硫酸氫氯吡格雷專利分析

硫酸氫氯吡格雷專利分析硫酸氫氯吡格雷專利分析硫酸氫氯吡格雷專利分析綱領(lǐng)2010~2015年全球有近400種專利藥物到期，為全球仿造藥的發(fā)展供應(yīng)了巨大的空間。中國(guó)制藥公司面對(duì)全球仿造藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展的歷史性機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)。抗血栓藥物硫酸氫氯吡格雷作為多年來(lái)全球銷量第二的重磅炸彈級(jí)藥品，在血栓性疾病治療中擁有不能取代的臨床地位。該藥物的美國(guó)專利保護(hù)于2012年5月17日到期，立刻成為市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)，惹起國(guó)內(nèi)外藥企爭(zhēng)相仿造，將來(lái)幾年，原研藥與仿造藥、仿造藥與仿造藥之間必然爆發(fā)強(qiáng)烈的競(jìng)爭(zhēng)。專利是影響原研藥和仿造藥市場(chǎng)情況的重要因素，決定著制藥公司競(jìng)爭(zhēng)的成敗。為了全面系統(tǒng)地反應(yīng)硫酸氫氯吡格雷有關(guān)專利技術(shù)的歷史沿襲、研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)，本論文第一研究了中國(guó)、美國(guó)、歐洲等國(guó)家和地區(qū)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律法例，熟悉其藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中波及的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度，認(rèn)識(shí)侵權(quán)判斷的基根源則。其次就該藥物的基本情況和專利技術(shù)情況進(jìn)行認(rèn)識(shí)析和研究，并在此基礎(chǔ)上總結(jié)了其發(fā)展趨勢(shì)，要點(diǎn)對(duì)原研公司和仿造藥公司的專利布局進(jìn)行系統(tǒng)的分析和研究，對(duì)硫酸氫氯吡格雷的仿造藥進(jìn)入中國(guó)和歐美市場(chǎng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行的評(píng)估，進(jìn)而為我國(guó)的藥物研發(fā)和國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)運(yùn)作供應(yīng)指導(dǎo)。本論文還研究了外國(guó)品牌制藥公司和仿造藥公司的專利保護(hù)策略，以及仿造藥公司在歐美市場(chǎng)中競(jìng)爭(zhēng)的專利案例，為我國(guó)制藥公司進(jìn)入歐美市場(chǎng)供應(yīng)借鑒。國(guó)內(nèi)仿造藥公司需要從外國(guó)制藥公司布下的嚴(yán)實(shí)的專利保護(hù)網(wǎng)中突出重圍，進(jìn)而掌握主動(dòng)權(quán)，才能在競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)烈的仿造藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中勝出。我國(guó)制藥公司此后必定提高認(rèn)知和駕馭知識(shí)產(chǎn)權(quán)的能力，在公司的研發(fā)、生產(chǎn)和營(yíng)銷活動(dòng)中有效地推行知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略。經(jīng)過(guò)全面認(rèn)識(shí)和掌握中美歐的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律法例以及藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入制度，分析研究對(duì)象的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)現(xiàn)狀和趨勢(shì)，進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)借鑒外國(guó)制藥公司的經(jīng)驗(yàn)，選擇合理有效的應(yīng)付策略，為中國(guó)仿造藥公司進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)，參加國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，打破國(guó)際知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘，改變經(jīng)濟(jì)增加模式，研究確實(shí)可行的發(fā)展道路。要點(diǎn)詞：硫酸氫氯吡格雷；專利；分析；仿造藥IPatentAnalysisofClopidogrelBisulfateAbstractFrom2010to2015,nearly400kindsofpatentmedicinesexpire.Globalpatentdrugmarketwillhavelostsalesof50billionto80billion,whichwillbeprovidedforthedevelopmentoftheglobalgenericshugespace.Chinesepharmaceuticalenterprisesarefacinghistoricopportunitiesandchallengesoftheglobalgenericsmarketbooming.Antithromboticdrugclopidogrelbisulfateasglobalsalesovertheyearsblockbusterdrugs.Thedrugisirreplaceableinthetreatmentofthromboticdiseases..Thedrug'scompoundpatentprotectionhaveexpiredonMay17,2012,immediatelybecamethefocusofthemarket.Patentsareimportantfactorsthataffecttheoriginalandgenericdrugmarketconditions,determinethesuccessorfailureofthepharmaceuticalcompaniescompete.Inordertofullyreflectthehistoricallineageofclopidogrelbisulfatepatentedtechnology,researchstatusanddevelopmenttrends,thethesisfirstintellectualpropertylawsandregulationsofChina,theUnitedStates,Europeandothercountriesandregions,andarefamiliarwithitspharmaceuticalmarketaccessinvolvingintellectualpropertysystem,tounderstandthebasicprinciplesoftortjudgments.Secondly,inrespectofthedrugsituationandthepatentedtechnologyanalysisandresearch,andsummarizestrendsbasedonsystemanalysisandresearch,withafocusonthelayoutoftheoriginalresearchcompaniesandgenericdrugcompaniespatentbisulfatechlorineclopidogrelgenericsintoChinaandtheU.S.andEuropeanmarkets,intellectualpropertyriskassessment,toprovideguidanceforourdrugdevelopmentandoperationofthedomesticandforeignmarkets.Pharmaceuticalcompaniesmustimprovetheawarenessandabilitytomanageintellectualproperty.Fullyunderstandandmastertheintellectualpropertylawsandregulationsaswellasthepharmaceuticalmarketaccesssystem,theanalysisofthestudyofintellectualpropertyprotectionstatusandtrends,carryoutriskassessmentsofintellectualpropertyrights,andlearnfromtheforeignpharmaceuticalcompaniestoselectareasonableandeffectiveresponsestrategyininternationalcompetition,breakingthebarriersofinternationalintellectualpropertyrights,toexplorethedevelopmentofpracticalroad.Keywords:clopidogrelbisulfate;patent;analysis;genericdrugs目錄第1章概括1II1.1.研究目的和意義.......................................................................................................................11.2研究方法和數(shù)據(jù)根源................................................................................................................2研究方法.........................................................................................................................2數(shù)據(jù)根源.........................................................................................................................3第2章研究?jī)?nèi)容與結(jié)果...............................................................................................................42.1中美歐醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度.........................................................................................................4中國(guó)、美國(guó)和歐洲的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度.....................................................................4中國(guó)、美國(guó)和歐洲藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中波及的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度62.1.3.