NGF與認(rèn)知功能障礙課件

NGF與認(rèn)知功能障礙腦損傷定義顱腦損傷腦卒中從廣義上講，腦的損傷主要包括創(chuàng)傷性腦損傷（Traumatic

brain

injury，TBI）和卒中（Stroke）。顱腦創(chuàng)傷的危害TBI是由于顱腦的機械性功能殘疾創(chuàng)傷所致，在發(fā)達(dá)國家約2%的人終生飽受TBI所致TBI既可能直接導(dǎo)致傷者神經(jīng)功能殘疾的影響，其中有1/4的患者因此而喪失工作能力[1]。死亡，也可引起傷者運動功能缺陷、學(xué)習(xí)及記憶力減退、認(rèn)知障礙等神經(jīng)損害后遺癥，這些癥狀一般發(fā)生在TBI一年之后[2]。認(rèn)知障礙顱腦創(chuàng)害與認(rèn)知障礙聯(lián)系密切TBI與多種神退行性疾病有密切相關(guān)性，包括老年性癡呆病（AD）、帕金森?。≒D）、脊髓索硬化等，其中與

AD之的系密切[2]。顱腦創(chuàng)傷與認(rèn)知障礙聯(lián)系密切A除了中、重度TBI可以引起認(rèn)知障礙外，輕微的TBI也可伴隨著年齡的增長而最終影響認(rèn)知功能。B在消除年齡和教育水平方面的差異后，十年之前有過輕微TBI的人群，其在記憶方面的能力明顯低于健康對照組，有TBI病史的患者雙側(cè)的海馬區(qū)組織也明顯小于健康對照組。C當(dāng)TBI傷及腦實質(zhì)可直接影響患者的認(rèn)知功能，如額葉區(qū)和海馬區(qū)受損可導(dǎo)致較為嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙[6]。腦卒中的危害腦卒中包括缺血性和出血性兩大類，腦卒中所導(dǎo)致的死亡占全部所有死亡人群的9%，已成為致死的第三位疾病。其中缺血性卒中約占80%，出血性（顱內(nèi)自發(fā)性出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血）約占20%。腦卒中所致的長期昏迷、偏癱、認(rèn)知障礙等已成為致殘的第一位疾病。0102腦卒中與認(rèn)知障礙聯(lián)系密切1流行病學(xué)研究表明，腦卒中存活患者發(fā)展為認(rèn)知障礙或癡呆的概率高于創(chuàng)傷[2,4]。對453位卒中患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，三個月內(nèi)發(fā)生癡呆的患者為119人，占26.3%。在這些病人中，57.1%為血管性癡呆，38.7%為AD，剩余的4.2%為其他原因?qū)е碌陌V呆。23國內(nèi)學(xué)者研究報告，卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率約為51.4%～72.5%。認(rèn)知障礙的發(fā)病機理膽堿能學(xué)說在梗死灶和梗死灶遠(yuǎn)隔區(qū)域中均可發(fā)現(xiàn)彌漫性的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，其中以膽堿能遞質(zhì)缺失最為顯著，尤其是在血管性癡呆和多梗死灶癡呆患者。由于膽堿能在調(diào)節(jié)腦血流和認(rèn)知方面具有重要作用，中風(fēng)患者神經(jīng)遞質(zhì)紊亂確實存在，并且可以影響認(rèn)知功能[7,8]。認(rèn)知障礙的發(fā)病機理神經(jīng)元凋亡也有學(xué)者認(rèn)為卒中所導(dǎo)致的認(rèn)知障礙與膽堿能神經(jīng)元丟失有關(guān)。認(rèn)知障礙與神經(jīng)元凋亡有密切關(guān)系。神經(jīng)元作為一種最長壽的細(xì)胞之一，其死亡主要有凋亡和壞死兩種形式，它們在創(chuàng)傷、缺血等多種大腦疾病中扮演著重要角色。卒中病灶部位由中心壞死區(qū)和缺血半暗帶區(qū)組成缺血半暗帶區(qū)，神經(jīng)元以凋亡為主，可逆。中心壞死區(qū)，神經(jīng)元以壞死為主，不可逆AstrupJ,SiesjoBK,SymonL.Thresholdsincerebralischemia

the

ischemicpenumbra[J].Stroke,1977,12(6):723-725.Neurology

4th

Edition?2004Thieme腦缺血神經(jīng)元凋亡級聯(lián)瀑布死亡效應(yīng)NGF是神經(jīng)元存活的必要條件由Viktor首先描述未成熟神經(jīng)元是否能存1活與其所支配的靶器官有關(guān)，隨后提出了NGF的假說。由于NGF的含量有限，因此只有建立了正確突觸連接的神經(jīng)元才能生存[12,13]。此假說解釋了神經(jīng)元存活依賴NGF的存在，NGF促進神經(jīng)元存活。2NGF與細(xì)胞表面TrkA受體結(jié)合后，TrkA3細(xì)胞質(zhì)的酪氨酸殘基立即被磷酸化。磷酸化的酪氨酸可以成為磷脂酶Cγ、三磷酸肌酸激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）以及調(diào)節(jié)蛋白Shc（RAS通路）的活化靶點，這些信號傳導(dǎo)通路可以介導(dǎo)神經(jīng)元的存活。4NGF直接激活神經(jīng)元存活信號傳導(dǎo)通路NGF?

