīng)，Caelyx~療組亦比多柔比星普通制劑組少，惡d~,37％：53％和惡心19％：31％。調(diào)查表明，10個婦女中7個(69％)認(rèn)為治療期間保持外表和體形為戰(zhàn)勝癌癥增加更多的自信心。使用Caelyx更為方便(1月1次)而多柔比星普通制劑和其他大多數(shù)化療藥物需1周3次給藥。Caelyx通過新穎的培基化脂質(zhì)體將鹽酸多柔比星包囊于脂肪小液滴內(nèi)，可使其在體內(nèi)比多柔比星普通制劑滯留時間長，而且可較為精確地定位于腫瘤細(xì)胞避免損傷健康細(xì)胞。第二十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（四）微乳及亞微乳注射劑第二十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（四）微乳及亞微乳注射劑第二十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（四）微乳及亞微乳注射劑第二十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（四）微乳及亞微乳注射劑微乳及亞微乳注射劑上市產(chǎn)品1.丙泊酚亞微乳及微乳注射劑2.丁酸氯維地平注射用乳劑3.地西泮亞微乳注射液4.依托咪酯亞微乳靜脈注射劑5.前列腺素E亞微乳靜脈注射劑6.維生素K亞微乳靜脈注射劑7.棕櫚酸地塞米松亞微乳靜脈注射劑8.脂溶性維生素亞微乳靜脈注射劑9.前列地爾亞微乳靜脈注射劑第二十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（五）聚乙二醇化藥物注射劑第二十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（五）聚乙二醇化藥物注射劑第三十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（五）聚乙二醇化藥物注射劑第三十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（五）聚乙二醇化藥物注射劑聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液通用名稱：聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液英文名稱：PegylatedRecombinantHumanGranulocyteColonyStimulatingFactor(PEG-rhG-CSF)forInjection【成份】活性成份：聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子。由重組人粒細(xì)胞刺激因子與20KD的聚乙二醇交聯(lián)反應(yīng)并經(jīng)純化得到。分子量：38.8KD輔料：醋酸-醋酸鈉緩沖液，山梨醇及聚山梨酯80【性狀】液體，無色透明【適應(yīng)癥】非髓性惡性腫瘤患者在接受會發(fā)生有臨床意義發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的抑制骨髓的抗腫瘤藥治療時，使用本品可降低發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少引起的感染發(fā)生率。

本品不用于造血干細(xì)胞移植的外周血祖細(xì)胞的動員?！疽?guī)格】3.0mg/支，裝量1ml【用法用量】化療藥物給藥結(jié)束后48小時皮下注射本品，推薦的使用劑量皮下注射100mg/kg，每個化療周期注射一次。100mg/kg的劑量不能用于嬰兒、兒童和體重低于45kg的未成年人。注射前，應(yīng)當(dāng)檢查本品溶液是否有懸浮物質(zhì)，如果有懸浮物質(zhì)產(chǎn)生，勿注射于人。【貯藏】于2-8°C避光處保存和運輸。勿凍結(jié)，禁振蕩?！景b】藥用溴化丁基橡膠塞、中性硼硅玻璃管制注射劑瓶包裝規(guī)格：3.0mg/支，每支1ml【有效期】24個月第三十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（五）聚乙二醇化藥物注射劑【通用名稱】聚乙二醇干擾素α-2a注射液【成份】主要成分為聚乙二醇干擾素α-2a【性狀】為透明無色至淡黃色液體?！揪垡叶几蓴_素α-2a注射液適應(yīng)癥】1.慢性乙型肝炎：本品適用于治療成人慢性乙型肝炎?；颊卟荒芴幱诟尾∈Т鷥斊?，慢性乙型肝炎必須經(jīng)過血清標(biāo)志物（轉(zhuǎn)氨酶升高、HBsAg，HBVDNA）確診。通常也需獲取組織學(xué)證據(jù)。2.慢性丙型肝炎：本品適用于治療之前未接受過治療的慢性丙型肝炎成年患者?；颊弑仨殶o肝臟失代償表現(xiàn)，慢性丙型肝炎須經(jīng)血清標(biāo)記物確證（抗HCV抗體和HCVRNA）。通常診斷要經(jīng)組織學(xué)確證。3.治療本病時本品最好與利巴韋林聯(lián)合使用。4.在對利巴韋林不耐受或禁忌時可以采用本品單藥治療。尚未對轉(zhuǎn)氨酶正常的患者進(jìn)行本品單藥治療的研究?！竟δ苤髦巍窟m用于治療成人慢性乙型肝炎。用于治療之前未接受過治療的慢性丙型肝炎成年患者。