藥品專利侵權(quán)判斷原則................................................................................................82.2硫酸氫氯吡格雷的專利技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì).........................................................................9市場(chǎng)大體.........................................................................................................................9藥物的基本信息...........................................................................................................10硫酸氫氯吡格雷專利技術(shù)的現(xiàn)狀分析.......................................................................11硫酸氫氯吡格雷的專利糾葛案例...............................................................................21硫酸氫氯吡格雷的專利技術(shù)發(fā)展趨勢(shì).......................................................................382.4中國(guó)仿造藥公司專利策略.......................................................................................................40成立專利意識(shí)，成立專利管理制度............................................................................40掌握專利信息，提高分析和運(yùn)用專利的能力............................................................41依靠專業(yè)人士，追求法律咨詢幫助............................................................................42成立預(yù)警系統(tǒng)，積極防范和應(yīng)付專利糾葛................................................................42借鑒現(xiàn)有技術(shù)，仿造創(chuàng)新聯(lián)合開發(fā)高質(zhì)量創(chuàng)新產(chǎn)品................................................44第3章結(jié)論.................................................................................................................................45第4章討論.................................................................................................................................47參照文件.........................................................................................................................................48附49致錯(cuò)誤！不決義書簽。III第1章概括1.1.研究目的和意義改革開放30年來(lái)，我國(guó)的制藥行業(yè)獲得了長(zhǎng)足的發(fā)展，生產(chǎn)能力有了很大的提高，我國(guó)已經(jīng)成為全球最大的原料藥生產(chǎn)國(guó)與出口國(guó)?？墒牵纤幪幱卺t(yī)藥工業(yè)金字塔的相對(duì)底端，附加值低，生產(chǎn)工藝環(huán)境污染嚴(yán)重，而中國(guó)的環(huán)保、人力成本壓力正漸漸展現(xiàn)。所以，怎樣實(shí)現(xiàn)制藥產(chǎn)業(yè)超越式發(fā)展，由低端的原料藥生產(chǎn)向較高端的仿造藥生產(chǎn)甚至更高端的專利藥生產(chǎn)轉(zhuǎn)變，已經(jīng)成為中國(guó)制藥行業(yè)特別是大型制藥公司面對(duì)的重要挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，中國(guó)制藥公司也面對(duì)全球仿造藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展和全球“研發(fā)與制劑”大規(guī)模轉(zhuǎn)移的歷史性發(fā)展機(jī)會(huì)。2010年全球仿造藥銷售額高出了1200億美元，約占全球藥品市場(chǎng)的14%[1]。在作為全球最大非專利藥市場(chǎng)的美國(guó)，2008年，美國(guó)仿造藥銷量(處方量)占比高達(dá)68%，銷售額占比達(dá)14%[2]。其他，2009-2014年，有2300億美元的專利藥失去專利保護(hù)，其中包括立普妥、波立維、舒利迭等年銷售額60億美元以上的“重磅炸彈”，這給仿造藥公司帶來(lái)了極好的發(fā)展機(jī)會(huì)，其將來(lái)增速將遠(yuǎn)高于藥品整體市場(chǎng)。所以，不只仿造藥公司，各大品牌制藥公司都紛繁申請(qǐng)和生產(chǎn)仿造藥。表1.2007年美國(guó)按處方量排名前10位的仿造藥公司排名公司名稱處方量(億)市場(chǎng)份額1TEVA4.5519.00%2MYLANLABS,INC.2.9912.50%3NOVARTIS(SANDOZ)1.97.90%4WATSONPHARMA1.857.70%5BARRLABORATORIES0.994.10%6MALLINCKRODT0.923.80%7APOTEXCORP0.893.70%8QUALITESTPRODUCTS0.873.60%9GREENSTONE(PFIZER)0.813.40%10ACTAVISUS0.733.10%前10位共計(jì)16.569.00%1到2009年，美國(guó)FDA贊成的11500個(gè)藥品中，大概9000個(gè)有仿造藥上市，占78.3%[3]。經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，出現(xiàn)了一批仿造藥巨頭，按處方量計(jì)算，2007銷售量排名前10位的仿造藥公司如表1所示，它們占仿造藥總市場(chǎng)份額(處方量)的69%。制藥行業(yè)是對(duì)專利保護(hù)依存度最高的行業(yè)之一，品牌制藥公司會(huì)依照研發(fā)、營(yíng)銷、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的優(yōu)勢(shì)利用基本專利和后續(xù)專利策略、核心專利和外面專利策略，對(duì)研發(fā)過(guò)程中的新技術(shù)進(jìn)行專利保護(hù)，獲得并盡可能延長(zhǎng)專利保護(hù)期。即便專利藥的基本專利到期，品牌制藥公司也會(huì)設(shè)下各種各種的專利壁壘，阻截仿造藥上市，以獲得最大的利潤(rùn)。所以，怎樣避開品牌制藥公司設(shè)下的專利壁壘，使得仿造藥能成功上市，成為擺在仿造藥公司眼前的一個(gè)難題。近來(lái)幾年來(lái)，為了掙脫化學(xué)原料藥在低端市場(chǎng)的惡性競(jìng)爭(zhēng)，我國(guó)制藥公司需要將目光投向廣闊的國(guó)際醫(yī)藥高端市場(chǎng)。經(jīng)過(guò)多年國(guó)際化戰(zhàn)略的推行，我國(guó)制藥公司已經(jīng)有多種原料藥產(chǎn)品經(jīng)過(guò)了美國(guó)FDA和歐盟COS認(rèn)證，出口到歐美等主流發(fā)達(dá)市場(chǎng)?？墒?，怎樣進(jìn)一步提高產(chǎn)品等級(jí)，由原料藥出口為主轉(zhuǎn)向制劑出口為主，實(shí)現(xiàn)由低端向高端的升級(jí)，是我國(guó)制藥公司面對(duì)的一大挑戰(zhàn)。本論文研究的目的在于：(1)圍繞酸氫氯吡格雷這一擁有重要市場(chǎng)價(jià)值和發(fā)展遠(yuǎn)景的藥物品種，全面系統(tǒng)地分析酸氫氯吡格雷知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)現(xiàn)狀，評(píng)估硫酸氫氯吡格雷進(jìn)入中國(guó)和歐美市場(chǎng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，為公司決議供應(yīng)參照。以本論文研究為契機(jī)，在對(duì)硫酸氫氯吡格雷進(jìn)行專利分析的基礎(chǔ)上，選擇合理有效的應(yīng)付策略，為中國(guó)仿造藥公司進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)，參加國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，打破國(guó)際知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘，改變經(jīng)濟(jì)增加模式，研究確實(shí)可行的發(fā)展道路。1.2研究方法和數(shù)據(jù)根源1.2.1研究方法本論文的研究方法包括：（1）研究中國(guó)、美國(guó)、歐洲有關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律法例研究中國(guó)、美國(guó)、歐洲等國(guó)家和地區(qū)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律法例，熟悉其藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中波及的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度，認(rèn)識(shí)侵權(quán)判斷的基根源則。2（2）分析硫酸氫氯吡格雷的專利技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)，進(jìn)行評(píng)估知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)品牌制藥公司研發(fā)上市的硫酸氫氯吡格雷的專利保護(hù)現(xiàn)狀進(jìn)行檢索、統(tǒng)計(jì)和分析，要點(diǎn)對(duì)原研公司和仿造藥公司的專利布局進(jìn)行系統(tǒng)的分析和研究，對(duì)硫酸氫氯吡格雷的仿造藥進(jìn)入中國(guó)和歐美市場(chǎng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面的評(píng)估。（3）借鑒外國(guó)公司的經(jīng)驗(yàn)研究外國(guó)品牌制藥公司的專利保護(hù)策略以及仿造藥公司在歐美市場(chǎng)中競(jìng)爭(zhēng)的專利案例，為我國(guó)制藥公司進(jìn)入歐美市場(chǎng)供應(yīng)借鑒。