演示文稿烏司他丁用于膿毒癥

演示文稿烏司他丁用于膿毒癥當(dāng)前第1頁\共有22頁\編于星期四\3點（優(yōu)選）烏司他丁用于膿毒癥當(dāng)前第2頁\共有22頁\編于星期四\3點ICU嚴重膿毒癥發(fā)生率中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志2008年8月第10卷第8期Continuousinfusionofbeta-lactamantibioticsinseveresepsis:amulticenterdoubleblind,randomizedcontrolledtrial8.68%巴西德國中國十家大學(xué)附屬醫(yī)院的外科ICU2004年12月1日至2005年11月30日3665例患者27.3%11%11.8%澳大利亞當(dāng)前第3頁\共有22頁\編于星期四\3點什么是膿毒癥？膿毒癥是sepsis譯名，國內(nèi)譯名有所不同。膿毒癥被定義為“合并感染的全身炎癥反應(yīng)”。嚴重創(chuàng)傷、早期控制不力的感染、免疫功能損害的患者均為膿毒癥的高危人群。部分基因多態(tài)性的人群也是高危。多種原因?qū)е碌臋C體免疫炎癥反應(yīng)紊亂被認為是發(fā)病的主要機制。當(dāng)前第4頁\共有22頁\編于星期四\3點全身炎癥反應(yīng)是主線，免疫麻痹是幫兇，原發(fā)疾病控制不力是罪魁禍首。全身炎癥反應(yīng)是主線當(dāng)前第5頁\共有22頁\編于星期四\3點無論實施抗炎或免疫刺激，單一治療均不足以有效逆轉(zhuǎn)免疫炎癥反應(yīng)紊亂，而應(yīng)該是抗炎與免疫刺激治療并舉的免疫調(diào)理治療策略?？寡字委煵坏軌驕p輕組織和器官的炎性損害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治療則通過改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，進而減輕炎癥反應(yīng)。林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期抗炎和免疫刺激并舉的治療策略當(dāng)前第6頁\共有22頁\編于星期四\3點林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期免疫藥物的選擇當(dāng)前第7頁\共有22頁\編于星期四\3點對烏司他?。蛞鹊鞍酌敢种苿?，UTI）的關(guān)注和研究源于西方（Bauer,1909年），由于尿中含量甚低、人口少，以及西方對血尿制品門檻高，因而阻礙了他們在UTI藥品化上的發(fā)展。1979年日本在獲得了UTI提取技術(shù)后，迅速推廣其藥品生產(chǎn)。中國在1999年成功上市烏司他丁。烏司他丁的研發(fā)當(dāng)前第8頁\共有22頁\編于星期四\3點烏司他丁具有可靠的安全性烏司他丁半衰期很短。健康男性30萬U/10ml靜脈注射給藥后，清除半衰期為40分鐘。日本烏司他丁上市后研究數(shù)據(jù)顯示：總病例8710例中，74例（0.8%）出現(xiàn)副作用。9當(dāng)前第9頁\共有22頁\編于星期四\3點烏司他丁是機體重要抗炎屏障感染、外科手術(shù)中組織損傷(炎性過程)中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞釋放絲氨酸蛋白酶加速病原體的清除血漿和尿液中UTI濃度增加H.Kobayashi,Endogenousanti-inflammatorysubstances,inter-a-inhibitorandbikunin,Biol.Chem.2006;387:1545–49MJPugiaetal,Bikunin(urinarytrypsininhibitor):structure,biologicalrelevance,andmeasurement,AdvClinChem.2007;44:223-45當(dāng)前第10頁\共有22頁\編于星期四\3點C端K區(qū)：抑制多種水解酶N端K區(qū)：抑制組織蛋白酶G和彈性蛋白酶O-硫酸軟骨素糖鏈：與細胞、鈣結(jié)合，穩(wěn)定溶酶體膜、抑制炎性細胞因子釋放N-糖鏈：調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞與單核細胞、粒細胞、淋巴細胞的結(jié)合力MichaelJ.etal.ClinChemLabMed2005;43(1):1–16獨特的結(jié)構(gòu)決定了獨特的抑酶抗炎功效當(dāng)前第11頁\共有22頁\編于星期四\3點烏司他丁是酶抑制劑烏司他丁分子中存在多種酶的結(jié)合位點，能同時獨立抑制多種酶的活性，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶、彈性蛋白酶和羧基肽酶等，因此具有廣譜性。烏司他丁活性基團非常穩(wěn)定，去掉烏司他丁分子上的糖鏈，仍保持抑制胰蛋白酶的活性，故烏司他丁降解形成的低分子產(chǎn)物仍對酶有高效抑制作用，具有高效性。應(yīng)用藥理(日),1986,31(3):663當(dāng)前第12頁\共有22頁\編于星期四\3點1.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1?TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸軟骨素糖鏈結(jié)合Ca2+結(jié)合細胞