【規(guī)格】0.5ml:180μg【貯存】密封、避光、2-8°C保存在原包裝中。請勿冷凍【有效期】兩年【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字J20070055【生產(chǎn)廠家】上海羅氏制藥有限公司

第三十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（五）聚乙二醇化藥物注射劑第三十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（五）聚乙二醇化藥物注射劑2.聚乙二醇化藥物注射給藥系統(tǒng)上市產(chǎn)品聚乙二醇干擾素α-2b注射劑

(Pegasys?)注射用聚乙二醇化精氨酸脫亞胺酶聚乙二醇化重組人白細(xì)胞介素-6注射液聚乙二醇化抗腫瘤壞死因子注射劑促紅細(xì)胞生成素(Mircorn?)單克隆抗體(Lekine?)昂卡司帕注射劑(Oncaspar?,pegaspargase，培門冬酶注射劑)聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（津優(yōu)力）注射用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子第三十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（六）凝膠給藥注射劑1.凝膠注射給藥系統(tǒng)上市凝膠注射劑包括凝膠態(tài)注射劑和原位凝膠兩類，后者因注射后可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)或半固態(tài)的藥物儲庫而受到更多關(guān)注。凝膠注射給藥系統(tǒng)制備簡單，給藥方便，藥物釋放完全后無需取出，患者順應(yīng)性好。目前凝膠制劑多用于醫(yī)學(xué)整形，在藥學(xué)領(lǐng)域尚處研究階段，上市產(chǎn)品較少。第三十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（六）凝膠給藥注射劑乙酸蘭瑞肽控釋注射劑2007年8月，美國FDA批準(zhǔn)法國Ipsen公司的乙酸蘭瑞肽(lanreotide)儲庫型控釋注射劑(商品名：SomatulineDepot?；在美國外的商品名為SomatulineAutogel?)上市，用于不宜手術(shù)和(或)放療的肢端肥大癥患者的長期治療。蘭瑞肽為生長激素釋放抑制因子同系物，其乙酸鹽分子中包含親水基、親脂基和二硫鍵，與水混合形成半固體凝膠而緩慢釋出藥物。本品為預(yù)填充半固體注射劑，使用時無需配制即可進(jìn)行深度皮下注射，每月僅需用藥1次，而蘭瑞肽另一上市制劑SomatulineLAR?需2周注射1次。研究表明本品起效快而持久，長期使用安全，最常見的不良反應(yīng)為注射部位輕度疼痛和胃腸道功能紊亂第三十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（六）凝膠給藥注射劑乙酸亮丙瑞林原位凝膠注射劑2004年12月美國FDA批準(zhǔn)加拿大QLT公司的乙酸亮丙瑞林(leuprolideacetate，LA)注射用混懸劑新規(guī)格(商品名：Eligard?45mg)上市，每6個月1次，用于姑息治療(palliativetreatment)晚期前列腺癌。Eligard?系LHRH激動劑類制劑，采用Atrix公司的Atrigel藥物緩釋專利技術(shù)制備

，輔料為PLGA和N-甲基吡咯烷酮(NMP)，注射總體積為0.25～0.7ml。本品為兩個獨立包裝的預(yù)填充注射器，分別裝有LA粉末和PLGA的NMP溶液，充分混勻后皮下注射。注射后NMP向體液迅速擴(kuò)散，使PLGA包載LA形成凝膠，再緩慢釋出活性亮丙瑞林，降低患者睪酮濃度從而抑制腫瘤生長。Eligard?與LA的微球制劑Lupron?相比可以更低的劑量發(fā)揮更久的療效