（4）提出中國(guó)仿造藥公司專利策略在硫酸氫氯吡格雷專利分析和借鑒外國(guó)公司經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合國(guó)內(nèi)仿造藥公司的特點(diǎn)，為我國(guó)仿造藥公司提出專利策略，希望能夠幫助公司提高駕馭知識(shí)產(chǎn)權(quán)的能力。1.2.2數(shù)據(jù)根源（1）檢索范圍本文主要在中國(guó)專利數(shù)據(jù)庫(kù)(CPRS)、德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫(kù)(WPI)、歐洲專利局專利文件數(shù)據(jù)庫(kù)(EPODOC)、美化學(xué)文摘(CA)、STN國(guó)際聯(lián)機(jī)檢索系統(tǒng)(STN)、WESTLAWINTERNATIONAL中，對(duì)這些數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)收錄并公然的專利、非專利文件，以及案例進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間截止2012年7月。（2）一些需要說(shuō)明的問(wèn)題對(duì)于各年度的申請(qǐng)量問(wèn)題，由于專利申請(qǐng)從申請(qǐng)到公然最長(zhǎng)有18個(gè)月的限時(shí)，所以，2011-2012年申請(qǐng)的專利可能還有很多還沒有公然，所以，2011-2012年度的專利申請(qǐng)量其實(shí)不完滿，沒有統(tǒng)計(jì)意義。由于外國(guó)申請(qǐng)人在中國(guó)申請(qǐng)專利時(shí)，其翻譯成中文的名稱可能會(huì)有所不同樣，或許，由于公司吞并和更名等原因名稱有所不同樣，在本文中，為了便于統(tǒng)計(jì)，對(duì)其名稱進(jìn)行了一致。比方，Sanofi-Aventis公司，名稱為“賽諾菲公司”或“圣諾菲公司”或“賽諾菲-安萬(wàn)特公司”等，在本文都稱為“賽諾菲公司”。3第2章研究?jī)?nèi)容與結(jié)果2.1中美歐醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度藥品是直接關(guān)系到社會(huì)民眾身體健康和生命安全的特別商品，世界各國(guó)都制定了嚴(yán)格的藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入制度。由于制藥行業(yè)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的依存度很高，所以各國(guó)在藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入制度中有很多波及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的規(guī)定，這些規(guī)定也是仿造藥公司必定依照的。中國(guó)的仿造藥要進(jìn)入歐美市場(chǎng)，需要依照的一個(gè)基根源則是藥品不能夠入侵中國(guó)、美國(guó)和歐洲的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。所以，必定全面認(rèn)識(shí)中、美、歐的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度，特別是要要點(diǎn)關(guān)注中、美、歐在藥品專利保護(hù)上的差別。2.1.1中國(guó)、美國(guó)和歐洲的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度中國(guó)的藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度中國(guó)的藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度包括專利保護(hù)、商標(biāo)保護(hù)、商業(yè)神秘保護(hù)、藥道德政保護(hù)、新藥監(jiān)測(cè)期保護(hù)和中藥品種保護(hù)等。（1）藥品的專利保護(hù)依照《中華人民共和國(guó)專利法》（簡(jiǎn)稱《專利法》）[4-5]，新開發(fā)的原料藥或活性成分、藥物制劑、制備工藝、制藥用途等均是藥品專利的保護(hù)對(duì)象，能夠獲得專利保護(hù)?！秾＠ā愤€將以獲得行政審批所要求的信息而入口、制造、使用專利藥品的行為視為不入侵專利權(quán)(即Bolar例外)。（2）藥品的商標(biāo)保護(hù)依照《商標(biāo)法》[6]的規(guī)定，醫(yī)藥公司已注冊(cè)的商標(biāo)、原產(chǎn)地地理表記、計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)域名等都是商標(biāo)保護(hù)的對(duì)象。（3）商業(yè)神秘保護(hù)依照《反不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)法》[7]的規(guī)定，醫(yī)藥領(lǐng)域產(chǎn)品的配方、制作工藝、方法等都4能夠以商業(yè)神秘的形式保護(hù)。（4）藥道德政保護(hù)依照《藥道德政保護(hù)條例》[8]的規(guī)定，在1986～1992間賞賜外國(guó)專利藥道德政保護(hù)，獲得行政保護(hù)權(quán)的外國(guó)公司在中國(guó)市場(chǎng)上享有對(duì)某一藥品的獨(dú)占權(quán)。（5）新藥監(jiān)測(cè)期保護(hù)依照《藥品注冊(cè)管理方法》[9]的規(guī)定，我國(guó)對(duì)贊成生產(chǎn)的新藥品種成立了監(jiān)測(cè)期保護(hù)制度，對(duì)監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥賞賜數(shù)據(jù)保護(hù)，SFDA不贊成其他公司生產(chǎn)、改變劑型和入口。（6）中藥品種保護(hù)依照《中藥品種保護(hù)條例》[10]的規(guī)定，中藥品種保護(hù)受保護(hù)的對(duì)象是在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)的、已經(jīng)列入國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的中藥品種。美國(guó)和歐洲的藥品專利保護(hù)制度自上世紀(jì)90年月《與貿(mào)易有關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)協(xié)議》[11]簽署以來(lái)，各主要藥品市場(chǎng)如美國(guó)、歐盟、日本以及中國(guó)等之間的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律整體上漸漸趨同，比方發(fā)明專利的保護(hù)限時(shí)都是20年，奇特性、創(chuàng)辦性、合用性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)都近似。但各個(gè)國(guó)家和地區(qū)由于專利法律制度成立的背景、發(fā)展的歷史等原因，在詳盡規(guī)定上也存在著一些不同樣之處。所以，認(rèn)識(shí)歐美藥品專利保護(hù)制度的要點(diǎn)是關(guān)注其差別于中國(guó)的特別規(guī)定。本論文對(duì)這些特別規(guī)定進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。.1美國(guó)藥品專利保護(hù)制度的特點(diǎn)保護(hù)客體美國(guó)專利法對(duì)疾病的治療方法和藥物的治療用途賞賜專利保護(hù)。專利期延長(zhǎng)美國(guó)的《藥品價(jià)錢競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法》[12]規(guī)定，藥品的專利保護(hù)期最長(zhǎng)可延長(zhǎng)5年，但一種藥物只能延長(zhǎng)一個(gè)專利的保護(hù)期。.2歐洲藥品專利保護(hù)制度的特點(diǎn)5專利保護(hù)客體若是發(fā)現(xiàn)了已知物質(zhì)的新醫(yī)藥用途，贊成以“用于藥物的物質(zhì)X”或“用于治療xx疾病的物質(zhì)X”的形式保護(hù)該已知化合物。歐盟藥品補(bǔ)充保護(hù)證書歐盟也有與美國(guó)近似的專利期延長(zhǎng)制度，稱為“藥品補(bǔ)充保護(hù)證書(SPCs)”制度，其規(guī)定藥品的專利保護(hù)期最長(zhǎng)可延長(zhǎng)5年。與美國(guó)專利期延長(zhǎng)只能針對(duì)一種藥品的一個(gè)專利不同樣，歐盟藥品補(bǔ)充保護(hù)證書可合用于一種藥物的多個(gè)基本專利。2.1.2中國(guó)、美國(guó)和歐洲藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中波及的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度美國(guó)最早在藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中全面引入波及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的規(guī)定，以達(dá)到平衡品牌制藥公司、仿造藥公司和民眾三方利益的目的。此后，歐洲和中國(guó)也先后借鑒美國(guó)的有關(guān)做法，比方，歐洲和中國(guó)都引入了美國(guó)的Bolar例外、專利鏈接、數(shù)據(jù)保護(hù)等制度。所以美國(guó)藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中波及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的規(guī)定是最具代表性的。本論文要點(diǎn)研究了美國(guó)藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入中波及的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度。美國(guó)于1984年制定了《藥品價(jià)錢競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法》(簡(jiǎn)稱“Hatch-Waxman法案”)，該法案波及專利期延長(zhǎng)、Bolar例外條款、簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)制度、專利鏈接制度、數(shù)據(jù)保護(hù)制度等波及知識(shí)產(chǎn)權(quán)的有關(guān)規(guī)定[12]。（1）專利期延長(zhǎng)Hatch-Waxman法案規(guī)定，藥品的專利期最長(zhǎng)可延長(zhǎng)5年，但專利延長(zhǎng)久加上市后節(jié)余的專利期總計(jì)不能夠高出14年，而且一種藥物只能延長(zhǎng)一個(gè)專利的保護(hù)期。（2）Bolar例外Hatch-Waxman法案規(guī)定，藥品專利到期前他人未經(jīng)專利權(quán)人的贊成而入口、制造、使用專利藥品進(jìn)行試驗(yàn)，以獲得食品藥品監(jiān)察管理局(FDA)所要求的數(shù)據(jù)等信息的行為視為不入侵專利權(quán)。（3）簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)Hatch-Waxman法案規(guī)定，仿造藥廠商追求仿造藥上市時(shí)，僅需向FDA供應(yīng)該6仿造藥與已贊成藥品擁有同樣的有效成分、同樣劑型和劑量、同樣給藥路子和同樣的生物等效性，而不需要供應(yīng)原始新藥申請(qǐng)中大量的人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)。