NGF與高親和力TrkA受體結(jié)合，激活PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）信號傳導(dǎo)通路,進而激活A(yù)KT（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶），最終引發(fā)神經(jīng)元存活基因的表達(dá)。?

NGF也可與低親和力P75受體結(jié)合，對TrkA受體起到調(diào)節(jié)作用Neuroscience,Fifth

EditionNature407,802-809(12October2000)神經(jīng)元存活基因的轉(zhuǎn)錄NGF對AD基底前腦膽堿能神經(jīng)元有特異保護作用0102030405對于成熟的神經(jīng)元來說，NGF主要起到保護和修復(fù)作用。目前對成熟的神經(jīng)系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，基底前腦神經(jīng)元（BFCN）對內(nèi)源性的NGF是高度依賴的，并且在BFCN表面TrkA是高度表達(dá)的。根據(jù)基底前腦神經(jīng)元逆行轉(zhuǎn)運NGF和AD發(fā)病關(guān)系的研究，認(rèn)為NGF與AD發(fā)病關(guān)系密切［9,10］。在認(rèn)知障礙患者中，出現(xiàn)基底前腦處成熟NGF水平減少，膽堿能神經(jīng)元丟失?；浊澳X神經(jīng)元作為NGF最主要的作用靶點，NGF可以協(xié)助該部位膽堿能神經(jīng)元抵抗外界環(huán)境變化和年齡相關(guān)性萎縮。創(chuàng)傷后認(rèn)知障礙的治療膽堿能療法認(rèn)知障礙（包括AD）患者的腦皮質(zhì)存在嚴(yán)重膽堿能缺失，包括膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT)和乙酰膽堿酯酶AChE）活性改變，同時還伴有皮質(zhì)和皮質(zhì)下核的膽堿能神經(jīng)纖維丟失。膽堿能療法僅對輕中度的AD患者有一定的效果。

這也是目前唯一在臨床上得到驗證的認(rèn)知障礙的治療方法。創(chuàng)傷后認(rèn)知障礙的治療神經(jīng)生長因子療法大量基礎(chǔ)及臨床試驗已經(jīng)證實，NGF在TBI和腦卒中治療中發(fā)揮重要作用。體外和體內(nèi)試驗證實NGF是一種抗淀粉樣蛋白因子，能夠直接調(diào)控淀粉樣蛋白的表達(dá)及其后續(xù)加工。此外，NGF還被證實在體外和體內(nèi)均具有拮抗創(chuàng)傷誘導(dǎo)的超磷酸化。NGF的治療作用-抗淀粉樣蛋白沉積?

當(dāng)NGF的精氨酸殘基R100突變?yōu)樯彼嶂?，發(fā)現(xiàn)NGF的疼痛過敏副作用消失，同時還可以起到神經(jīng)保護和抗淀粉樣蛋白沉積的作用[15,16]。NGF顯著改善MMSE評分和腦脊液Aβ

1–42?

通過膠囊包裹NGF直接基底前腦給藥方式，連續(xù)12個月的治療，對于MMSE有改善的AD病人腦脊液中顯示出Aβ

1–42水平下降。在跟蹤期發(fā)現(xiàn)這部分病人的腦萎縮要小于MMSE無改善的患者組，且臨床評價指標(biāo)和腦脊液生物標(biāo)記物均有改善。BrainChangesinAlzheimer’sDiseasePatientswithImplantedEncapsulatedCellsReleasingNerveGrowthFactor,JournalofAlzheimer’sDiseaseJuly2014NGF顯著改善腦血流和神經(jīng)心理學(xué)評估?

AAV2-NGF（基因治療）立體定向Meynert基底核給藥的1期人體臨床試驗中，AD患者的PET和神經(jīng)心理學(xué)（MMSE，ADAS-Cog,ADAS-ADL）評估有明顯改善。?

