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胃癌免疫組化標記物介紹詳解演示文稿當前第1頁\共有77頁\編于星期四\8點(優(yōu)選)胃癌免疫組化標記物介紹當前第2頁\共有77頁\編于星期四\8點乳腺癌個體化治療中的常見生物標志物檢測1.NEnglJMed.2004Dec30;351(27):2817-26;2.NatMed.2011Mar;17(3):304-12;NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:DNARNAProteinHER2ISHBRCA1/BRCAR2Mutations21-geneSignature(OncotypeDx)1ERPgRHER2Ki-67Ahypotheticalsituationispresentedinwhichcancertherapyisadaptedtocountertheemergenceofdrugresistance.2當前第3頁\共有77頁\編于星期四\8點WHO(2010)消化系統(tǒng)腫瘤組織學分類

三、胃腫瘤上皮性腫瘤癌腺癌……………………8140/3乳頭狀腺癌…………8260/3管狀腺癌……………8211/3黏液腺癌……………8480/3低粘附性癌(包括印戒細胞癌和其他亞型)……8490/3混合性腺癌…………8255/3腺鱗癌…………………8560/3伴有淋巴間質的癌(髓樣癌)………8512/3肝樣腺癌………………8576/3鱗狀細胞癌……………8070/3未分化癌………………8020/3當前第4頁\共有77頁\編于星期四\8點神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)NETG1(類癌)……8240/3NETG2…………8249/3神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)…………………8246/3大細胞NEC………8013/3小細胞NEC………8041/3混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌………………8244/3EC細胞,5-羥色胺生成性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤……………8241/3胃泌素生成性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(胃泌素瘤)…………8153/3當前第5頁\共有77頁\編于星期四\8點分類目錄中惡性上皮性腫瘤(癌)項下有如下變動:分為腺癌、腺鱗癌、癌伴淋巴細胞間質(髓樣癌)、肝樣腺癌、鱗狀細胞癌和未分化癌6大亞型。腺癌不再強調(diào)分為腸型和彌漫型,僅在其它分型小節(jié)中提及Lauren分型,而把乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌(包括印戒細胞癌和其它類型)和混合性腺癌列為腺癌下的5個變型。當前第6頁\共有77頁\編于星期四\8點2000年版分類中的印戒細胞癌,新版分類中改為低黏附性癌,即指呈孤立分布或小簇狀分布的低分化癌,包括原來的印戒細胞癌、類似于組織細胞或淋巴細胞的癌、具有嗜酸性細胞質的癌以及具有不規(guī)則奇異性核的癌,上述幾種成分可相互混合,也可幾乎不出現(xiàn)印戒樣細胞,同時又新增了絨癌、癌肉瘤、壁細胞癌、惡性橫紋肌樣腫瘤、黏液表皮樣癌、潘氏細胞癌、內(nèi)胚竇瘤、胚胎性癌以及嗜酸細胞腺癌等一些罕見的組織學類型當前第7頁\共有77頁\編于星期四\8點胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在新分類中此腫瘤被單獨列出,分為5個類型,其中神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)又分為1級(NETG1即類癌)和2級(NETG2),神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)又分為大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、混合性腺癌—神經(jīng)內(nèi)分泌癌和產(chǎn)生特異激素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(EC細胞生成5-HT的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,生成胃泌素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(胃泌素瘤)當前第8頁\共有77頁\編于星期四\8點內(nèi)容胃癌診斷相關標記物靶向治療及化療療效預測相關標記物胃癌預后及精細化病理報告相關標記物當前第9頁\共有77頁\編于星期四\8點一.胃癌診斷相關標記物10當前第10頁\共有77頁\編于星期四\8點

1、少見類型胃癌鑒別診斷

及其相關標記物當前第11頁\共有77頁\編于星期四\8點當前第12頁\共有77頁\編于星期四\8點當前第13頁\共有77頁\編于星期四\8點當前第14頁\共有77頁\編于星期四\8點上皮細胞EBER+當前第15頁\共有77頁\編于星期四\8點您的診斷?當前第16頁\共有77頁\編于星期四\8點1.1胃癌伴淋巴樣間質

gastriccarcinomaswithlymphoidstroma,GCLs比例:8%。別名:淋巴上皮瘤樣癌,髓樣癌。>80%與EBV感染有關,男性患者*、近端胃或殘胃多見。其余與MSI有關(遠端胃癌、老年患者多見)。腫瘤細胞示推擠性邊緣,多呈不規(guī)則片狀分布,合胞體狀和多角形細胞伴大量淋巴細胞浸潤,有時可見淋巴濾泡,偶見肉芽腫和破骨樣巨細胞。淋巴細胞以CD8+的T細胞為主,進展期可出現(xiàn)較多B淋巴細胞和漿細胞*。該亞型胃癌預后比普通腺癌較好*,復發(fā)率低,淋巴結轉移率低,5年存活率77%。*JSurgOncol.