（4）藥品專利鏈接藥品專利鏈接制度，是指FDA在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)的過(guò)程中，不只對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行審查，同時(shí)還適當(dāng)考慮該藥品可否存在入侵他人專利權(quán)的問(wèn)題。依照Hatch-Waxman法案的要求，F(xiàn)DA初版了《經(jīng)治療等同性討論贊成的藥品》一書(簡(jiǎn)稱桔皮書(OrangeBook))。申請(qǐng)人在提交新藥申請(qǐng)(NDA)時(shí)需同時(shí)提交新藥的所有專利信息，NDA贊成后在桔皮書中宣告這些專利信息。仿造藥申請(qǐng)人在申報(bào)仿造藥(即ANDA)時(shí)，必定對(duì)列于桔皮書中的專利開出證明書,以證明其沒有組成侵權(quán)。這些證明分為4種情況：沒有人提交過(guò)有關(guān)的專利；有關(guān)的專利已經(jīng)過(guò)期；有關(guān)的專利將要過(guò)期的時(shí)間，并申明將不在專利過(guò)期前上市銷售所申報(bào)的仿制藥；有關(guān)專利是無(wú)效的，或許制造、使用、銷售所申報(bào)的藥品不會(huì)入侵有關(guān)專利。對(duì)于第(1)和(2)種情況，F(xiàn)DA會(huì)按正常程序?qū)徟粚?duì)于第(3)種情況，F(xiàn)DA將在專利到期后贊成；對(duì)于第四種情況，F(xiàn)DA在收到ANDA公司供應(yīng)的第(4)種情況的說(shuō)明后，會(huì)在20天內(nèi)將該說(shuō)明轉(zhuǎn)告NDA公司，NDA公司在接到通知此后45天之內(nèi)決定可否到法院起訴ANDA公司。若是法院接受NDA公司的起訴，則FDA主動(dòng)停止該ANDA的審查30個(gè)月，除非在此時(shí)期該訴訟了結(jié)。30個(gè)月此后，ANDA審查連續(xù)，審批結(jié)果依照法院判決發(fā)放。若是ANDA公司挑戰(zhàn)第(4)種情況的專利成功，F(xiàn)DA只贊成該仿造藥上市，賞賜該仿造藥公司180天的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)[3]。（5）數(shù)據(jù)保護(hù)Hatch-Waxman法案規(guī)定，在必然的保護(hù)期內(nèi)，F(xiàn)DA不能夠依靠新藥申請(qǐng)人為了獲7得首次上市贊成而提交的能夠證明藥品安全性與有效性的未顯露的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)贊成其仿造藥的上市。2.1.3.藥品專利侵權(quán)判斷原則仿造藥公司要判斷其生產(chǎn)的仿造藥可否入侵他人的專利權(quán)，除了要確定他人的專利權(quán)保護(hù)范圍外，還要認(rèn)識(shí)專利權(quán)的侵權(quán)判斷方法。誠(chéng)然世界各國(guó)判斷侵權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)不同樣，可是判斷的基根源則都大概同樣，即都采用全面覆蓋原則、等同原則、禁止后悔原則、節(jié)余指定原則和現(xiàn)有技術(shù)抗辯原則5個(gè)基根源則[14]。（1）全面覆蓋原則若是被控侵權(quán)物的技術(shù)特點(diǎn)全面覆蓋了專利的技術(shù)特點(diǎn)，則組成侵權(quán)。（2）等同原則指被控侵權(quán)物中有一個(gè)或許一個(gè)以上技術(shù)特點(diǎn)與專利獨(dú)立權(quán)益要求保護(hù)的技術(shù)特點(diǎn)對(duì)照，從字面上看不同樣，但經(jīng)過(guò)分析能夠認(rèn)定兩者是相等同的技術(shù)特點(diǎn)，則組成侵權(quán)。（3）禁止后悔原則專利權(quán)人對(duì)其申請(qǐng)專利過(guò)程中，在與專利局之間的來(lái)往文件中所做的許諾、認(rèn)同或許放棄的內(nèi)容，在侵權(quán)訴訟中不得后悔，這就是禁止后悔原則。（4）現(xiàn)有技術(shù)抗辯原則在專利侵權(quán)糾葛中，被控侵權(quán)人有憑證證明其推行的技術(shù)或許設(shè)計(jì)屬于現(xiàn)有技術(shù)或許現(xiàn)有設(shè)計(jì)的，則不組成入侵專利權(quán)。（5）節(jié)余指定原則節(jié)余指定原則，是指在專利侵權(quán)判斷中，在講解專利獨(dú)立權(quán)益要求和確定專利權(quán)保護(hù)范圍時(shí)，將記錄在專利獨(dú)立權(quán)益要求中的顯然附加技術(shù)特點(diǎn)（即節(jié)余特點(diǎn)）略去，僅以專利獨(dú)立權(quán)益要求中的必要技術(shù)特點(diǎn)來(lái)確定專利權(quán)保護(hù)范圍，判斷被控侵權(quán)物（產(chǎn)品或方法）可否覆蓋專利權(quán)保護(hù)范圍的原則。82.2硫酸氫氯吡格雷的專利技術(shù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)2.2.1市場(chǎng)大體血栓性疾病是一種常有的心腦血管病，是由血栓惹起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗死而惹起機(jī)能阻攔的各種疾病，常表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死和靜脈血栓栓塞。它能夠累及全身各個(gè)器官及系統(tǒng)，其發(fā)病率、致殘率和病死率都很高。每年大概有3‰人發(fā)生不同樣形式的血栓性疾病，嚴(yán)重威脅著人類健康。我國(guó)每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到300萬(wàn)人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘，血栓性疾病對(duì)人類生命的威脅日益嚴(yán)重[15]。藥物溶栓療法是治療血栓性疾病的重要方法之一。當(dāng)前在臨床上，硫酸氫氯吡格雷（商品名：波立維）是全球抗血栓藥物中的霸主，在血栓性疾病治療中擁有不可取代的臨床地位。該產(chǎn)品由賽諾菲公司研制，2010年占全球抗血栓藥物市場(chǎng)份額達(dá)到62%以上，是多年全球銷量第二的重磅炸彈級(jí)藥品，最高年銷售曾達(dá)102億美元，2011年全球銷售額也有90億美元。波立維在2001年進(jìn)入中國(guó)。SFDA數(shù)據(jù)顯示，在中國(guó)硫酸氫氯吡格雷市場(chǎng)在2010年約為68億元，2015年預(yù)計(jì)將達(dá)到200億元[16]。2012年5月17日，氯吡格雷在美國(guó)市場(chǎng)專利保護(hù)到期，百億美元級(jí)的“重磅炸彈”成為市場(chǎng)關(guān)注的焦點(diǎn)，惹起國(guó)內(nèi)外藥企爭(zhēng)相仿造[17]。國(guó)家食品藥品監(jiān)察管理局（SFDA）藥品注冊(cè)信息顯示，SFDA當(dāng)前正在審批的波立維仿造藥有40多家公司，包括2010年的恒瑞醫(yī)藥等5家公司，2011年的天方藥業(yè)、麗珠制藥等25家公司，2012年的湖南迪諾、珠海聯(lián)邦等13家公司[18]。將來(lái)幾年，原研藥與仿造藥、仿造藥與仿造藥之間必然爆發(fā)強(qiáng)烈的競(jìng)爭(zhēng)。可是，業(yè)內(nèi)預(yù)計(jì)，外國(guó)原研藥廠商由于其獨(dú)自訂價(jià)等優(yōu)勢(shì)，還能夠保持對(duì)該類抗血栓藥物市場(chǎng)的長(zhǎng)久占有，大部分國(guó)內(nèi)仿造藥公司仍處于產(chǎn)業(yè)鏈低端的不利地點(diǎn)。專利是影響原研藥和仿造藥市場(chǎng)情況的重要因素，決定著制藥公司競(jìng)爭(zhēng)的成敗。為了全面系統(tǒng)地反應(yīng)氯吡格雷專利技術(shù)的歷史沿襲、研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)，本文就氯吡格雷的基本情況和專利技術(shù)情況進(jìn)行了檢索、研究和分析，并在此基礎(chǔ)上總結(jié)了發(fā)展趨勢(shì)，進(jìn)而掌握科技發(fā)展脈搏，進(jìn)而有指導(dǎo)地進(jìn)行針對(duì)該類藥物的技術(shù)研發(fā)和市場(chǎng)運(yùn)作，制定確實(shí)可行的專利發(fā)展戰(zhàn)略，在強(qiáng)烈的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中謀求發(fā)展空間。92.2.2藥物的基本信息硫酸氫氯吡格雷(Clopidogrelbisulfate)，化學(xué)名(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶基-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氫鹽，CAS登記號(hào)為120202-66-6，其自由堿的CAS登記號(hào)為113665-84-2，消旋體的CAS登記號(hào)為135046-48-9，消旋體自由堿的CAS登記號(hào)為94188-84-8，硫酸氫氯吡格雷的構(gòu)造式以下：硫酸氫氯吡格雷是法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司研發(fā)的新式高效抗血小板齊集藥物，能選擇性阻斷ADP與血小板受體的聯(lián)合，商品名Plavix(波立維)。氯吡格雷是第二代二磷酸腺苷受體拮抗劑，是一種無(wú)活性的藥物前體，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450混淆功能氧化酶(CYP450酶)氧化成為有活性的代謝產(chǎn)物，該活性產(chǎn)物有一個(gè)活化巰基基團(tuán)，可與P2Y12(二磷酸腺苷的受體)的半胱氨酸殘基形成二硫鍵，不能逆阻斷二磷酸腺苷與其受體的聯(lián)合，進(jìn)而阻斷ADP激活血小板齊集的整個(gè)過(guò)程，控制血小板齊集。它的化學(xué)構(gòu)造近似于噻氯匹啶,僅在側(cè)鏈多一個(gè)羧甲基，但它的療效遠(yuǎn)高于噻氯匹啶，其活性比噻氯匹啶高50倍,比口服100mg阿司匹林高110倍，而且胃腸道不良反應(yīng)較少，安全性大大提高[19]。本品1998年首次在美國(guó)上市，先后在歐洲、加拿大、澳大利亞、新加坡等國(guó)家和地區(qū)上市，并于2001年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。2000-2011年，多年來(lái)居全球最熱銷藥品排行榜第二位,擁有優(yōu)異的市場(chǎng)遠(yuǎn)景。該藥由賽諾菲-安萬(wàn)特負(fù)責(zé)其在美國(guó)之外市場(chǎng)的銷售，而百時(shí)美施貴寶則負(fù)責(zé)該藥在美國(guó)市場(chǎng)的銷售。據(jù)跨國(guó)公司業(yè)績(jī)顯示，百時(shí)美施貴寶及賽諾菲的波立維銷售業(yè)績(jī)斐然。表1.近幾年跨國(guó)公司波立維銷售業(yè)績(jī)年份2006年2007年2008年2009年2010年2011年施貴寶(億美元)32.5747.5556.0361.4666.6670.87賽諾菲(億歐元)22.2924.2426.1626.2320.8320.4010硫酸氫氯吡格雷在我國(guó)的市場(chǎng)份額從2002年開始素來(lái)保持迅猛增加的態(tài)勢(shì)，2004年起在抗血栓藥物的市場(chǎng)份額排名第一。