，但在治療第一周會出現(xiàn)睪酮濃度暫時性升高，應(yīng)定期測定睪酮濃度和前列腺特異抗原。第三十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（七）包合物注射劑第三十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（七）包合物注射劑第四十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（七）包合物注射劑第四十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五（七）包合物注射劑第四十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五(八）長效注射劑1.棕櫚酸帕利培酮長效注射劑2.棕櫚酸帕立派酮注射液3.雙羥奈酸奧氮平注射液4.利培酮長效注射劑5.聚乙二醇化鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液6.醋酸亮丙瑞林儲庫型控釋注射劑7.雙氫萘酸曲普瑞林長效注射劑8.阿糖胞苷緩釋注射液9.阿倍瑞克儲庫型注射用混懸劑10.聚乙烯醇栓塞微球預(yù)填充注射劑11.醋氯芬酸長效注射劑12.奧氮平控釋注射混懸劑13.納曲酮長效注射劑14.布舍鬻林貯庫型長效注射劑15.硫酸嗎啡型長效注射劑第四十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五1.棕櫚酸帕利培酮長效注射劑中文名稱棕櫚酸帕利培酮長效注射劑英文通用名XepIion類型新藥申報公司Janssen-Cilag批準(zhǔn)國家歐盟批準(zhǔn)日期2011-03-09藥品作用治療精神分裂癥藥品簡介Janssen-Cilag國際公司201l~lZ3月9日宣布，歐盟委員會已批準(zhǔn)它開發(fā)的棕櫚酸帕利培酮(paliperidonepalmitate)長效注射~lJXeplion，用于一月1次肌肉內(nèi)注射治療精神分裂癥。精神分裂癥是一種相對常見的精神疾病，發(fā)病率約為1／100，目前不能治愈，但能為抗精神病藥物很好控制。不過，精神分裂癥可能復(fù)發(fā)，且不能依從治療的患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險更高(近5倍)。預(yù)防疾病復(fù)發(fā)是精神分裂癥治療的最重要目標(biāo)之一，而Xeplion因劑量方案簡便、可接受性提高，故有助于幫助患者維持治療，由此減少復(fù)發(fā)風(fēng)險和提高生活質(zhì)量。

Xeplion治療精神分裂癥的有效性和安全性已得到4項雙盲、安慰劑對照急性治療試驗和一項更長期的雙盲復(fù)發(fā)預(yù)防即維持治療研究的嚴(yán)格評價。其中急性治療試驗顯示，Xeplion治療能較安慰劑顯著改善以《陽性和陰性癥狀量表(positiveandnegativesyndromescale，PANSS)》總評分變化衡量的精神分裂癥癥狀；維持治療研究則證實，Xeplion治療能較安慰劑顯著延長患者至疾病復(fù)發(fā)的時間。棕櫚酸帕利培酮屬非典型抗精神病藥物。Xeplion系應(yīng)用ElanCz公司的專有NanoCrystal技術(shù)制備，有25、50、75、100和150mg這5種劑量規(guī)格，以在第1和第8天于上臂三角肌內(nèi)各注射1劑、然后每月1次于三角肌或臀肌內(nèi)注射1齊0方案用藥。Xeplion治療的耐受性通常很好，臨床試驗中觀察到的副反應(yīng)除局部注射位置反應(yīng)外與帕利培酮緩釋片一致，最常見的是失眠、頭痛、體重增加、注射位置反應(yīng)、激越、嗜睡、靜坐不能、惡心、便秘、頭暈、震顫、嘔吐、上呼吸道感染、腹瀉和心動過速。第四十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五1.棕櫚酸帕利培酮長效注射劑第四十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五2.棕櫚酸帕立派酮注射液-1【藥品名稱】

通用名稱：棕櫚酸帕利哌酮注射液

商品名稱：善思達(dá)

漢語拼音：ZongLvSuanPaLiPaiTongZhuSheYe

英文名稱：PaliperidonePalmitateInjection【成分】

主要成分為棕櫚酸帕利哌酮，輔料：聚山梨醇20、聚乙二醇4000、一水檸檬酸、磷酸氫二鈉（無水）、一水磷酸二氫鈉、氫氧化鈉和注射用水。

化學(xué)名稱：（±）-3-[2-[4-（6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕櫚酸酯。

