人衛(wèi)藥理學(xué)抗精神失常演示文稿

人衛(wèi)版藥理學(xué)抗精神失常演示文稿當(dāng)前第1頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)（優(yōu)選）人衛(wèi)版藥理學(xué)抗精神失常當(dāng)前第2頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)概述精神失常是由多種原因引起的知、情、意、行等精神活動障礙的一類疾病。常見的有:精神分裂癥、躁狂癥、抑郁癥、焦慮癥等?？咕袷СＫ帲?.抗精神病藥

2.抗躁狂癥藥

3.抗抑郁癥藥

4.抗焦慮癥藥當(dāng)前第3頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)精神分裂癥精神分裂癥是一組病因未明的精神病，多在青壯年緩慢或亞急性起病，臨床上往往表現(xiàn)為癥狀各異的綜合征，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動的不協(xié)調(diào)?；颊咭话阋庾R清楚，智能基本正常，但部分患者在疾病過程中會出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害。病程一般遷延，呈反復(fù)發(fā)作、加重或惡化，部分患者最終出現(xiàn)衰退和精神殘疾，但有的患者經(jīng)過治療后可保持痊愈或基本痊愈狀態(tài)。當(dāng)前第4頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)臨床表現(xiàn)（1）感知覺障礙精神分裂癥可出現(xiàn)多種感知覺障礙，最突出的感知覺障礙是幻覺，包括幻聽、幻視、幻嗅、幻味及幻觸等，而幻聽最為常見。（2）思維障礙思維障礙是精神分裂癥的核心癥狀，主要包括思維形式障礙和思維內(nèi)容障礙。（3）情感障礙情感淡漠及情感反應(yīng)不協(xié)調(diào)是精神分裂癥患者最常見的情感癥狀。（4）意志和行為障礙多數(shù)患者的意志減退甚至缺乏，表現(xiàn)為活動減少、離群獨(dú)處，行為被動，缺乏應(yīng)有的積極性和主動性。（5）認(rèn)知功能障礙在精神分裂癥患者中認(rèn)知缺陷的發(fā)生率高，約85%患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。當(dāng)前第5頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)臨床分型（1）偏執(zhí)型最常見（2）青春型在青少年時(shí)期發(fā)病（3）緊張型以緊張綜合征為主要表現(xiàn)（4）單純型該型主要在青春期發(fā)病，主要表現(xiàn)為陰性癥狀。（5）未分化型該型具有上述某種類型的部分特點(diǎn)（6）殘留型該型是精神分裂癥急性期之后的階段，主要表現(xiàn)為性格的改變或社會功能的衰退。當(dāng)前第6頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)第1節(jié)抗精神病藥

（antipsychoticdrugs）抗精神病藥主用于治療精神分裂癥。精神分裂癥（schizophrenia）是目前最常見的重型精神病，按癥狀分為兩型：Ⅰ型:

以幻覺、妄想、思維紊亂等陽性癥狀為主Ⅱ型:以情感淡漠、意志缺失、主動性缺乏等陰性癥狀為主。當(dāng)前第7頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)一、精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)假說5-HT和

NE功能亢進(jìn)假說DA與5-HT平衡失調(diào)假說GABA神經(jīng)元退變假說興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下假說當(dāng)前第8頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)二、支持DA假說的依據(jù)增強(qiáng)DA遞質(zhì)活性的藥物可加重/誘發(fā)精分癥，如：DA前體藥左旋多巴、促進(jìn)DA釋放藥苯丙胺、DA-R激動藥阿撲嗎啡；減少DA合成的藥物可提高抗精神病藥療效。如：TH抑制劑α-甲基酪氨酸；多數(shù)抗精神病藥阻斷中樞D2；精神病人尸檢表明殼核和付隔核DA-R數(shù)目↑。當(dāng)前第9頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)DA假說不能解釋以下情況：典型的抗精神病藥