硫酸氫氯吡格雷片當(dāng)前中國(guó)市場(chǎng)僅有賽諾菲安萬(wàn)特原研專利的波立維（75mg×7片/盒）及深圳信立泰國(guó)產(chǎn)泰嘉（25mg×20片/瓶），并享有保護(hù)期，2011年全球銷量高出100億美金，中國(guó)市場(chǎng)兩個(gè)公司總銷售額約40億元人民幣[21]。波立維和泰嘉在中國(guó)市場(chǎng)兩個(gè)產(chǎn)品的總銷售額約為40億元，外財(cái)富品的市場(chǎng)取代及氯吡格雷自己的市場(chǎng)快速增加，為仿造者供應(yīng)了富強(qiáng)的信心。隨著硫酸氫氯吡格雷化合物專利過(guò)期，此前國(guó)內(nèi)波立維和泰嘉雙寡頭競(jìng)爭(zhēng)的格局將被打破，將來(lái)的價(jià)錢競(jìng)爭(zhēng)亦不能防范。2.2.3硫酸氫氯吡格雷專利技術(shù)的現(xiàn)狀分析文件大體依照對(duì)硫酸氫氯吡格雷進(jìn)行全面的檢索，并依照文件種類、國(guó)別、主題種類、權(quán)益主體等對(duì)檢索到的文件進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)；其次，由于一種藥物的核心專利大多掌握在原研公司手中，所以要點(diǎn)分析了該藥物原研公司所申請(qǐng)的專利，認(rèn)識(shí)其專利申請(qǐng)策略，同時(shí)也分析該藥物的仿造藥公司申請(qǐng)的專利，由此認(rèn)識(shí)和掌握該藥物的專利保護(hù)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)。硫酸氫氯吡格雷的文件整體情況和專利大體如表2所示，下文中將分別針以上幾類專利進(jìn)行分析。表2.硫酸氫氯吡格雷的總文件和專利大體文件分類數(shù)量文件總量4351專利978（項(xiàng)）中國(guó)專利328（件）美國(guó)專利820（件）歐洲專利500（件）原研公司（賽諾菲）專利28（項(xiàng)）上市公司（施貴寶）專利50（項(xiàng)）桔皮書專利4（件）注：同族專利依照一項(xiàng)專利統(tǒng)計(jì).基本專利信息分析硫酸氫氯吡格雷的原研公司法國(guó)Sanofi-Aventis公司針對(duì)硫酸氫氯吡格雷在世界范圍內(nèi)共申請(qǐng)了28項(xiàng)（族）專利。其中，包括硫酸氫氯吡格雷的基本化合物專利——US4847265，保護(hù)了氯吡格雷的右旋異構(gòu)體、及其鹽和組合物，該專利已于2012年5月17日過(guò)期。在美國(guó)FDA的桔皮書中有關(guān)專利中還有3件有效專利，均為原研公司Sanofi所有，以下表所示[2]：表3.硫酸氫氯吡格雷在OrangeBook中的有效專利信息專利號(hào)保護(hù)內(nèi)容專利權(quán)人有效期至可否進(jìn)入中國(guó)US4847265硫酸氫氯吡格雷右旋異構(gòu)Sanofi-Aventis2012-5-17否體、及其鹽和組合物US5576328硫酸氫氯吡格雷的治療用Sanofi-Aventis2014-1-31否途US6429210右旋硫酸氫氯吡格雷的2型2019-12-10晶型、及其組合物Sanofi-Aventis是US6504030右旋硫酸氫氯吡格雷的2型2019-12-10晶型的制備方法Sanofi-Aventis是世界范圍內(nèi)專利信息分析.1申請(qǐng)量變化趨勢(shì)圖1中給出了世界范圍內(nèi)波及硫酸氫氯吡格雷的專利申請(qǐng)量隨年度的變化情況。世界范圍內(nèi)波及硫酸氫氯吡格雷的專利申請(qǐng)能夠分為三個(gè)階段：從1987年～1993年，每年僅有專利少量申請(qǐng)；從1994年～2001年，申請(qǐng)量遲緩增加；從2002年～2006年，申請(qǐng)量快速增加；從2007年～2010年，申請(qǐng)量趨于平穩(wěn)，并處于較高的水平。反應(yīng)出硫酸氫氯吡格雷正處于技術(shù)生命周期的成熟期，也同時(shí)反應(yīng)出該類藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)烈，專利布局日益嚴(yán)實(shí)和完滿的特點(diǎn)。12件/量請(qǐng)申

2502001501005008024680246802899999000001199999900000001111112222222年份圖1.硫酸氫氯吡格雷世界范圍內(nèi)專利申請(qǐng)量年度散布圖.2.專利保護(hù)主題的領(lǐng)域散布從圖中能夠看出，世界范圍內(nèi)波及硫酸氫氯吡格雷的專利保護(hù)主題的技術(shù)領(lǐng)域主要集中在該藥物的組合物或制劑、用途上，分別占總申請(qǐng)量的36%和27%；波及化學(xué)制備方法和中間體的申請(qǐng)占總量的21%；化合物晶體申請(qǐng)占總量的6%；對(duì)于生物學(xué)制備方法或檢測(cè)方法、以及在醫(yī)用資料應(yīng)用的申請(qǐng)分別占了較少的份額4%。對(duì)于已知化合物的新藥物組合物或新劑型、新的制備方法方面的技術(shù)主題占了專利申請(qǐng)的絕大部分，說(shuō)明對(duì)于該類藥物的專利申請(qǐng)和研發(fā)是牢牢圍繞仿造藥的二次開發(fā)進(jìn)行的。圖2.硫酸氫氯吡格雷專利保護(hù)主題的領(lǐng)域散布圖.3專利國(guó)家和地區(qū)散布情況對(duì)世界范圍內(nèi)波及硫酸氫氯吡格雷的專利申請(qǐng)分別利用公然號(hào)和優(yōu)先權(quán)號(hào)進(jìn)行的國(guó)別統(tǒng)計(jì)。依照優(yōu)先權(quán)號(hào)統(tǒng)計(jì)如圖3所示。排在第一位的美國(guó)的專利申請(qǐng)量占總量的13%，排在第二位的歐洲占總量的10%，能夠看出美國(guó)和歐洲作為世界上市場(chǎng)份額最大的醫(yī)藥市場(chǎng)的重要性。其他還有很多專利申請(qǐng)的國(guó)家是加拿大、日本、澳大利亞、印度、韓國(guó)和墨西哥分別占總量的3%~7%。WO國(guó)際專利申請(qǐng)量占了較大的份額15%，這意味著該類藥物在多個(gè)國(guó)家或地區(qū)追求保護(hù)，表現(xiàn)了專利申請(qǐng)和市場(chǎng)的國(guó)際化。圖3.硫酸氫氯吡格雷專利地區(qū)散布圖（按公然號(hào)統(tǒng)計(jì)）依照優(yōu)先權(quán)號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，如圖4所示。排在第一位的仍舊是美國(guó)，且與依照公開號(hào)統(tǒng)計(jì)的結(jié)果對(duì)照，專利申請(qǐng)量所占份額擴(kuò)大了1倍多，達(dá)到31%，這說(shuō)明在該藥物的技術(shù)研發(fā)上，美國(guó)的原創(chuàng)性較高，技術(shù)實(shí)力很強(qiáng)。中國(guó)和印度的排名顯然上升到了第二位和第三位，分別占總量的8%和7%，反應(yīng)出中國(guó)和印度在該藥物領(lǐng)域的技術(shù)實(shí)力較強(qiáng)，達(dá)到了較高的水平。而歐洲和日本的份額有所下降，說(shuō)明在該藥物領(lǐng)域歐洲和日本的技術(shù)實(shí)力水平不高。本來(lái)占有公然號(hào)份額很多的澳大利亞和加拿大，其優(yōu)先權(quán)數(shù)量跌出了前十名，說(shuō)明其在該領(lǐng)域的技術(shù)實(shí)力不強(qiáng)。14圖4.硫酸氫氯吡格雷專利地區(qū)散布圖（按優(yōu)先權(quán)號(hào)統(tǒng)計(jì)）依照該藥物散布的主要國(guó)家和地區(qū)美國(guó)、歐洲和中國(guó)的專利申請(qǐng)量趨勢(shì)圖能夠看出，歐洲和美國(guó)起步較早，并在美國(guó)獲得快速的發(fā)展，申請(qǐng)量快速增加，當(dāng)前漸漸趨于平穩(wěn)狀態(tài)。在中國(guó)起步較晚，經(jīng)過(guò)一段快速增加遠(yuǎn)獲得大幅度提高，當(dāng)前仍有增加的趨勢(shì)。圖5.全球主要國(guó)家和地區(qū)硫酸氫氯吡格雷專利申請(qǐng)量趨勢(shì)圖中國(guó)專利信息分析.1申請(qǐng)量變化趨勢(shì)15圖6.硫酸氫氯吡格雷中國(guó)專利申請(qǐng)量趨勢(shì)從1996年～2001年，波及硫酸氫氯吡格雷的中國(guó)專利申請(qǐng)量逐年增加；從2002年～2010年，波及硫酸氫氯吡格雷的中國(guó)專利申請(qǐng)量快速增加，2005年到此刻，增加速度放緩。國(guó)內(nèi)申請(qǐng)量在2007年從前，小于外國(guó)在華申請(qǐng)量；從2008年開始，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)量快速增加，并高出外國(guó)申請(qǐng)量。.2.各國(guó)在華專利申請(qǐng)數(shù)量排名在中國(guó)專利申請(qǐng)中，數(shù)量最多的來(lái)自中國(guó)的申請(qǐng)人，占了總量的39%，表現(xiàn)出我國(guó)擁有較強(qiáng)的研發(fā)能力，也反應(yīng)出我國(guó)公司和科研機(jī)構(gòu)對(duì)于該類藥物的高度重視。在向中國(guó)提交專利申請(qǐng)的國(guó)家中，美國(guó)在中國(guó)的專利申請(qǐng)排名第二，占總量的26%；而作為該藥物的原研公司SANOFI所在的國(guó)家，法國(guó)排名第三位，占總量的8%，一方面由于美國(guó)和法國(guó)在該藥物領(lǐng)域的技術(shù)實(shí)力處于世界當(dāng)先水平，另一方面也說(shuō)明了他們?cè)谠撍幬镱I(lǐng)域?qū)τ谥袊?guó)市場(chǎng)的重視。其他，一些歐洲發(fā)達(dá)國(guó)家、亞洲的韓國(guó)和日本，也占了必然的份額，表現(xiàn)了其對(duì)于該類藥物技術(shù)研發(fā)活躍和對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的重視。16圖7.硫酸氫氯吡格雷各國(guó)在華專利申請(qǐng)量散布圖.3.主要申請(qǐng)人排名從硫酸氫氯吡格雷專利申請(qǐng)人排名來(lái)看，在申請(qǐng)量排名前10位的申請(qǐng)人中，有5位為國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人，以及5位外國(guó)申請(qǐng)人，均為公司。表4.硫酸氫氯吡格雷專利申請(qǐng)人排名表排名申請(qǐng)人申請(qǐng)量1先靈公司162賽諾菲公司112IRM責(zé)任有限公司114北京阜康仁生物制藥科技有限公司105浙江華海藥業(yè)股份有限公司86貝林格爾．英格海姆國(guó)際有限公司77默克公司69魯南制藥公司股份有限公司510天津紅日藥業(yè)股份有限公司510深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司5申請(qǐng)量最多的前3位申請(qǐng)人為：該產(chǎn)品的原研公司賽諾菲公司，主要波及硫酸氫氯吡格雷的劑型、晶型及其制備方法、異構(gòu)體及其拆分方法等；外國(guó)公司申請(qǐng)人先靈公司，主要波及硫酸氫氯吡格雷的衍生物及其制備方法；還有外國(guó)公司申請(qǐng)人IRM責(zé)任有限公司，主要波及硫酸氫氯吡格雷的衍生物及其制備方法。國(guó)內(nèi)申請(qǐng)量很多申請(qǐng)人北京阜康仁生物制藥科技有限公司、浙江華海藥業(yè)股份17有限公司、魯南制藥公司股份有限公司、天津紅日藥業(yè)股份有限公司、深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，分別擁有5～11件專利，主要波及化合物的制備方法，異構(gòu)體的拆分方法、組合物及其制備方法等。原研公司和外國(guó)仿造藥公司專利信息分析.1原研公司專利分析硫酸氫氯吡格雷原研公司——賽諾菲公司在全球范圍內(nèi)分層次進(jìn)行了嚴(yán)實(shí)的布局。