分子式：C39H57FN4O4

分子量：664.8。CAS.NO.:199739-10-1【性狀】

善思達(dá)為白色至灰白色的混懸液?！具m應(yīng)癥】

善思達(dá)用于精神分裂癥急性期和維持期的治療。

第四十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五2.棕櫚酸帕立派酮注射液-2【用法用量】

推薦劑量：對于從未使用過帕利哌酮口服制劑、利培酮口服制劑或利培酮注射劑的患者，建議在開始善思達(dá)治療前，先通過口服帕利哌酮緩釋片或口服利培酮確定患者對帕利哌酮的耐受性。

建議患者在起始治療首日注射善思達(dá)150mg，一周后再次注射100mg，前2劑起始治療藥物的注射部位均為三角肌。建議維持治療劑量為每月75mg，根據(jù)患者的耐受情況和/或療效，可在25-150mg的范圍內(nèi)增加或降低每月的注射劑量。第2劑藥物之后，每月1次注射的部位可以為三角肌或臀肌。

每個月都可以調(diào)整維持治療的劑量。調(diào)整劑量時，需考慮到善思達(dá)的長效釋放特點[見藥理毒理]，劑量調(diào)整所產(chǎn)生的全部效應(yīng)可能需要幾個月的時間才能體現(xiàn)出來。

給藥方式：善思達(dá)僅供肌肉注射使用。注射時，應(yīng)緩慢地注入肌肉深部。注意不要將藥物注射入血管中。每次注射都必須由專業(yè)的衛(wèi)生技術(shù)人員操作。每劑藥物都應(yīng)一次性注射完畢，不能分次注射。不要將藥物注射到血管內(nèi)或皮下。

第四十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五2.棕櫚酸帕立派酮注射液-3【藥理作用】

棕櫚酸帕利哌酮在體內(nèi)水解為帕利哌酮，是利培酮的主要代謝產(chǎn)物。與其他抗精神分裂癥藥物一樣，帕利哌酮的作用機(jī)制尚不清楚，但目前認(rèn)為是通過對中樞多巴胺2(D2)受體和5-羥色胺2(5HT2A)受體拮抗的聯(lián)合作用介導(dǎo)的。帕利哌酮也是α1和α2腎上腺素能受體以及H1組胺受體的拮抗劑，這可能是該藥物某些其他作用的原因。帕利哌酮與膽堿能毒蕈堿受體或β1-和β2-腎上腺受體無親和力。在體外，(+)-和(-)-帕利哌酮對映體的藥理學(xué)作用是相似的?！径纠碜饔谩?/p>

遺傳毒性：棕櫚酸帕利哌酮Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗結(jié)果均為陰性，帕利哌酮Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：在一項生育力試驗中，經(jīng)口給予帕利哌酮，劑量高達(dá)2.5mg/kg/天時，雌性大鼠妊娠率未見影響。但是，在該劑量下，著床前與著床后丟失率增加，活胎數(shù)輕微降低，也可見輕微的母體毒性。在劑量為0.63mg/kg時這些指標(biāo)未受影響，按mg/m2推算，該劑量相當(dāng)于人最大體推薦劑量12mg/天（INVEGA）的一半。

雄性大鼠經(jīng)口給予帕利哌酮，劑量高達(dá)2.5mg/kg/天時生育力未受影響，但未進(jìn)行精子計數(shù)和精子活力研究。利培酮在犬和人體中會廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。在Beagle犬長期毒性試驗中，所有測試劑量（0.31-5.0mg/kg）下均可見血清睪酮減少、精子活力及濃度下降。停藥兩個月后，血清睪酮和精子相關(guān)指標(biāo)部分恢復(fù)，但仍處于降低水平。

妊娠大鼠和家兔于主要器官形成期經(jīng)口給藥帕利哌酮，最高測試劑量（大鼠10mg/kg/天，家兔5mg/kg/天，按mg/m2推算，相當(dāng)于人最大體推薦劑量的8倍）下未見胎仔畸形發(fā)生率增加。

利培酮在大鼠和人體中會廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。大鼠利培酮生殖毒性試驗中，在給藥劑量按mg/m2推算低于人最大體推薦劑量時，可見幼仔死亡率增加(參見利培酮說明書)。