主要阻斷D2，緩解陽性癥狀，而對陰性癥狀無效；非典型抗精神病藥

對D2親和力較低，但對陰性癥狀療效較好；精分癥病人腦脊液(CSF)中DA及其代謝產(chǎn)物沒有增加。因此推論DA假說不是精分癥的唯一機(jī)制。當(dāng)前第10頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)理念：拮抗5HT2A，高于拮抗D2，改善陽性、陰性和認(rèn)知，提高依從性第二代：奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、利培酮、帕潘利酮和氯氮平（主流藥物）理念：拮抗多巴胺系統(tǒng)D2，改善陽性癥狀第一代：氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、舒必利療效：陽性癥狀不良反應(yīng)：錐體外系反應(yīng)，代謝失調(diào)、體重增加、催乳素分泌；缺陷：陰性癥狀、認(rèn)知缺陷無效，依從性差1960s-1990s1990s-2002療效：陽性癥狀。改善部分陰性、認(rèn)知，維持治療較好不良反應(yīng)：錐體外系反應(yīng)，高催乳素血癥。代謝失調(diào)、體重增加是不耐受主要原因缺陷：陰性癥狀、認(rèn)知缺陷、依從性改善仍不理想理念：拮抗5HT2A，部分激動“5-HT1A+D2”型“多巴胺穩(wěn)定劑”，進(jìn)一步改善陰性、認(rèn)知和/或抑郁新二代或三代：阿立哌唑。Cariprazine、Brexpiprazole、RP-5063（在III或II期）2003-至今療效：陽性癥狀。改善部分陰性癥狀和認(rèn)知癥狀。不良反應(yīng)：無代謝異常、體重增加，錐體外系反應(yīng)和催乳素分泌作用輕缺陷：陰性癥狀、認(rèn)知缺陷改善仍不理想。依從性需改理念目標(biāo)：1）改善陰性癥狀；2）認(rèn)知癥狀。集中在神經(jīng)“神經(jīng)遞質(zhì)和相關(guān)受體”：NMDA受體劑；甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體；mGluR2/3；a7nAch激動劑；PDE10A近5-20年忽視的“神經(jīng)系統(tǒng)退行性變：未來可能的導(dǎo)向：1）神經(jīng)保護(hù)作用；2）多能干細(xì)胞。改善依從性、降低復(fù)發(fā)和住院率，長效制劑演變：但解決不了陰性、認(rèn)知，及錐體外系反應(yīng)等一代：氟奮乃靜、氟哌啶醇和氟哌噻噸癸酸酯二代：奧氮平、利培酮、9-OH利培酮、伊潘立酮三代：阿立哌唑仍需解決的未滿足的臨床需求：改善陰性癥狀和認(rèn)知癥狀。精神分裂癥藥物開發(fā)思路當(dāng)前第11頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)三、抗精神病藥作用機(jī)制阻斷中腦-邊緣和中腦-皮層通路DA-R(D2)，緩解陽性癥狀（典型抗精神病藥）：

(1)中腦-邊緣系統(tǒng)通路:感知覺、思維、推理

(2)中腦-皮質(zhì)通路:

情緒、情感、行為

(3)結(jié)節(jié)-漏斗通路:

內(nèi)分泌、體溫調(diào)節(jié)

(4)黑質(zhì)-紋狀體通路:

錐體外系功能2.阻斷5-HT2受體及邊緣和皮層D4，對陰性癥狀療效好（如非典型藥物氯氮平、利培酮）。當(dāng)前第12頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)四、藥物分類（一）吩噻嗪類:氯丙嗪奮乃靜氟奮乃靜三氟拉嗪硫利達(dá)嗪（二）硫雜蒽類:氯丙噻噸氟哌噻噸（三）丁酰苯類:

氟哌啶醇氟哌利多（四）其它類:

五氟利多舒必利氯氮平利培酮當(dāng)前第13頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)（一）吩噻嗪類(phenothiazines)

氯丙嗪chlopromazine,冬眠靈wintermine【ACTION】

1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（1）鎮(zhèn)靜、安定（正常人）特點(diǎn):

1)對刺激有良好覺醒；

2)大劑量不引起麻醉；3)有耐受性。

機(jī)制:

阻斷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)外側(cè)部α,

抑制特異性感覺傳入,使大腦皮層興奮性當(dāng)前第14頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（2）抗精神病作用（精神病人）特點(diǎn):1）不引起過分鎮(zhèn)靜即可控制癥狀

2）只緩解陽性癥狀，對陰性癥狀和抑郁無效/加重

3）連續(xù)應(yīng)用無耐受性機(jī)制:阻斷中腦—邊緣系統(tǒng)通路和中腦—皮質(zhì)通路的

D2受體當(dāng)前第15頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（3）鎮(zhèn)吐、制止呃逆作用：特點(diǎn)：強(qiáng)大，對多種原因引起的嘔吐有效，但對前庭受刺激引起的嘔吐無效。機(jī)制：小劑量阻斷CTZ的D2受體;

大劑量直接抑制嘔吐中樞。抑制CTZ旁的呃逆調(diào)節(jié)中樞。

當(dāng)前第16頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（4）抑制體溫調(diào)節(jié)中樞:

機(jī)制:阻斷結(jié)節(jié)—漏斗通路

D2，

抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞特點(diǎn):1）降低正常人及發(fā)熱者體溫

2）使體溫隨環(huán)境溫度變化而變化（5）加強(qiáng)其它中樞抑制藥的作用:

麻醉藥，鎮(zhèn)靜催眠藥，鎮(zhèn)痛藥，乙醇當(dāng)前第17頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)2.對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用

（1）降壓機(jī)制：1)

阻斷α2)直接舒張血管

3)抑制血管運(yùn)動中樞特點(diǎn):

耐受性，故不用于高血壓。

（2）阻斷M-R：

弱，無治療意義。3.對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路D2,下丘腦釋放多種激素↓（催乳素抑制因子、促性腺激素、生長激素、皮質(zhì)激素）當(dāng)前第18頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)【ClinicalUses】１.精神分裂癥、伴興奮躁動的其他精神病:

療效特點(diǎn):

1)對急性Ⅰ型療效好，對Ⅱ型無效或加重

2)不能根治，須長期用藥甚至終生用藥。

3)連續(xù)應(yīng)用無耐受性。２.神經(jīng)官能癥:

緩解焦慮、緊張不安、失眠當(dāng)前第19頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)【ClinicalUses】3.嘔吐、頑固性呃逆：對多種藥物、疾病、放射病所致嘔吐療效顯著，但對暈動癥嘔吐無效。4.低溫麻醉(+物理降溫):

用于心腦血管手術(shù)，以減少心、腦等重要臟器的耗氧量。5.人工冬眠（+異丙嗪+哌替啶→冬眠合劑)：用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱、甲危、妊高癥等輔助治療。當(dāng)前第20頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)人工冬眠機(jī)制：

人工冬眠↓

體溫↓、基礎(chǔ)代謝↓、組織耗氧量↓

↓機(jī)體耐缺氧能力↑、對傷害性刺激反應(yīng)↓當(dāng)前第21頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)【AdverseReaction】１.一般反應(yīng):

(1)副作用（CNS，植物神經(jīng)系統(tǒng)）

(2)血栓性靜脈炎２.錐體外系反應(yīng):

(1)帕金森綜合征

(2)急性肌張力障礙

(3)靜坐不能

(4)遲發(fā)性運(yùn)動障礙

(吸吮、舔舌、咀嚼）機(jī)制:阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路D2

防治:中樞抗膽堿藥機(jī)制:不明?？赡蹹A-R

上調(diào)/DA釋放↑特點(diǎn):難治，抗ACh藥加重之，抗DA藥

(氯氮平)有效當(dāng)前第22頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)【AdverseReaction】3.精神異常:意識障礙、萎靡、抑郁,

躁動、幻覺、妄想等。4.過敏反應(yīng):

皮疹、接觸性及日光性皮炎;

肝損害、阻塞性黃疸;

溶血、粒細(xì)胞↓、再障。5.內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)：乳腺增大、泌乳/乳漏、閉經(jīng)，兒童生長受抑制。當(dāng)前第23頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)【AdverseReaction】6.神經(jīng)阻滯藥惡性綜合癥：因過量或多藥合用致體溫調(diào)節(jié)和錐體外系功能紊亂，表現(xiàn)持續(xù)高熱、肌僵直、意識障礙、自主NS功能紊亂，死亡率較高。處理:

停藥，試用DA激動劑(如溴隱亭)或肌松藥(如丹曲林)、補(bǔ)液、降溫等支持治療。當(dāng)前第24頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)【AdverseReaction】7.誘發(fā)驚厥與癲癇：必要時(shí)加用抗驚厥抗癲癇藥。8.急性中毒：劑量大于１～２g

出現(xiàn)昏睡、BP驟降甚至休克、心動過速、心律失常(心電圖

P-R和Q-T延長、T波低平/倒置)。解救:洗胃、對癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、重者可血透。此時(shí)BP↓可否用AD解救?為什么?當(dāng)前第25頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)【Contraindication】禁用：昏迷、癲癇及驚厥病史、嚴(yán)重肝功損害,青光眼,

乳腺增生癥,乳腺癌。慎用：伴有心血管病的老年患者、與其它中樞抑制藥合用。當(dāng)前第26頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)其它吩噻嗪類奮乃靜氟奮乃靜抗精神病強(qiáng)，鎮(zhèn)靜及降壓弱，三氟拉嗪錐體外系反應(yīng)顯著。硫利達(dá)嗪：抗精神病弱，鎮(zhèn)靜及降壓強(qiáng),

錐體外系反應(yīng)輕。當(dāng)前第27頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)（二）硫雜蒽類(thioxanthenes)

氯丙硫蒽(chlorprothixene)又名氯丙噻噸、泰爾登1.抗幻覺妄想<氯丙嗪,鎮(zhèn)靜強(qiáng),阻斷、M弱2.有抗抑郁、抗焦慮作用(結(jié)構(gòu)似三環(huán)類)。3.用于伴焦慮或抑郁的分裂、焦慮癥、更年期抑郁。4.錐體外系反應(yīng)輕。當(dāng)前第28頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)（三）丁酰苯類(butyrophenones)氟哌啶醇(haloperidol,氟哌醇）1.抗精神病及鎮(zhèn)吐強(qiáng)；鎮(zhèn)靜、降溫、降壓弱。2.用于分裂癥、躁狂癥(對興奮躁動幻覺妄想療效好)、止吐、持續(xù)性呃逆。3.錐體外反應(yīng)重,急性肌張力障礙和靜坐不能多。氟哌利多:作用快、強(qiáng)、短，常與芬太尼合用于神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)當(dāng)前第29頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)（四）其他類五氟利多：長效，1次/周，療效同氟哌醇,

用于慢性分裂的維持鞏固治療。舒必利：無明顯鎮(zhèn)靜，不影響植物

NS，

錐體外反應(yīng)輕，有抗抑郁作用。氯氮平：BZ類。阻斷5-HT受體和D4,

用于急、慢性分裂/其他藥物無效者,無錐體外反應(yīng),主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞↓。利培酮：阻斷