賽諾菲公司共在全球范圍內(nèi)申請(qǐng)了28項(xiàng)專利族，以下表所示。該公司專利申請(qǐng)可分為兩個(gè)階段：第一個(gè)階段為該藥物1998年上市從前，專利保護(hù)了硫酸氫氯吡格雷的化合物、衍生物和用途等核心和基本專利，數(shù)量較少，專利申請(qǐng)的時(shí)間間隔較長(zhǎng)約2-3年；第二個(gè)階段為該藥物上市此后，專利保護(hù)主要集中在組合物、化合物的制備方法、化合物晶體和換控釋制劑等外面和后續(xù)專利上，這個(gè)階段專利數(shù)量快速增加，專利申請(qǐng)密集，特別是1998年左右該藥物剛剛上市的，短時(shí)間內(nèi)申請(qǐng)了大量的組合物和制備方法專利。很多專利申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)并獲得授權(quán)。賽諾菲公司對(duì)于硫酸氫氯吡格雷的所有專利申請(qǐng)均表現(xiàn)出較強(qiáng)的時(shí)間和種類規(guī)律，表現(xiàn)了有效的專利保護(hù)策略，特別值得我國(guó)新藥研發(fā)公司和仿造藥公司借鑒和學(xué)習(xí)。18表5.硫酸氫氯吡格雷原研公司——賽諾菲公司專利分析表年專利技術(shù)領(lǐng)域化合物制備方份化合物衍生物用途晶體組合物法20122011CA2010-2697564阿司匹林聯(lián)用;2010WO2010-IB53904厄貝沙坦聯(lián)用2009200820072006WO2005-US13279萘-1,5-二磺酸鹽2005及其結(jié)晶;WO2005-US13146氫溴酸鹽晶體20042003WO2002-HU542002中間體的拆分方法2001WO2000-FR1086口服制劑;2000WO2000-FR2270WO2000-FR3127組合物及用途;片劑制備方法WO2000-FR3127片劑的制備方法

緩控釋制劑WO2011-IB51736熱熔包衣制劑、及其制備方法WO2006-FR1466緩釋制劑WO2005-EP8719Ph控釋制劑WO1999-FR2003WO1999-FR1371右旋硫酸氫氯吡注射劑;WO1999-HU761999格雷的2型晶型、WO1999-FR2128中間系統(tǒng)備方法及其制備方法和組合物及其用途組合物WO1998-FR441;WO1998-HU48;1998WO1998-FR1172WO1998-HU47;(上藥物聯(lián)用組合物WO1998-HU46;市)及其用途W(wǎng)O1998-FR2082制備方法及中間體19199719961995199419931992

EP1992-400389氯吡格雷旋光異構(gòu)體及其鹽的用途、組合物

US1994-190332硫酸氫氯吡格雷的治療用途

WO1997-FR296;WO1997-FR1353藥物聯(lián)用組合物WO1996-FR1706凍干制劑EP1991-4018331991氯吡格雷自由堿旋光異構(gòu)體19901989EP1988-4003461988右旋硫酸氫氯吡格雷年化合物衍生物用途組合物化合物制備方晶體緩控釋制劑法份專利技術(shù)領(lǐng)域.1仿造藥公司專利當(dāng)前，大部分硫酸氫氯吡格雷的仿造藥公司也圍繞該藥物在世界范圍內(nèi)申請(qǐng)了眾多專利，包括向仿造藥公司所在國(guó)家和美國(guó)當(dāng)?shù)厣暾?qǐng)并獲得專利，對(duì)其仿造藥產(chǎn)品形成了有力的保護(hù)。仿造藥公司的專利信息以下表所示。表6.硫酸氫氯吡格雷仿造藥廠商專利信息仿造藥公司專利數(shù)量美國(guó)專利數(shù)量WOCKHARDTLTD104TEVA99SUNPHARMAGLOBAL60TORRENTPHARMSLTD31AUROBINDOPHARMALTD20MYLANPHARMSINC21APOTEXINC11DRREDDYSLABS10GATEPHARMS00ROXANE00202.2.4硫酸氫氯吡格雷的專利糾葛案例各大品牌制藥公司經(jīng)過(guò)幾十年甚至上百年的發(fā)展，對(duì)歐美的知識(shí)產(chǎn)權(quán)法律制度和藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入制度已經(jīng)特別熟悉，所以能夠靈便利用這些制度設(shè)下各種各種的壁壘，阻攔仿造藥上市，進(jìn)而獲得最大的利潤(rùn)。比方，專利藥公司經(jīng)過(guò)申請(qǐng)基本化合物專利和后續(xù)的鹽及其水合物專利、制劑專利、方法專利等，使得原研專利藥物享受相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)期的壟斷保護(hù)期，成功阻攔仿造藥廠商開發(fā)仿造藥。其他，品牌制藥公司還會(huì)經(jīng)過(guò)專利侵權(quán)訴訟、授權(quán)仿造藥、增加或刪除桔皮書中的某些專利等各種策略，來(lái)阻截仿造藥申請(qǐng)的審批進(jìn)度。但此同時(shí)，國(guó)際上很多成熟的仿造藥公司長(zhǎng)久研究歐美的知識(shí)產(chǎn)權(quán)制度及藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入制度，搜尋專利藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)系統(tǒng)中存在的破綻，進(jìn)行仿造和挑戰(zhàn)，獲得了巨大的利潤(rùn)。比方，印度第一大制藥公司Ranbaxy公司累計(jì)向美國(guó)FDA提交了241個(gè)ANDA申請(qǐng)，其中142個(gè)獲批，并成功挑戰(zhàn)了頭孢呋辛酯、默克公司的辛伐他汀、輝瑞公司的阿托伐他汀、阿斯利康公司的埃索美拉唑、纈更昔洛韋鹽酸鹽等藥物的專利，均獲得了180天的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。中國(guó)作為歐美仿造藥市場(chǎng)上的此后者，積累少，經(jīng)驗(yàn)不足。外國(guó)制藥公司擁有豐富的知識(shí)產(chǎn)權(quán)運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)，為我國(guó)仿造藥企供應(yīng)了很好的借鑒。一方面，要認(rèn)識(shí)品牌制藥公司怎樣靈便應(yīng)用各種法律法例進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)布局阻攔仿造藥進(jìn)入；另一方面，也要借鑒外國(guó)仿造藥公司挑戰(zhàn)品牌制藥公司的經(jīng)驗(yàn)，提高自己應(yīng)用這些法律法例的能力。作為優(yōu)異非專利藥公司的典型代表，以色列梯瓦、印度南星、瑞迪博士等公司凡是向品牌藥品倡議專利挑戰(zhàn)，這背后的技術(shù)綜合實(shí)力不容小覷。國(guó)內(nèi)制藥公司在加大創(chuàng)新力度的同時(shí)，盡可能拓展非專利藥開發(fā)思路。所以，本論文對(duì)Apotex公司與賽諾菲-安萬(wàn)特、百時(shí)美施貴寶兩家公司之間對(duì)于硫酸氫氯吡格雷的專利糾葛案例進(jìn)行認(rèn)識(shí)析研究。案例介紹美國(guó)食品和藥物管理局2012年5月17日贊成了血小板齊集控制劑波立維（硫酸氫氯吡格雷）仿造藥的生產(chǎn)，這類藥物有助于減少血小板在動(dòng)脈血液中的齊集和血栓的形成，降低心臟病發(fā)生和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷從前被FDA贊成用來(lái)治療近期心臟病發(fā)生或中風(fēng)的患者，也可用來(lái)治療動(dòng)脈部分或所有擁擠的外周動(dòng)脈疾病患21者。FDA贊成的仿造藥和品牌藥品擁有同樣的高質(zhì)量和藥效。這些仿造藥的生產(chǎn)和包裝必定經(jīng)過(guò)與名牌藥品同樣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。Reddy博士實(shí)驗(yàn)室，Gate藥廠，Mylan藥廠和Teva藥廠已獲得美國(guó)FDA贊成的300毫克氯吡格雷的生產(chǎn)。Apotex公司，Aurobindo制藥公司，Mylan藥廠，Roxane實(shí)驗(yàn)室，Sun制藥公司，Teva藥廠以及Torrent藥廠已獲得75毫克氯吡格雷生產(chǎn)的贊成[22]。其實(shí)，早在2001年該藥物首個(gè)申請(qǐng)者ApetoxApotex公司就以為氯吡格雷基本化合物專利US4847265無(wú)效，并向FDA遞交簡(jiǎn)單新藥申請(qǐng)（AbbreviatedNewDrugApplication，ANDA），希望獲批生產(chǎn)和銷售氯吡格雷仿造藥。2006年FDA宣告贊成Apotex公司獲得FDA的贊成，可是可是銷售了3周就因違規(guī)被禁售。由此產(chǎn)生了其與賽諾菲-安萬(wàn)特、百時(shí)美施貴寶兩家公司之間的專利侵權(quán)與維權(quán)的浩浩大蕩的爭(zhēng)斗。[23]事件的整個(gè)過(guò)程見下表。到此刻本案雖已灰塵落定,但這起醫(yī)藥界常有的挑戰(zhàn)專利和維權(quán)案例令人深思。同時(shí),我們還要看到政府和開銷者對(duì)低價(jià)仿造藥的渴求。Apetox公司的氯吡格雷仿造藥產(chǎn)品在美國(guó)只管僅“生計(jì)”了短短3周時(shí)間,但卻占有了全國(guó)3/4的市場(chǎng)。依照統(tǒng)計(jì),百時(shí)美施貴寶公司約損失5.25-6.0億美元的銷售收入。22表7.Apotex公司硫酸氫氯吡格雷專利糾葛事件過(guò)程表時(shí)間2006年1月20日2006年3月2006年7月下旬2006年8月8日2006年8月14日

事件FDA宣告贊成Apotex公司氯吡格雷仿造藥75mg片劑上市。百時(shí)美施貴寶和賽諾菲-安萬(wàn)特公司與Apotex公司達(dá)成協(xié)議，兩家公司建議向Apotex支付最少4000萬(wàn)美元，以換取該公司將其氯吡格雷仿造藥推遲到2011年上市。該不正當(dāng)協(xié)議敗事，美國(guó)司法部宣告對(duì)百時(shí)美施貴寶公司涉嫌同謀推遲氯吡格雷仿造藥上市一事張開刑事檢查。百時(shí)美施貴寶股價(jià)狂跌，業(yè)界展望該公司將被收買。Apotex公司的仿造藥正式在美國(guó)銷售。賽諾菲-安萬(wàn)特和百時(shí)美施貴寶公司的股價(jià)均表現(xiàn)不同樣程度的下滑。賽諾菲-安萬(wàn)特和百時(shí)美施貴寶公司向聯(lián)邦地方法院遞交初步禁令申請(qǐng)（preliminaryinjunction），要求美國(guó)地方法院禁止Apotex公司連續(xù)銷售氯吡格雷仿造藥，并召回已售的產(chǎn)品。美國(guó)法院接受了賽諾菲-安萬(wàn)特公司和百時(shí)美施貴寶公司的訴訟懇求，2006年8月31日命令停止Apotex公司氯吡格雷仿造藥在美國(guó)的銷售?？墒牵渚芙^召回自8月8日起在美國(guó)售出的氯吡格雷仿造藥。因氯吡格雷事件致使公司不利，百時(shí)美施貴寶公司CEOPeterDolan2006年9月12日被迫下臺(tái)。2007年1月22日三家公司圍繞氯吡格雷專利而起的訴訟糾葛開始審理。2007年6月11日百時(shí)美施貴寶公司宣告春聯(lián)邦法院的對(duì)于非法阻攔氯吡格雷仿造藥上市的指控認(rèn)罪，并將所以繳納罰金100萬(wàn)美元。美國(guó)聯(lián)邦地方法院紐約南部地區(qū)法院保持了對(duì)于波立維?中的活性成分硫酸氫氯吡格雷的美國(guó)專利US4847265的效力和逼迫履行權(quán)的判2007年6月19日決，將該產(chǎn)品的主要專利保護(hù)連續(xù)到2011年11月。法院裁定Apotex公司的硫酸氫氯吡格雷仿造藥入侵了賽諾菲－安萬(wàn)特的專利權(quán)，并禁止該公司專利期滿前在美國(guó)銷售該產(chǎn)品。