致癌性：在大鼠中進(jìn)行了棕櫚酸帕利哌酮肌肉注射給藥的致癌性試驗。雌性大鼠在劑量為16、47、94mg/kg/月時可見乳腺腺癌發(fā)生率增加，按mg/m2推算，上述劑量分別相當(dāng)于人體最大推薦劑量234mg（善思達(dá)）時的0.6、2、4倍。雄性大鼠在劑量為47、94mg/kg/月時可見乳腺腺瘤、纖維瘤和乳腺癌發(fā)生率增加。未進(jìn)行棕櫚酸帕利哌酮的小鼠致癌性試驗。

在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中進(jìn)行了利培酮致癌性研究，該藥物在大鼠、小鼠和人體中會廣泛轉(zhuǎn)化為帕利哌酮。摻食法給予利培酮，日劑量為0.63、2.5、10mg/kg，小鼠連續(xù)18個月，大鼠連續(xù)25個月。結(jié)果顯示，動物腦垂體腺瘤、內(nèi)分泌胰腺瘤和乳腺癌發(fā)生率顯著升高。按mg/m2推算，對這些腫瘤的無影響劑量，小于或等于利培酮的人最大推薦劑量(參見利培酮說明書)。在其他抗精神病藥的嚙齒類動物長期給藥試驗中也發(fā)現(xiàn)乳腺、腦垂體、胰腺腫瘤的發(fā)生率增加，認(rèn)為是多巴胺D2受體長期拮抗和催乳素水平升高所致。在嚙齒類動物中觀察到的這些結(jié)果與人類的相關(guān)性尚未明確。

第四十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五2.棕櫚酸帕立派酮注射液-4【藥代動力學(xué)】

吸收與分布：由于水溶性極低，善思達(dá)在肌肉注射后直至被分解為帕利哌酮和吸收進(jìn)入全身循環(huán)之前的這段時間內(nèi)會緩慢地溶解。單次肌肉注射給藥后，血漿中帕利哌酮的濃度逐漸升高，血藥濃度達(dá)峰時間（Tmax）的中位數(shù)為13天，制劑中的藥物最早從給藥后第1天即開始釋放，持續(xù)釋放的時間最長可達(dá)126天。

在三角肌部位單次注射善思達(dá)（25-150mg）的Cmax比在臀肌部位注射的Cmax平均高28%。在起始治療階段的第1天和第8天分別在三角肌部位注射150mg和100mg劑量的善思達(dá)，有助于使體內(nèi)的藥物濃度迅速達(dá)到治療所需濃度。善思達(dá)的釋放特點和給藥方案使得患者體內(nèi)的藥物濃度持續(xù)保持在治療濃度范圍之內(nèi)，在25-100mg劑量范圍內(nèi)，善思達(dá)的給藥劑量與帕利哌酮的總暴露量之間成正比，給藥劑量超過50mg后，Cmax值增加的幅度低于劑量增加的幅度，在三角肌部位注射給予100mg劑量的善思達(dá)后，穩(wěn)態(tài)時的峰谷濃度比為1.8，在臀肌部位注射給藥時，穩(wěn)態(tài)時的峰谷濃度比為2.2。在25-150mg劑量范圍內(nèi)給予善思達(dá)后，帕利哌酮的表觀半衰期的中位數(shù)介于25-49天之間。

給予善思達(dá)后，帕利哌酮的（+）和（-）旋光異構(gòu)體之間可發(fā)生相互轉(zhuǎn)化，（+）異構(gòu)體與（-）異構(gòu)體的AUC之比介于1.6-1.8之間。

群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，帕利哌酮的表觀分布容積為391L。帕利哌酮外消旋體的血漿蛋白結(jié)合率為74%。

代謝與清除：單次經(jīng)口給予1mg速釋的14C-帕利哌酮制劑1周后，從尿液中排出的原形藥物占原給藥劑量的59%，提示帕利哌酮在肝臟中未被廣泛代謝。在尿液中回收到的放射活性約占總給藥劑量的80%，在糞便中回收到的放射活性約占總給藥劑量的11%。體內(nèi)試驗中共發(fā)現(xiàn)了4條代謝途徑，即脫烷基、羥化、脫氫及苯并異噁唑環(huán)開環(huán)，但通過任何一種途徑代謝的量均未超過總給藥劑量的10%。盡管體外試驗的結(jié)果提示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代謝反應(yīng)中有一定的作用，但體內(nèi)試驗中并無證據(jù)表明這兩種同功酶在帕利哌酮的代謝過程中發(fā)揮重要作用。群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，CYP2D6底物快代謝型和慢代謝型受試者口服帕利哌酮后，帕利哌酮的表觀清除率無顯著差異。在人肝微粒體中進(jìn)行的體外研究結(jié)果顯示，帕利哌酮未明顯地抑制由細(xì)胞色素P450同功酶（包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4及CYP3A5）催化的藥物代謝。

