天然藥物化學(xué)第六章

天然藥物化學(xué)第六章第一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五教學(xué)目標(biāo):1、掌握生物堿的結(jié)構(gòu)類型。2、掌握生物堿的理化性質(zhì)和檢識(shí)方法。3、理解提取總生物堿的原理。4、掌握生物堿的提取、分離方法。5、熟悉主要生物堿的生理活性。6、熟悉生物堿的結(jié)構(gòu)研究方法。第二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

生物堿是一類十分重要的天然有機(jī)化合物，也是一類研究得最早的有生物活性的天然化合物。

生物堿的含義

生物堿一般指植物中含N的有機(jī)化合物，大多數(shù)具有氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，呈堿性并有較強(qiáng)的生物活性。但也有例外，麻黃堿的氮原子不在雜環(huán)內(nèi)，秋水仙堿幾乎沒有堿性。有些來源于生物界的含氮衍生物：氨基酸、蛋白質(zhì)、維生素等不屬于生物堿。第三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)生物堿的化學(xué)分類根據(jù)生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為以下主要類型：一、有機(jī)胺類生物堿結(jié)構(gòu)特點(diǎn):氮原子不在環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)。（平喘作用）（收縮子宮、鎮(zhèn)靜、利尿）益母草堿麻黃堿第四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五6.1生物堿的化學(xué)分類二、吡咯類：由哌啶或吡啶衍生而成(一)哌啶或吡啶類這類生物堿結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單：哌啶吡啶毒芹堿煙堿第五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五(二)吲哚里西啶類這是由哌啶和吡咯啶共用一個(gè)氮原子的稠環(huán)衍生物.6.1生物堿的化學(xué)分類吲哚里西啶一葉萩堿植物一葉萩，興奮中樞神經(jīng)，用于治療面神經(jīng)麻痹及小兒麻痹后遺癥第六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五(三)喹喏里西啶類這類生物堿是由二個(gè)哌啶共用一個(gè)氮原子的稠環(huán)衍生物。6.1生物堿的化學(xué)分類喹喏里西啶苦參堿抗癌活性第七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五三、莨菪烷類生物堿是由莨菪烷衍生的氨基醇和有機(jī)酸結(jié)合的一元酯。6.1生物堿的化學(xué)分類阿托品（解痙、鎮(zhèn)痛、解毒）莨菪烷第八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五四、喹啉類生物堿以異喹啉或四氫異喹啉為基本母核。（一）簡(jiǎn)單異喹啉6.1生物堿的化學(xué)分類異喹啉薩蘇林：有降壓作用第九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五（二）芐基異喹啉型6.1生物堿的化學(xué)分類芐基異喹啉罌粟堿解痙作用第十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五（三）雙芐基異喹啉型由兩個(gè)分子的芐基異喹啉衍生物通過醚鍵結(jié)合而成。6.1生物堿的化學(xué)分類蝙蝠葛堿第十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五（四）原小檗堿型可視為兩個(gè)異喹啉稠合而成：6.1生物堿的化學(xué)分類原小檗堿型小檗堿（抗菌消炎作用）第十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五（五）嗎啡烷型有一部分飽和的菲核。6.1生物堿的化學(xué)分類嗎啡堿嗎啡烷第十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五五、吲哚類生物堿

吲哚類生物堿主要由色氨酸衍生而成，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)大致可分為下列幾類：(一)單吲哚類只含有一個(gè)氮原子，即只有吲哚母核6.1生物堿的化學(xué)分類吲哚大青素B第十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五(二)色胺吲哚類

(三)半萜吲哚類

這類生物堿主要存在于麥角6.1生物堿的化學(xué)分類色胺晗爾明堿麥角新堿：興奮子宮作用第十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五(四)單萜吲哚類