對(duì)于氯吡格雷的基本化合物專利US4847265的專利糾葛案例詳情以下[24-25]：案件綱領(lǐng)該案波及在消旋體已知的情況下，發(fā)明其中一種光學(xué)異構(gòu)體可否不問(wèn)可知的問(wèn)23題。該案于2008年12月12日終審訊決，波及Sanofi-Synthelabo（賽諾菲）制藥公司與仿造藥廠商Apotex對(duì)于預(yù)防心臟病和中風(fēng)的專利藥品氯吡格雷的爭(zhēng)議。Apotex在該專利到期前向美國(guó)FDA提交了簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（附加第Ⅳ段申明），作為回應(yīng)，Sanofi針對(duì)仿造藥廠商提起專利侵權(quán)訴訟，Apotex反訴Sanofi波及氯吡格雷的專利應(yīng)鑒于不問(wèn)可知而無(wú)效。氯吡格雷是甲基a-5（4，5，6，7-四氫（3，2-C）噻乙吡啶基）（2-氯苯基）酯的右旋異構(gòu)體，現(xiàn)有技術(shù)已知右旋異構(gòu)體和左旋異構(gòu)體的混淆物，且已知混淆物具有抗血栓性能，但這兩種異構(gòu)體從前未分別開，每種異構(gòu)體對(duì)外消旋產(chǎn)品表現(xiàn)出的特點(diǎn)存在何種程度的貢獻(xiàn)未被認(rèn)知，也不能展望。雙方專家證人均以為，本事域一般技術(shù)人員不能能預(yù)示到每種異構(gòu)體顯示出治療活性和毒性的程度，還一致以為，擁有更大的治療活性的異構(gòu)體最有可能也有更大的毒性，且分別異構(gòu)體的技術(shù)是困難的。地區(qū)法院考慮到該物質(zhì)的右旋異構(gòu)體，即氯吡格雷，擁有出乎猜想的治療優(yōu)勢(shì)，在擁有更大的治療活性的同時(shí)又幾乎沒有毒性，所以.判決Sanofi勝訴。聯(lián)邦巡回上訴法院必然了地區(qū)法院的判決。美國(guó)專利審查指南(2010)引用此案給出的教育要點(diǎn)為：要求保護(hù)的立體異構(gòu)體顯示出料想之外的強(qiáng)治療優(yōu)勢(shì)，相對(duì)于現(xiàn)有消旋混淆物，其沒有預(yù)期的毒性，且從消旋混淆物中分別出的對(duì)映異構(gòu)體的特點(diǎn)不能展望，則分離出的立體異構(gòu)體不是不問(wèn)可知的。并指出，即便只有一小部分可能的選擇存在，顯易試一試的推理也不老是合適的，應(yīng)試慮所有憑證，包括結(jié)果可否被合理地預(yù)示，以及發(fā)明人可否對(duì)成功有合理的希望等。案件背景提起本訴訟的依照是Hatch-Waxman法案，該法案編纂于35U.S.C.271§(e)and21U.S.C.355§(j)。有爭(zhēng)議的專利是美國(guó)專利號(hào)為4847265（即’265專利）的專利，由Sanofi-Synthelabo和有關(guān)公司（統(tǒng)稱“Sanofi）”擁有，該專利涵蓋了通用名為硫酸氫氯吡格雷，品牌名為Plavix（注冊(cè)商標(biāo)）的藥品。該藥品擁有控制血小板齊集的功能，用于治療或預(yù)防血栓致使的如心臟病發(fā)生和中風(fēng)等疾病。氯吡格雷是名為a-5（4，5，6，7-四氫（3，2-C）噻吩并吡啶基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的右旋異構(gòu)體的通用名。該專利的權(quán)益要求3是本案爭(zhēng)議的權(quán)益要求：24“3與.其左旋異構(gòu)體完滿分其他a-5(4，5，6，7-四氫(3，2-C)噻吩并吡啶基）(2-氯苯基)乙酸甲酯的右旋異構(gòu)體的硫酸氫鹽?！薄?65專利引用了1987年在法國(guó)第一次提出申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，于1989年7月11日獲得授權(quán)。在1998年獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的生產(chǎn)贊成。Apotex公司在2001年11月向美國(guó)FDA提交了一份簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)，希望被贊成銷售氯吡格雷硫酸氫鹽，Apotex指出，依照21U.S.C.355§(j)(2)(A)(vii)(IV)，’265專利是無(wú)效的。上述條款是對(duì)于以訴訟為目的的侵權(quán)行為的法案，依照35U.S.C.271§(e)，其目的是促進(jìn)仿造藥生產(chǎn)者在仿造藥上市前對(duì)藥品專利提出法律挑戰(zhàn)。Sanofi依照法定程序?qū)崟r(shí)提出了侵權(quán)訴訟，Apotex反訴，以為’265專利基于一些原因及不能推行性而無(wú)效。依照21U.S.C.355§(j)(5)(B)(iii)，該訴訟使FDA對(duì)Apotex公司的簡(jiǎn)單新藥申請(qǐng)贊成緩期了30個(gè)月。由于未能達(dá)成和解，且法按限時(shí)屆滿，F(xiàn)DA贊成了Apotex的簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)，Apotex于2006年8月8日開始了仿造藥氯吡格雷硫酸氫鹽的銷售。Sanofi隨后向地區(qū)法院申請(qǐng)了臨時(shí)禁令，由于案件還沒有了結(jié)，而且Apotex認(rèn)同侵權(quán)，Sanofi要求Apotex公司停止銷售侵權(quán)產(chǎn)品。聯(lián)邦政府依照簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)贊成一個(gè)藥品的仿造藥申請(qǐng)時(shí)，要求仿造品跟已批準(zhǔn)產(chǎn)品必定是同樣的；仿造品的安全性和有效性的憑證不是必要的(拜會(huì)21U.S.C.§§355(j)(2)(A)and355(b)(1))。地區(qū)法院的審理結(jié)果地區(qū)法院以為，Sanofi很可能由于’265專利的有效性和可推行性的優(yōu)勢(shì)而勝訴，而且權(quán)衡危害因素、無(wú)法填補(bǔ)的損害的可能性以及各種公共利益使得法院主張賞賜禁令。見Sanofi-Synthelabov.ApotexInc.,488F.Supp.2d317,350(S.D.N.Y.2006)(“SanofiI”)。地區(qū)法院從2007年1月22日到2月15號(hào)舉行了合議庭會(huì)議，此后作出判決，’265專利是有效和可履行的。見Sanofi-Synthelabov.ApotexInc.,492F.Supp.2d353,397(S.D.N.Y.2007)(“SanofiⅢ”)。5.4聯(lián)邦巡回上訴法院的審理鑒于早期Sanofi的專利中已描繪了消旋體，上訴的要點(diǎn)是這類右旋異構(gòu)體的可專利性問(wèn)題，早期的專利詳盡是指Sanofi的美國(guó)4529596專利（’596專利）和加拿大1194875專利（’875專利）。這兩個(gè)參照專利都引用同樣的法國(guó)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)，而且對(duì)’265專利來(lái)說(shuō)，它們都是現(xiàn)有技術(shù)。25此訴訟中的產(chǎn)品的開發(fā)工作在早前的判決中已經(jīng)討論過(guò)，有關(guān)總結(jié)以下：1972年Sanofi的科學(xué)家在搜尋擁有更好抗炎作用產(chǎn)品的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了擁有控制血小板聚集特點(diǎn)的噻吩并吡啶類化合物（擁有噻吩環(huán)和吡啶環(huán)交融的化合物）。Sanofi科學(xué)家在Jean-PierreMaffrand博士領(lǐng)導(dǎo)下，張開了這方面的研究。記錄顯示他們最初合成和評(píng)估了幾百個(gè)噻吩并吡啶類的衍生物和修飾物，以期找到副作用小且抗血小板聚集特點(diǎn)好的化合物。他們最后選擇了擁有以下構(gòu)造的分子作為研發(fā)化合物：NSClSanofi將這類化合物冠以通用名“噻氯吡啶”。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的研發(fā)，包括在動(dòng)物和人體上的試驗(yàn)，噻氯吡啶于1991年在美國(guó)被贊成作為一種抗血栓劑使用?？墒谴伺鷾?zhǔn)要求同時(shí)注明可能產(chǎn)生副作用的必要警告，由于已有報(bào)告說(shuō)長(zhǎng)久服用噻氯吡啶會(huì)產(chǎn)生稀有但嚴(yán)重的血液疾病，如嗜中性白血球減少癥和血栓性血小板減少性紫癜。所以，Sanofi連續(xù)搜尋既擁有噻氯吡啶治療作用而又沒有這些副作用的化合物。Sanofi其他合成和評(píng)估了好幾百個(gè)噻吩并吡啶類衍生物，包括擁有以下通用構(gòu)造的一類化合物，其中橋碳原子上的一個(gè)氫原子被酯基、羧酸或酰胺基團(tuán)取代。這類化合物是’596專利（對(duì)應(yīng)加拿大’875專利）的實(shí)驗(yàn)對(duì)象，以下所示：OYCCHNSXX和Y能夠是專利中認(rèn)定的取代基中的隨意一個(gè)；地區(qū)法院發(fā)現(xiàn)，X有37種可能性，Y有1710個(gè)選擇。專利表示這類化合物擁有優(yōu)異的抗血小板齊集的作用，而且耐受性優(yōu)異?！?96專利說(shuō)明書中包括了21個(gè)詳盡化合物的實(shí)例，包括Sanofi在1980年7月合成的命名為PCR4099的化合物。在PCR4099分子中，橋碳上的取代基是甲酯基（-COOCH3），X是在2位的氯，詳盡以下：26COOCH3NSCl該化合物的化學(xué)名稱是a-5（4，5，6，7-四氫（3，2-C）噻吩并吡啶基）（2一氯苯基）乙酸甲酯，縮寫為MATTPCA。由于其更好地控制血小板和毒性特點(diǎn)，PCR4099的鹽酸鹽被選定用來(lái)取代噻氯吡啶進(jìn)行商業(yè)開發(fā)?？墒?，PCR4099由于在特別高劑量時(shí)會(huì)惹起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抽搐，所以仍舊有毒性問(wèn)題的擔(dān)憂。所以，在PCR4099進(jìn)行臨床研究和商業(yè)開發(fā)的同時(shí)，研究工作還在連續(xù)。Sanofi說(shuō)，他們大概合成了1500個(gè)該系列的化合物，其中大概有600個(gè)化合物是手性的，包括PCR4099?！笆中浴笔菍?duì)互為鏡像的不對(duì)稱分子的描繪，即它們就像是左右手的關(guān)系。這類分子也稱為對(duì)映體，擁有旋光性。對(duì)映體是空間異構(gòu)體，也稱為立體異構(gòu)體，這類同分異構(gòu)體化合物擁有同樣的化學(xué)分子式和化學(xué)構(gòu)造，可是它們?cè)谌S空間的取向不同樣。所有含有不對(duì)稱碳原子的分子都能夠存在立體異構(gòu)。由于碳鍵在空間上的周圍體構(gòu)造，“不對(duì)稱碳”上連結(jié)的四個(gè)不同樣取代基在空間的定位是可變的。只有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的分子只有兩個(gè)立體異構(gòu)體，被稱為對(duì)映體。對(duì)映體是依照各個(gè)異構(gòu)體的純?nèi)芤涸谄矫嫫窆庹丈湎嘛@示的不同樣旋光特點(diǎn)來(lái)鑒識(shí)和劃分的。一個(gè)對(duì)映意會(huì)使平面偏振光向右旋轉(zhuǎn)(所以被稱為右旋或d-或(+)異構(gòu)體）而另一個(gè)對(duì)映意會(huì)使平面偏振光向左旋轉(zhuǎn)（稱為左旋或I-或（-）異構(gòu)體）。對(duì)于這里討論的化合物，噻吩并吡啶與含苯部分的橋原子是不對(duì)稱碳，在圖上用星號(hào)標(biāo)記住。對(duì)映體一般是等量形成的，產(chǎn)生的化合物叫外消旋體；外消旋體是沒有旋光性的。