體外試驗結(jié)果顯示，帕利哌酮是P-糖蛋白的一種底物，在高濃度下對P-糖蛋白有微弱的抑制作用。尚未在體內(nèi)試驗中獲得類似的數(shù)據(jù)，此試驗結(jié)果的臨床意義尚不明確。

單次給予善思達(dá)25-150mg后，其表觀半衰期中位值為25到49天。

善思達(dá)與帕利哌酮口服緩釋制劑對比：相對于帕利哌酮每日給藥，善思達(dá)可以每月給藥。在不服用口服補(bǔ)充藥物的情況下，初始給藥方案（第1和8天三角肌給予150和100mg）可以使帕利哌酮濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

總的來說，起始治療階段給予善思達(dá)后總的血漿藥物濃度在口服6-12mg帕利哌酮緩釋制劑后的藥物暴露的范圍之內(nèi)。按照起始階段的用藥方案給予善思達(dá)可以使患者體內(nèi)的藥物暴露量保持在口服6-12mg帕利哌酮緩釋制劑后的暴露量范圍之內(nèi)，即使是在給藥前一天（第8天和第36天）的濃度也能保持在此范圍之內(nèi)。與服用帕利哌酮緩釋片后情況相比，給予受試者善思達(dá)后，帕利哌酮的藥代動力學(xué)在受試者間的變異性較低。由于這兩種產(chǎn)品的血藥濃度時間曲線有所不同，所以在對其藥代動力學(xué)特征進(jìn)行直接比較時應(yīng)慎重。

第四十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五2.棕櫚酸帕立派酮注射液-5第五十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五2.棕櫚酸帕立派酮注射液-6【規(guī)格】0.25ml：25mg/支；0.5ml：50mg/支；0.75ml：75mg/支；1.0ml：100mg/支；1.5ml：150mg/支【貯藏】30°C下常溫保存。請勿冷凍保存?！居行凇?4個月。【批準(zhǔn)文號】注冊證號H20120432【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：JanssenPharmaceuticaN.V.

中文名稱：美國楊森第五十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五2.棕櫚酸帕立派酮注射液-7第五十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五2.棕櫚酸帕立派酮注射液-9第五十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五3.雙羥奈酸奧氮平注射液-1藥品名稱：奧氮平雙羥萘酸鹽長效注射劑(注射用緩釋懸浮液)英文名：Olanzapinepamoate商品名：Zypadhera/ZyprexaRelprevv原料名稱：奧氮平羥萘酸鹽一水合物化學(xué)名：10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine,2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-,4,4′-methylenebis[3-hydroxy-2-naphthalenecarboxylate](1:1),monohydrateCASNO.：221373-18-8分子式：C17H22N4S?C23H14O6?H2O分子量：718.8結(jié)構(gòu)式：第五十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五3.雙羥奈酸奧氮平注射液-2第五十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五3.雙羥奈酸奧氮平注射液-2藥理毒理：