NGF持續(xù)表達(dá)長達(dá)至少4年時間，并顯示出持久的生物學(xué)活性，表現(xiàn)在對Meynert基底核神經(jīng)元的保護作用。Aphase1studyofstereotacticgenedeliveryofAAV2-NGFforAlzheimer’sdisease,

Alzheimer’s&Dementia-(2013)1–11NGF進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運機制因此，在腦損傷急性期，BBB開放的情況下NGF可以通過BBB，發(fā)揮保護神經(jīng)元，阻止細(xì)胞凋亡和促進神經(jīng)重建的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，NGF與其他特殊類型的大分子蛋白一樣，可以通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用透過血腦屏障BBB[17]。研究還發(fā)現(xiàn)，在腦組織處于缺血或缺氧的狀態(tài)時，BBB開放的時間會延長，可達(dá)3-4周[18]，同時還發(fā)現(xiàn)甘露醇可以顯著增加BBB的通透性。1.Macromolecularpermeabilityacrossthebloodnerveandbloodbrainbarriers，PNAS.USAVol.91,pp.5705-5709,June1994,Neurobiology2.Peptidescrossingthebloodbarrier:someunusualobservations，

BrainRes1999Nov27;848(1-2):96-1003.Permeabilityofthebloodbrainbarriertoneurotrophins,brainresearch04/1998;788(1-2)：87-944.ChangesinCSFblood-brainbarrierparametersinischaemiccerebralinfarction,JNeurol.1983;299(1):11-65.甘露醇開放血腦屏障后應(yīng)用神經(jīng)生長因子對重型顱腦損傷治療的研究，《中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新》第9卷第15期（總第225期）2012年5月缺血性卒中后血腦屏障至少開放四周缺血性卒中后血屏開放的患者百分比血屏障開放的患者百分比注：對59例缺血性腦梗塞患者腦脊液檢查顯示，大部分患者血腦屏障開放至少四周，這為蘇肽生的使用創(chuàng)造了最佳治療時間窗。血腦屏障開放隨時間推移而降低。及早用藥，非常重要！ChangesinCSFblood-brainbarrierparametersinischaemiccerebralinfarction，JNeurol(1983)229:11-16蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機、對照臨床研究研究單位:天津環(huán)湖醫(yī)院

華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院

天津泰達(dá)醫(yī)院天津第五中心醫(yī)院試驗方案:采用隨機數(shù)字法將患者分為蘇肽生組56例和對照組63例對照組：給予胞二磷膽堿0.5mg，加入5%葡萄糖注射液250ml，靜脈滴注，1次/d，治療2周；蘇肽生組：發(fā)病后48小時內(nèi)給予蘇肽生，30ug/d，肌注，治療2周；各組均不再給予任何其它腦保護劑，僅給予脫水降顱壓、維持水電解質(zhì)平衡、抗感染及對癥支持治療。《中華老年心腦血管病雜志》，Jan2013,Vol15,No.1,46-48蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機、對照臨床研究2治前后Barthel指數(shù)比2治前后NIHSS分比*照生照生**P<0.05*P<0.05治療2周后，蘇肽生組患者NIHSS評分顯著低于對照組（P<0.01治療2周后，蘇肽生組患者Barthel指數(shù)顯著高于對照組（P<0.01），患者恢復(fù)情況明顯好于對照組。

），患者生活質(zhì)量明顯好于對照組?！吨腥A老年心腦血管病雜志》，Jan2013,Vol15,No.1,46-48蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機、對照臨床研究安全性評價:部分患者出現(xiàn)注射部位疼痛，治療結(jié)束后自行緩解。兩組患者治療前、后的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能均未見異常，提示腦出血患者連續(xù)2周使用蘇肽生治療安全性良好。結(jié)論:

腦出血早期應(yīng)用蘇肽生能夠治療神經(jīng)損傷，改善其生活能力，安全性高?！吨腥A老年心腦血管病雜志》，Jan2013,Vol15,No.1,46-48蘇肽生治療顱腦損傷對患者認(rèn)知功能影響的臨床觀察對照組（45例）：常規(guī)手術(shù)、藥物治療、功能訓(xùn)練；治治治治前,照治治治治前,治治,后,后,前,治治,前,后,后,照,,,,,3.89

6.263.92

5.33,治療組（45398.56395.36363.65341.78例）：對照組基礎(chǔ)上加用蘇肽生，入院24h內(nèi)應(yīng)用，30ug/d，肌注，共30d治前治后治前治后治治前,治治后,前,照治前,治治治前,照治后,治后,治療后，NGF治療組患者各項ERP檢測（P3波潛伏期、P3后,,治治,465.34

401.32,,421.78,,,,457.329999999999278.6273.8

260.1255.2波波幅、反應(yīng)時間、N2潛伏期）均較治療前及對照組顯著改善治前治后治前治后ERP檢測結(jié)果表明患者對傳入信息的組織、辨別、加工能力顯著增強?？祻?fù)訓(xùn)練誘導(dǎo)神經(jīng)突觸的可塑性改變，促進神經(jīng)功能重建；神經(jīng)生長因子對膽堿能神經(jīng)元的保護，為大腦可塑化提供了必要的物質(zhì)保障。中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2011,33（11），857-859蘇肽生-NGF的金標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)生長因子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草者?

第1個國藥準(zhǔn)字號上市的神經(jīng)生長因子?

第1個通過新版GMP認(rèn)證的神經(jīng)生長因子生產(chǎn)廠家?

神經(jīng)生長因子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草者?

治療用生物制品，國家I類新藥唯一具有大型循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的NGF?

唯一擁有國內(nèi)病例數(shù)超過2000例的大型VI期研究證實的臨床