在地區(qū)法院的庭審中，雙方的專家都講解了對(duì)映體分其他困難性，由于除了在一個(gè)碳原子上的空間排列不同樣外，其他都是同樣的。Sanofi科學(xué)家從前分別了兩個(gè)噻吩并吡啶化合物的對(duì)映體，他們發(fā)現(xiàn)，分其他對(duì)映體相對(duì)于消旋體沒有優(yōu)勢(shì)。第一次這樣的分別是1978年對(duì)命名為PCR1033的化合物的分別，它是噻氯吡啶橋碳的一個(gè)氫原子被甲基取代的化合物，其馬來(lái)酸鹽的抗血小板活性比噻氯吡啶更好，但有不良的副作用。分別后發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)PCR1033的對(duì)映體比消旋化體的生物活性要高，但其毒性也更大。所以，分別對(duì)于PCR1033沒有任何利處。27大概三年后，Sanofi分別了名為PCR3233的化合物的對(duì)映體，該化合物在橋碳上有一個(gè)乙基，比噻氯吡啶擁有更好的抗血小板活性。可是，分別出來(lái)的兩個(gè)對(duì)映體活性都與外消旋體無(wú)異，所以對(duì)PCR3233的分別也沒有任何利處。Sanofi的證人作證說(shuō)，他們相信對(duì)噻吩并吡啶類化合物的對(duì)映體進(jìn)行分別沒有什么作用，向到達(dá)1985年11月，Maffrand博士決定對(duì)PCR4099的對(duì)映體進(jìn)行研究前，沒有其他消旋體被分別。PCR4099的分別任務(wù)被分派到了Mr.AlainBadorc身上，他是一位曾分別PCR1033和PCR3233對(duì)映體的化學(xué)家。地區(qū)法院指出，這類分別既復(fù)雜又費(fèi)時(shí)，因?yàn)槌艘粋€(gè)碳原子上的空間取向不同樣外，對(duì)映體的其他方面都是同樣的，而且經(jīng)常有同樣或幾乎同樣的化學(xué)和物理性質(zhì)。地區(qū)法院接受了此證詞，即誠(chéng)然化學(xué)文件表示最罕有10種分別技術(shù)能夠試一試，但其實(shí)不能夠預(yù)知哪一種技術(shù)可能有效。記錄顯示Mr.Badorc經(jīng)過(guò)5個(gè)月的實(shí)驗(yàn)，最后使用一種叫做非對(duì)映體成鹽法的方法成功分別了對(duì)映體。這類方法由LouisPasteu成立，是在對(duì)不同樣成鹽成分和形成條件進(jìn)行試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，找到一種好運(yùn)的試劑復(fù)合物，該試劑能優(yōu)先選擇其中一個(gè)對(duì)映體以光學(xué)純的形式從溶液中結(jié)晶出來(lái)。在Mr.Badorc成功的實(shí)驗(yàn)中，他先制備了30種由PCR4099與各種不同樣的酸組成的混淆物，在不同樣濃度和不同樣溶劑中進(jìn)行試驗(yàn)，約一個(gè)月后，在以4:10混舍的(+)樟腦酸和PCR4099的丙酮溶液中析出了晶體。從這類復(fù)合物中最后獲得了純的左旋異構(gòu)體，緊接著就能夠分別出純的右旋對(duì)映體，地區(qū)法院在SanofiⅢ，492F.Supp.2dat372-73中討論了上述實(shí)驗(yàn)。爾后Sanofi測(cè)定了PCR4099對(duì)映體的生物學(xué)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)它們擁有稀有的“絕對(duì)立體選擇性”特點(diǎn)：右旋對(duì)映體供應(yīng)了所有有益的抗血小板活性而沒有顯然的神經(jīng)毒性，而左旋對(duì)映體沒有產(chǎn)生抗血小板活性但幾乎包括了所有的神經(jīng)毒性。雙方專家一致以為誠(chéng)然公知對(duì)映異構(gòu)體能夠表現(xiàn)出不同樣的生物活性，但這類立體選擇性的程度和種類是稀有的，是不能展望的。專家們講解說(shuō)，在平時(shí)情況下，若是一個(gè)對(duì)映體的活性比另一個(gè)高，該活性會(huì)既包括有益也包括有害的性質(zhì)。由于這些結(jié)果，Sanofi在1987年4月停止了外消旋PCR4099的商業(yè)開發(fā)，誠(chéng)然其自1980年就開始開發(fā)，而且已經(jīng)到了人體I期臨床實(shí)驗(yàn)階段，開銷高出幾千萬(wàn)美元。Sanofi既而對(duì)右旋異構(gòu)體進(jìn)行了多年開發(fā)，并為它取了個(gè)通用名叫“氯吡格雷”。Sanofi還發(fā)現(xiàn)，鹽酸鹽形式合適用于加工和壓片PCR4099外消旋體，但不合適于氯吡格雷。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究，Sanofi發(fā)現(xiàn)硫酸氫鹽（也稱為酸式硫酸鹽）合適壓片。199828年在美國(guó)FDA贊成了氯吡格雷硫酸氫鹽的申請(qǐng)，贊成使用商品名Plavix(R)。Sanofi于1987年2月17日在法國(guó)對(duì)氯吡格雷及其一些鹽類以及藥物組合物提出了專利申請(qǐng)，爾后在美國(guó)和其他國(guó)家也接踵提出申請(qǐng)。訴訟波及的專利是美國(guó)’265專利?！?65專利的說(shuō)明書指出，擁有與氯吡格雷化學(xué)分子式同樣的外消旋化合物在早期的法國(guó)，247專利中已經(jīng)提到，對(duì)應(yīng)早期的美國(guó)’596專利?！?65專利闡述了存在于右旋和左旋對(duì)映體之間的不同樣平時(shí)的生物學(xué)性質(zhì)選擇性。審查過(guò)’596專利的美國(guó)的專利審查員，在要求’265專利在權(quán)益要求中說(shuō)明右旋和左旋對(duì)映體是“完滿分開”此后，經(jīng)過(guò)了權(quán)益要求。Apotex認(rèn)同其產(chǎn)品確實(shí)入侵了’265專利的權(quán)益要求3。地區(qū)法院經(jīng)過(guò)充分的調(diào)查，包括聽取雙方專家供應(yīng)的大量的證詞，裁定權(quán)益要求3是有效的，可推行的。Apotex財(cái)法院在可預(yù)示性和不問(wèn)可知性問(wèn)題上的判決提出了上訴，對(duì)判決中有益于Sanofi的不能推行性和雙重專利性的問(wèn)題沒有提出上訴。.1對(duì)于可預(yù)示性若是要求保護(hù)的主題不是新的而是已知的，那么它就是可“預(yù)示”的。依照此理由判斷無(wú)效性，要求權(quán)益要求中的每個(gè)元素和限制條件必定在現(xiàn)有的單個(gè)參照文件中有明示或表示，進(jìn)而使一般技術(shù)人員能夠掌握該發(fā)明。見ScheringCorp.v.GenevaPharms.，Inc.，339F.3d1373,1379(Fed.Cir2003);ContinentalCanCo.USAv.MonsantoCo.948F.2d1264，1267–269(Fed.Cir1991)。用來(lái)說(shuō)明可預(yù)示性的參照文獻(xiàn)必定是可推行的，即文件中的描繪必定讓本事域的一般技術(shù)人員不用進(jìn)行過(guò)多的實(shí)驗(yàn)就能實(shí)現(xiàn)該主題。見AmgenInc.V.HoechstMarionRoussel,Inc.,457F.3d1293,1306-07(Fed.Cir2006);ElanPharms.,Inc.v.MayoFound.forMed.Educ.&Research,346F.3d1051，1054(Fed，Cir2003)?？深A(yù)示性是一個(gè)事實(shí)問(wèn)題，地區(qū)法院經(jīng)過(guò)審查有沒有顯然錯(cuò)誤來(lái)對(duì)這一事實(shí)進(jìn)行認(rèn)定。見Merck&Co.v.TevaPharms.USA,Inc.,347F.3d1367,1369(Fed.Cir.2003)。A地區(qū)法院以為’265專利權(quán)益要求3的限制條件是，完滿同左旋異構(gòu)體分其他MATTPCA的右旋異構(gòu)體的硫酸氫鹽。Apotex引用的參照文件是’596專利或其對(duì)應(yīng)的加拿大’875專利。Apotex公司以為，兩個(gè)參照文件都顯露了PCR4099消旋體還有它的鹽以及對(duì)映體形式。地區(qū)法院認(rèn)定這些參照文件只顯露了PCR4099的消旋體，29而沒有顯露對(duì)映體或其硫酸氫鹽。地區(qū)法院認(rèn)定，誠(chéng)然現(xiàn)有技術(shù)描繪了PCR4099的消旋體，但沒有任何參照文件明示或表示過(guò)’265專利權(quán)益要求3中的右旋對(duì)映體和它對(duì)應(yīng)的鹽。法庭聽取來(lái)自了雙方的專家證詞，專家們一致認(rèn)同，本事域一般技術(shù)人員知道含有不對(duì)稱碳原子的化合物擁有對(duì)映異構(gòu)體?！?96專利說(shuō)明書指出：“這些含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的化合物有可能以兩個(gè)對(duì)映體的形式存在。該發(fā)明波及每個(gè)對(duì)映體及其混淆物?！币姟?96專利第1卷，39-41行?？墒牵图幼C人認(rèn)同的那樣，’596專利中的化合物都是消旋體，21個(gè)推行例和說(shuō)明書的其他部分也沒有顯示拆分出對(duì)映體的情況。地區(qū)法院以為，本發(fā)明領(lǐng)域的一般技術(shù)人員沒有獲得有關(guān)PCR4099右旋對(duì)映體或硫酸氫鹽的指導(dǎo)。Apotex公司以為，地區(qū)法院在法律認(rèn)定上犯了錯(cuò)誤，’596專利中顯露了特定的外消旋體PCR4099，并指出該專利中的化合物有對(duì)映異構(gòu)體，那么PCR4099的對(duì)映異構(gòu)體就是被包括在該發(fā)明中的。Apotex公司指出，即便費(fèi)時(shí)或需要一些實(shí)驗(yàn)，對(duì)映異構(gòu)體的分別仍是常例操作，所以參照專利中不需要進(jìn)行分別或描繪怎樣進(jìn)行分別。Apotex公司指出PCR4099對(duì)映異構(gòu)體的屬性是其外消旋體自己所擁有的，必然存在于外消旋體中，所以當(dāng)對(duì)映異構(gòu)體被拆分后，從前察看到的性質(zhì)就會(huì)“立刻表現(xiàn)”在這個(gè)或另一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體上。Apotex公司重申，’596專利的例1是對(duì)PCR4099的詳盡描繪，而且，596權(quán)益要求中提到了“與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸成的鹽”，“能夠是各對(duì)映異構(gòu)體與酸成的鹽或它們的混淆物與酸成的鹽”。對(duì)應(yīng)的加拿大’875專利指出當(dāng)所需的構(gòu)造被分別獲得后，若是有需要，“能夠拆分出對(duì)映異構(gòu)體，或進(jìn)一步與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸成鹽”。Apotex公司認(rèn)同，該參照文件沒有顯示任何分其他對(duì)映體或怎樣將它們分開，但以為這些細(xì)節(jié)是沒有必要的，由于一般技術(shù)人員都知道分別對(duì)映體的現(xiàn)有技術(shù)。Apotex公司所以以為，從法律上說(shuō)MATTPCA的右旋異構(gòu)不能夠被視為是新的。可是，地區(qū)法院以為這是對(duì)可預(yù)示性法律條款的錯(cuò)誤理解，由于可預(yù)示性法律條款要求有對(duì)主題的詳盡描繪和實(shí)現(xiàn)?？深A(yù)示性要求參照文件中“不只要揭示整個(gè)文檔內(nèi)權(quán)益要求中的所有元素，還必定揭示那些元素在權(quán)益要求中的安排方式。”見NetMoneyIN，Inc.v.VeriSign，Inc.，545F.3d1359.1369(Fed.Cir2008)(引用Connellv.Sears,Roebuck&Co.722F.2d154