藥理：奧氮平是一種抗精神病藥，對多種受體系統(tǒng)具有藥理作用。動物試驗表明，奧氮平對5-HT、多巴胺D、α-腎上腺素、組胺H等多種受體有親和力。動物行為研究表明，奧氮平具有5-HT、多巴胺和膽堿能拮抗作用，與其受體結(jié)合情況相符。奧氮平的體外和體內(nèi)5-HT2受體親和力大于其與多巴胺D2受體的親和力。電生理研究表明，奧氮平選擇性地減少間腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元的放電，而對紋狀體的運動功能通路影響很小。奧氮平在低于產(chǎn)生僵住反應(yīng)的劑量水平時能減少條件性回避反應(yīng)。與其它抗精神病藥不同，奧氮平在抗焦慮測試中能增加反應(yīng)。對照臨床試驗結(jié)果表明，奧氮平能顯著改善陰性及陽性癥狀。毒理：動物研究表明：大劑量奧氮平對部分動物血液學(xué)的部分指標(biāo)有可逆性的影響，但對骨髓沒有毒性作用。奧氮平無致癌作用，無致突變作用，無致畸作用。適用癥：成人精神分裂癥。性狀：本品為透明、無色至微黃色溶液，玻璃容器包裝。主要輔料為：羧甲基纖維素鈉、甘露醇、吐溫80，氫氧化鈉和鹽酸調(diào)節(jié)pH值，以及注射用水。用法用量：在使用前將本品溶于稀釋劑(3ml)，配制為150mg/ml的奧氮平溶液，注射于臀部深部肌肉。國內(nèi)外上市信息：2008年12月，奧氮平雙羥萘酸鹽長效注射劑(注射用緩釋懸浮液)在歐洲獲準(zhǔn)并首在荷蘭以Zypadhera為商品名銷售。2009年FDA批準(zhǔn)禮來公司開發(fā)的ZyprexaRelprevv在美國上市。目前，已獲得全球近20個國家準(zhǔn)許上市銷售。目前我國僅有固體口服制劑，注射液未見上市銷售，本品注冊分類為化藥3.1類。美國禮來于2007年曾經(jīng)注冊進(jìn)口，齊魯制藥于2014年注冊申報該品種，目前未有廠家獲得生產(chǎn)批件。第五十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五3.雙羥萘酸奧氮平注射液-3美國禮來進(jìn)口注冊申請第五十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五3.雙羥奈酸奧氮平注射液-4國內(nèi)注冊申請第五十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五3.雙羥奈酸奧氮平注射液-5制劑國外銷售價格規(guī)格數(shù)量價格(USD)價格（元）來源210mg/vial1瓶4252637.98300mg/vial1瓶5993717.99405mg/vial1瓶7504655.25第五十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五3.雙羥奈酸奧氮平注射液-6第六十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五3.雙羥奈酸奧氮平注射液-7第六十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五3.雙羥奈酸奧氮平注射液-8第六十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五4.利培酮長效注射劑第六十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五4.利培酮長效注射劑第六十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五5.聚乙二醇化鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液第六十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五6.醋酸亮丙瑞林儲庫型控釋注射劑第六十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五7.雙羥萘酸曲普瑞林長效注射劑第六十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五7.雙羥萘酸曲普瑞林長效注射劑第六十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五7.雙氫萘酸曲普瑞林長效注射劑第六十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五8.阿糖胞苷緩釋注射液第七十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五8.阿糖胞苷緩釋注射液第七十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五9.阿倍瑞克儲庫型注射用混懸劑第七十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五9.阿倍瑞克儲庫型注射用混懸劑第七十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五10.聚乙烯醇栓塞微球預(yù)填充注射劑第七十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五11.醋氯芬酸長效注射劑第七十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五11.醋氯芬酸長效注射劑第七十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五11.醋氯芬酸長效注射劑第七十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五12.奧氮平控釋注射混懸劑第七十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五13.納曲酮長效注射劑中文名稱納曲酮長效注射劑英文通用名Vivitrol類型新藥申報公司Alkermes批準(zhǔn)國家美FDA批準(zhǔn)日期2010-10-12藥品作用治療和預(yù)防阿片類物質(zhì)依賴癥患者在戒毒治療完成后的復(fù)發(fā)藥品簡介Alkermes有限公司2010年10月12日宣布，美國FDA已批準(zhǔn)其納曲酮(nahrexone)長效注射劑Vivitrol一新重要適應(yīng)證，即治療和預(yù)防已經(jīng)完成戒毒治療的阿片類物質(zhì)依賴癥患者的復(fù)發(fā)。vivitrol為納曲酮的一種緩釋制劑，以每個月肌肉內(nèi)注射1劑方案用藥。納曲酮能夠阻滯腦中的阿片受體，從而阻斷嗎啡(Illorphine)、海洛因(heroin)和其它阿片類物質(zhì)的生理效應(yīng)。Vivitrol先前已于2006年在美獲準(zhǔn)治療酒精依賴癥。