D2及

5-HT受體，對陽性及陰性癥狀均有效,錐體外反應(yīng)輕。當(dāng)前第30頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)利培酮為苯丙異噁唑衍生物，是新一代的抗精神病藥。與5-HT2受體和多巴胺D2受體有很高的親和力。也能與α1受體結(jié)合，與H1受體和α2受體親和力較低，不與膽堿能受體結(jié)合。是強(qiáng)有力的D2受體拮抗藥，可以改善精神分裂癥的陽性癥狀；但它引起的運(yùn)動功能抑制，以及強(qiáng)直性昏厥都要比經(jīng)典的抗精神病藥少。對中樞系統(tǒng)的5-HT和多巴胺拮抗作用的平衡可以減少發(fā)生錐體外系副作用的可能，并將其治療作用擴(kuò)展到精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。當(dāng)前第31頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)注射用利培酮微球(恒德)當(dāng)前第32頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)奧氮平適用于精神分裂癥和其它有嚴(yán)重陽性癥狀和/或陰性癥狀的精神病的急性期和維持治療亦可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病常見的繼發(fā)性情感癥狀。奧氮平的體外和體內(nèi)5-HT2受體親和力大于其與多巴胺D2受體的親和力。不良反映是嗜睡和體重增加，34%服用奧氮平的患者血漿催乳素濃度有一過性的輕度升高。當(dāng)前第33頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)阿立哌唑用于治療各類型的精神分裂癥。本品對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有明顯療效，也能改善伴發(fā)的情感癥狀，降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)率。是一種新型的非典型抗精神分裂癥藥物，對DA能神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，是DA遞質(zhì)的穩(wěn)定劑。與D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力。通過對D2和5-HT1A受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用來產(chǎn)生抗精神分裂癥作用的。本品口服后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為3?5小時(shí),半衰期為48?68小時(shí)。去氫阿立哌唑?yàn)橹饕钚源x物。當(dāng)前第34頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)當(dāng)前第35頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)棕櫚酸帕利哌酮第2代抗精神病藥帕利哌酮的長效注射制劑，已被我國、美國和歐盟等批準(zhǔn)為精神分裂癥的治療用藥。適用于精神分裂癥的全程治療，既適用于維持用藥以預(yù)防復(fù)發(fā)，也適用于急性期治療以控制精神癥狀。該藥療效確實(shí)，使用簡便，患者及其照料者的接受度高，能有效地改善治療的依從性確保持續(xù)治療，為精神分裂癥患者提供了新的治療選擇。當(dāng)前第36頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)要點(diǎn)回顧1.氯丙嗪的藥理作用、臨床應(yīng)用、作用機(jī)制。2.長期大劑量使用氯丙嗪最常見的不良反應(yīng)及防治3.氯丙嗪所致血壓下降用何藥解救?為什么?4.泰爾登、舒必利、氯氮平、利培酮的抗精神病特點(diǎn)當(dāng)前第37頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)第2節(jié)抗躁狂癥藥

躁狂抑郁癥(情感性精神障礙)，分單相型(躁狂癥/抑郁癥)及雙相型(交替發(fā)作)。發(fā)病機(jī)制：共同機(jī)制腦內(nèi)5-HT缺乏

躁狂:NE功能亢進(jìn)

抑郁:NE功能不足抗躁狂藥:

卡馬西平，丙戊酸鈉，碳酸鋰當(dāng)前第38頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)【ACTION】

正常人:

對精神活動幾無影響。躁狂癥:

情感、行為、言語、活動恢復(fù)?？乖昕駲C(jī)制：鋰離子發(fā)揮藥理作用

1.抑制腦內(nèi)NE、DA釋放，促進(jìn)重?cái)z取及滅活；

2.增加色氨酸攝取，并促進(jìn)5-HT生成與釋放；

3.抑制AC和磷脂酶C介導(dǎo)的反應(yīng)；

4.影響Na、Ca、Mg離子分布及葡萄糖代謝。當(dāng)前第39頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)【ClinicalUses】躁狂癥、躁狂抑郁癥、躁狂狀態(tài)?！続dverseReaction】安全范圍小，最適血濃，超過2mmol/L即出現(xiàn)中毒：1.胃腸癥狀：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。2.中樞癥狀：精神錯(cuò)亂,發(fā)音困難,震顫,反射亢進(jìn),驚厥直至昏迷、死亡。解救：立即停藥,洗胃導(dǎo)瀉,補(bǔ)生理鹽水，促鋰鹽排出，必要時(shí)血透。3.慢性毒性：甲狀腺腫大、甲減。當(dāng)前第40頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)第3節(jié)抗抑郁癥藥1.NE、5-HT再攝取抑制藥（三環(huán)類）：

米帕明，阿米替林，多塞平2.NE再攝取抑制藥：

地昔帕明，馬普替林，去甲替林3.5-HT再攝取抑制藥：

氟西汀，帕羅西汀4.其他：

曲唑酮，米安色林，米他扎平當(dāng)前第41頁\共有48頁\編于星期三\19點(diǎn)

米帕明(imipramine,丙米嗪)

【ACTION