XXX抑制鈣內(nèi)流，阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少TNF-a/IL-1?產(chǎn)生X穩(wěn)定細胞膜,抑制TNF-a/IL-1?釋放，阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少細胞損害13烏司他丁是膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑當(dāng)前第13頁\共有22頁\編于星期四\3點當(dāng)前，烏司他丁作為治療急性胰腺炎最重要的藥物之一,已在臨床被廣泛運用，并取得良好療效。根據(jù)其藥理機制，UTI的治療作用不應(yīng)局限在某一疾病，而應(yīng)該針對的是一種狀態(tài)，即嚴重的全身炎癥反應(yīng)。例如，急性胰腺炎本質(zhì)上就是全身炎癥反應(yīng)性損害?；谶@種認識，目前對烏司他丁治療研究的范圍相當(dāng)廣泛，其中烏司他丁在膿毒癥的治療研究成為了熱點。烏司他丁的臨床應(yīng)用當(dāng)前第14頁\共有22頁\編于星期四\3點鼠腹腔注射酵母多糖MODS模型1)血清TNF-a和sICAM-1顯著增加2)肝腎功能異常3)肝、腎、肺器官病理學(xué)改變4)肝、腎、肺TLR4mRNA明顯增加烏司他丁治療1、顯著降低酵母多糖誘導(dǎo)的血清TNF-a和sICAM-1升高及器官組織TLRmRNA。

2、有效削弱多糖誘導(dǎo)的生化和組織學(xué)異常的發(fā)展。3、成功降低MODS相關(guān)的死亡。研究一：烏司他丁能夠防止器官損傷和功能衰竭，具有治療MODS作用Q.Yangetal./Biologicals38(2010)552e556當(dāng)前第15頁\共有22頁\編于星期四\3點Q.Yangetal./Biologicals38(2010)552e556研究一：烏司他丁能夠防止器官損傷和功能衰竭，具有治療MODS作用當(dāng)前第16頁\共有22頁\編于星期四\3點研究二：烏司他丁改善免疫功能CD4+%CD4+/CD8+CD3+/HLA-DR+對照組烏司他丁組常規(guī)治療組淋巴細胞數(shù)(x1012)****#*#***#**#*#邢金燕等，中華急診醫(yī)學(xué)雜志2006年5月第15卷第5期當(dāng)前第17頁\共有22頁\編于星期四\3點2003-2006年由解放軍總院林洪遠教授主持一項全國多中心治療嚴重膿毒癥的RCT研究。21家三甲醫(yī)院的ICU參與了此研究，共計433份病例被納入。治療聯(lián)合應(yīng)用UTI60萬u/d，Ta13.2mg/d，連續(xù)7天。林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期研究三：多中心臨床研究證實顯著的療效當(dāng)前第18頁\共有22頁\編于星期四\3點第二階段全分析集：28天絕對存活率提高13.2％，相對存活率提高21.4％；90d絕對存活率提高15.0％，相對存活率提高31.2％林洪遠，管向東等，中華醫(yī)學(xué)雜志2007年2月13日第87卷第7期此系列研究獲得2010年中華醫(yī)學(xué)科技獎一等獎和2011年國家科學(xué)技術(shù)進步獎二等獎%(P=0.0088)(P=0.0054)研究三：多中心臨床研究證實顯著的療效當(dāng)前第19頁\共有22頁\編于星期四\3點研究四：烏司他丁對重癥膿毒癥患者

炎性反應(yīng)的影響及療效評價重癥膿毒癥患者63例。隨機分成：對照組(Ⅰ組,n=21)UTI1萬U/kg/d組(Ⅱ組,n=21)UTI2萬U/kg/d組(Ⅲ組,n=21)治療前及治療后5d分別采外周血檢測TNF-α、IL-1β、IL-10、MDA和SOD水平并進行APACHEⅡ評分。記錄28d病死率。倪紅英，方強等.中國急救醫(yī)學(xué)2008年4月第28卷第4期當(dāng)前第20頁\共有22頁\編于星期四\3點烏司他丁有效抑制促炎因子倪紅英，方強等.中國急救醫(yī)學(xué)2008年4月第28卷第4期與I組比較：*P<0.05,**P<0.01；與治療前比較：#P<0.05；與II組比較：?P<0.05烏司他丁(