由色胺和一個(gè)單萜（10C或9C）形成的吲哚類生物堿。(五)二聚吲哚類由二分子單萜吲哚類生物堿聚合而成。

C—C聚合：長(zhǎng)春堿(vinblastine)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)。6.1生物堿的化學(xué)分類長(zhǎng)春花堿第十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五六、其他類生物堿（一）吡咯類衍生物由吡咯和四氫吡咯衍生的生物堿6.1生物堿的化學(xué)分類吡咯紅古豆堿第十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五（二）喹啉類衍生物6.1生物堿的化學(xué)分類喹啉奎寧第十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五（三）嘌呤及黃嘌呤類衍生物這類生物堿含有嘌呤母核或黃嘌呤母核嘌呤香菇嘌呤6.1生物堿的化學(xué)分類第十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五（四）萜類衍生物萜類生物堿形成過程中沒有氨基酸參與生物合成這類生物堿一般具有較強(qiáng)的生物活性。6.1生物堿的化學(xué)分類獼猴桃堿第二十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五（五）甾體類生物堿具有甾體母核，還有氮原子。這類生物堿的氮原子可構(gòu)成雜環(huán)，也可存在環(huán)外，但都不存在于甾體母核內(nèi)。6.1生物堿的化學(xué)分類貝母堿：第二十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五（六）大環(huán)類生物堿吡類生物堿中氮原子在大環(huán)上。美登木堿6.1生物堿的化學(xué)分類第二十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五第二節(jié)生物堿的理化性質(zhì)一、性狀

大多數(shù)為結(jié)晶形固體，有些是非結(jié)晶形粉末。少數(shù)在常溫下是液體。液體生物堿分子中大多數(shù)不含氧或氧原子結(jié)合成的酯，如煙堿。個(gè)別有揮發(fā)性，可以蒸餾，如麻黃堿極少數(shù)有升華性，如咖啡因多數(shù)具有苦味，少部分有甜味，如甜菜堿甜。多無色或白色晶體，只有少數(shù)其較長(zhǎng)的共軛體系而呈現(xiàn)不同顏色。如小檗堿和蛇根堿顯黃色，小檗紅堿顯紅色。

第二十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五二、旋光性大多生物堿是手性分子，具有旋光性，天然產(chǎn)物多為左旋。

生物堿的生物活性與其旋光性有關(guān)，通常左旋體的生理活性比右旋體強(qiáng)，如左莨菪堿是右莨菪堿（散瞳）的100倍。例外：右旋古柯堿局麻作用強(qiáng)。6.2生物堿的理化性質(zhì)第二十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五三、堿性（一）堿性的產(chǎn)生因生物分子中氮原子上的孤對(duì)電子對(duì)，能接受質(zhì)子而顯堿性。6.2生物堿的理化性質(zhì)第二十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五（二）堿性強(qiáng)弱與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系1）N原子的雜化方式：

堿性SP3>SP2>SP

P電子成分比例越大，越易供電子，則堿性越強(qiáng)<異喹啉四氫異喹啉6.2生物堿的理化性質(zhì)第二十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五2）誘導(dǎo)效應(yīng)：如果生物堿分子結(jié)構(gòu)中氮原子附近存在供電基團(tuán)（烷基）能使氮原子電子云密度增加，而使其堿性增強(qiáng)。但是叔胺堿性弱于仲胺，其原因是叔胺結(jié)構(gòu)中的三個(gè)甲基阻礙了氮原子接受質(zhì)子的能力，因而堿性降低。

NH3H3C-NH2H2C-NH-CH36.2生物堿的理化性質(zhì)第二十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五若存在吸電子基（苯、羰、酯、醚、羥、雙鍵）使氮電子云密度降低，使堿性降低<6.2生物堿的理化性質(zhì)第二十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五3）共軛效應(yīng)

1、當(dāng)生物堿分子結(jié)構(gòu)中氮原子的孤電子對(duì)處于p-π

共軛狀態(tài)時(shí)，電子云平均化使其堿性降低。

<6.2生物堿的理化性質(zhì)第二十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五2、若氮原子處于酰胺結(jié)構(gòu)中，其孤電子對(duì)與羰基：π電子形成p-π

共軛，堿性很弱。胡椒堿6.2生物堿的理化性質(zhì)第三十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五3、當(dāng)?shù)娮訉?duì)與供電子基發(fā)生共軛時(shí)，可使堿性增強(qiáng)。例如：含胍基的生物堿多數(shù)呈強(qiáng)堿性，因?yàn)殡一邮苜|(zhì)子后形成銨離子，具有較高的共軛穩(wěn)定性，而呈強(qiáng)堿性。胍6.2生物堿的理化性質(zhì)第三十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

4）空間效應(yīng)（或立體效應(yīng)）

基團(tuán)阻礙氮給出電子則堿性減??；阻礙p-π

共軛則堿性增大莨菪堿（pka=9.65)東莨菪堿(pka=7.5)6.2生物堿的理化性質(zhì)第三十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五5）分子內(nèi)氫鍵

若結(jié)構(gòu)中氮原子附近存在羥基、羰基等取代基團(tuán)，并處在有利于同生物堿共軛酸分子的質(zhì)子形成分子內(nèi)氫鍵締合，此時(shí)共軛酸較穩(wěn)定，堿性增強(qiáng)。