FDA是主要依據(jù)一項為期6個月的安慰劑對照臨床試驗數(shù)據(jù)作出上述Vivitrol新適應(yīng)證批準(zhǔn)決定的。這項研究的受試者均為已經(jīng)完成戒毒治療且對阿片類物質(zhì)不再有身體依賴性的患者。研究結(jié)果顯示，接受Vivitrol治療患者更可能保持治療狀態(tài)和不重新使用非法藥物：Vivitrol和安慰劑兩組在6個月內(nèi)保持治療狀態(tài)且未使用非法藥物的患者比例分別為36％和23％，差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。vivitrol屬非麻醉性、非成癮性藥物，須經(jīng)特殊設(shè)計的注射器注射給藥。需指出的是，患者必須在體內(nèi)已無任何阿片類物質(zhì)后才能開始接受Vivitrol治療，否則可能導(dǎo)致產(chǎn)生脫癮癥狀。Vivit—ml也會提高患者對阿片類物質(zhì)的敏感性。Vivitrol治療的副反應(yīng)包括惡心、疲勞、頭痛、頭暈、嘔吐、食欲下降、關(guān)節(jié)疼痛和肌肉痙攣；．嚴(yán)重副反應(yīng)有注射位置反應(yīng)、肝損害、變應(yīng)反應(yīng)(如蕁麻疹、皮疹、面部腫脹)、肺炎、情緒低落、自殺及自殺意念、自殺行為等。第七十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五14.布舍鬻林貯庫型長效注射劑中文名稱布舍鬻林貯庫型長效注射劑英文通用名Suprecur英文商品名Suprecur類型新劑型申報公司赫斯特一馬里恩一魯塞爾公司批準(zhǔn)國家日本批準(zhǔn)日期1999年藥品作用用于治療子宮內(nèi)膜異位和子宮平滑日『L癌(子宮平指蟣細(xì)咆良性瘤)及相關(guān)癥狀。藥品簡介赫斯特一馬里恿一魯塞爾公司在日本上市醋酸布舍瑞林4周用藥一次的貯庫型制劑，商品名為Suprecur，用于治療子宮內(nèi)膜異位和子宮平滑日『L癌(子宮平指蟣細(xì)咆良性瘤)及相關(guān)癥狀。第八十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期五15.硫酸嗎啡型長效注射劑中文名稱硫酸嗎啡型長效注射劑英文通用名MorphineSulphat英文商品名DepoDur類型新劑型申報公司斯基制藥批準(zhǔn)國家美國批準(zhǔn)日期2004年藥品作用用于治療大手術(shù)后的疼藥品簡介美國FDA批準(zhǔn)斯基制藥(Skyepharma)公司的硫酸嗎啡(MorphineSulphate)儲庫型長效注射劑(商品名：DepoDur；原名：Depo—Morphine)Iz市，用于治療大手術(shù)后的疼痛。本品是新穎的單劑硫酸嗎啡緩釋注射劑，應(yīng)用斯基制藥公司的儲庫泡沫(Depo—Foam)專利制備技術(shù)制備的。本品為混懸劑：2ml瓶中含10mg／ml生理鹽水混懸液。

手術(shù)前或手術(shù)期間腰部硬膜外注射1次即可解除術(shù)后疼痛48h。不需埋植連續(xù)輸注的插管?？朔税⑵愭?zhèn)痛藥非硬膜外給藥的缺點。儲庫泡沫系斯基制藥公司的長效釋藥專利技術(shù)。由基質(zhì)內(nèi)充滿分散的充水小室脂粒組成。脂粒粒徑為10～301xm。混懸于生理鹽水中。

混懸液像脫脂乳，可用細(xì)針頭注射。充水小室含有藥物，構(gòu)成脂粒主要重量。脂質(zhì)采用了諸如磷脂和甘油三脂等天然物質(zhì)。少量脂質(zhì)可在體內(nèi)快速清除。調(diào)節(jié)作為藥物載體的脂質(zhì)可控制在1～30Et。斯基公司已完成DepoDru7個臨床試驗。在2個Ⅲ期臨床試驗中，髖部和下腹手術(shù)時本品呈劑量相關(guān)的長效鎮(zhèn)痛作用，達(dá)到主要終點(術(shù)后對阿片鎮(zhèn)痛總需要量優(yōu)于對照品)，具有顯著的統(tǒng)計意義(分別為P<0．0001和p=0．