6）分子中有酸性基團(tuán)（羧基、酚羥基時(shí)），則呈酸堿兩性。6.2生物堿的理化性質(zhì)第三十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五四、溶解性五、沉淀反應(yīng)大多數(shù)生物堿能和某些試劑生成難溶于水的復(fù)鹽或分子絡(luò)合物等．這些試劑稱為生物堿沉淀試劑。只能定性，專屬性不強(qiáng)6.2生物堿的理化性質(zhì)第三十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五碘-碘化鉀試劑（KI-I2

）生成棕色或褐色沉淀

（B·I2·HI)碘化鉍鉀試劑（BiI3·KI)

生成紅棕色沉淀（B·BiI3·HI)雷氏銨鹽(硫氰酸銘銨)NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]

生成難溶性復(fù)鹽，有一定晶形、熔點(diǎn)、分解點(diǎn)，（BH+[Cr(NH3)2(SCN)4]6.2生物堿的理化性質(zhì)第三十五頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五六、顯色反應(yīng)①1％鉬酸鈉或5％鉬酸銨的濃硫酸溶液烏頭堿呈黃棕色嗎啡呈紫色轉(zhuǎn)棕色②1％釩酸銨的濃硫酸溶液阿托品呈紅色奎寧呈橙色③濃硫酸中含有少量甲醛

嗎啡呈橙色至紫色可待因呈洋紅至黃棕色6.2生物堿的理化性質(zhì)第三十六頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五第三節(jié)生物堿的提取一、脂溶性生物堿的提取酸水提取法：

0.5～1％的硫酸、HCl或CH3COOH

酸水提取液因體積較大、濃縮困難、水溶性雜質(zhì)多。采用下列方法進(jìn)一步處理：第三十七頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

（1）離子交換樹脂提取法R-SO3-H++(BH)+Cl-R-SO3-(BH)++HClR-SO3-(BH)++NH4OHR-SO3-NH4++B+H2O

（2）有機(jī)溶劑萃取法：酸提取后堿化，再用有機(jī)溶劑萃取

6.3生物堿的提取第三十八頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五

（3）沉淀法：酸水提取液加堿液堿化，使生物堿在水中游離而沉淀析出。2醇類溶劑提取法3親脂性有機(jī)溶劑提取法6.3生物堿的提取第三十九頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五二、水溶性生物堿的提取

1沉淀法：

利用季銨型生物堿與雷氏銨鹽沉淀試劑生成雷氏復(fù)鹽，難溶于水而沉淀析出，將季銨型生物堿從堿水層提取出來。B代表季銨生物堿：6.3生物堿的提取B+NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]B[Cr(NH3)2(SCN)4]2B[Cr(NH3)2(SCN)4]+Ag2SO4B2SO4+

2AgB[Cr(NH3)2(SCN)4]B2SO4+BaCl2BaSO4+2BCl第四十頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五第四節(jié)生物堿的分離一、總生物堿的分離總生物堿酸水（2％H2SO4、2%酒石酸等）溶解過濾酸水液有機(jī)溶劑萃?。–HCl3、苯等）有機(jī)溶劑層（弱堿性生物堿）1％～2％NaOH液萃取酸水層（中、強(qiáng)堿性生物堿）氨水調(diào)Ph9~10有機(jī)溶劑萃取第四十一頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五堿水層有機(jī)溶劑層有機(jī)溶劑層酸性弱堿性生物堿非酚性弱堿性生物堿NH4Cl/有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑層有機(jī)溶劑層堿水層1％～2％NaOH萃?、倩颌趬A水層CHCl層酚性叔胺生物堿NH4Cl/CHCl3非酚類叔胺生物堿正丁醇層Ph>12正丁醇萃取水溶性生物堿酸化，加生物堿沉淀試劑，濾過沉淀分解水溶性生物堿①第四十二頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五二、單體生物堿的分離利用生物堿堿性的差異進(jìn)行分離2利用生物堿或生物堿鹽溶解度的差異進(jìn)行分離利用生物堿特殊功能基不同進(jìn)行分離薄層利用色譜法進(jìn)行分離

HPLC6.4生物堿的分離第四十三頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五舉例防己

干燥根具有利水消腫、祛風(fēng)止痛的功效。用于治療水腫腳氣，小便不利，濕疹瘡毒。（一）化學(xué)成分粉防己堿R=CH3防己喏林堿R=H粉防己堿堿性>

防己喏林堿第四十四頁，共四十七頁，編輯于2023年，星期五（二）理化性質(zhì)

粉防己堿：