2013Apr;107(5):523-8.**PatholInt.

2010Aug;60(8):551-8.當前第17頁\共有77頁\編于星期四\8點建議鑒別診斷標記物:

EBERCKpan,CEA,EMA,CD3,CD4,CD8,CD2018當前第18頁\共有77頁\編于星期四\8點當前第19頁\共有77頁\編于星期四\8點當前第20頁\共有77頁\編于星期四\8點IHC:Heppar-1當前第21頁\共有77頁\編于星期四\8點IHC:AFP當前第22頁\共有77頁\編于星期四\8點IHC:CK19,CDX-2,GPC3,GS當前第23頁\共有77頁\編于星期四\8點您的診斷?當前第24頁\共有77頁\編于星期四\8點1.2肝樣腺癌

hepatoidadenocarcinoma(HAC)

比例:1.3%-15%,中國6.63%(317/4779)*。形態(tài)學:腫瘤由兩種成分(肝樣分化區(qū)+普通腺癌區(qū))組成,之間可見移行,肝樣分化區(qū)癌細大、多角形,胞質豐富嗜酸,核大而不規(guī)則,居中,核仁明顯,間質富于血竇,類似HCC肝樣分化區(qū)癌細胞胞質內(nèi)或胞外可見膽汁或PAS/PAS-D染色陽性嗜伊紅玻璃樣小球目前多數(shù)觀點認為,并非所有HAC中的AFP均為陽性,診斷HAC必須見到類似HCC組織學特征的肝樣分化區(qū)。對于那些AFP陽性、組織學無肝樣分化區(qū)的胃癌歸為產(chǎn)生AFP的胃癌主要與HCC鑒別。WorldJSurgOncol.

2013Oct1;11:246.當前第25頁\共有77頁\編于星期四\8點建議鑒別診斷免疫標記物肝細胞癌肝樣腺癌Heppar-1+/-+/-α-AFP++CK19-+CK20-+/-CDX-2-+/-GPC3++GS++AFP-胃癌--+/--/++/---當前第26頁\共有77頁\編于星期四\8點當前第27頁\共有77頁\編于星期四\8點IHC:CK5/6當前第28頁\共有77頁\編于星期四\8點IHC:P63當前第29頁\共有77頁\編于星期四\8點您的診斷?當前第30頁\共有77頁\編于星期四\8點1.3腺鱗癌

Adenosquamouscarcinoma占所有胃癌的比例:0.5%。每種成分要求比例>25%;該類型癌常與深部浸潤、淋巴結轉移和患者較差預后有關。建議免疫標記物:CK5/6(或加做34βE12、P63、P40)和CK8/18,CK7等。當前第31頁\共有77頁\編于星期四\8點當前第32頁\共有77頁\編于星期四\8點IHC:Syn當前第33頁\共有77頁\編于星期四\8點當前第34頁\共有77頁\編于星期四\8點IHC:CgA當前第35頁\共有77頁\編于星期四\8點IHC:CD56當前第36頁\共有77頁\編于星期四\8點IHC:Ki-67當前第37頁\共有77頁\編于星期四\8點您的診斷?當前第38頁\共有77頁\編于星期四\8點1.5神經(jīng)內(nèi)分泌癌(大或小細胞)

LARGE/SMALLCELLCARCINOMA少見。診斷時常為進展期,預后非常差,常在1年內(nèi)死亡。形態(tài)學非常類似肺大或小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。建議免疫標記物:Syn,CgA,CD56,Ki-67,TTF-1,Ckpan,LCA。當前第39頁\共有77頁\編于星期四\8點1.6癌肉瘤

carcinosarcoma少見,預后差。多表現(xiàn)為大息肉樣腫物。比例不一的腺癌樣和肉瘤樣成份,肉瘤樣成份如骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有時也可見腺鱗癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成份。建議免疫標記物:Ckpan(上皮),CK8/18(上皮),CDX-2(上皮),Vimentin(間葉+),S100(軟骨樣分化),Des(肌源性分化),SMA(平滑肌分化),Myogenin和MyoD1(橫紋肌分化)等。當前第40頁\共有77頁\編于星期四\8點2轉移癌不常見,病變多表現(xiàn)為大潰瘍(39%,類似原發(fā)癌)、黏膜下腫塊(51%)或無癥狀,胃鏡下多為孤立性病變,常累及近端胃和胃體。最常見起始部位肺(CK7+,CK20-,TTF-1+/-,NapsinA+/-)乳腺(GCDFP-15+、MammaglobinMammaglobin+,ER+,PR+,CK7+,DAS-1+,CDX2-,MUC2-,MUC5AC-,MUC6-)轉移性黑色素瘤(CK-,S-100+,HMB45+,MelanA+)當前第41頁\共有77頁\編于星期四\8點二.胃癌治療相關免疫標記物421.靶向治療相關:HER2,c-met,EGFR(HER1)2.化療療效相關:當前第42頁\共有77頁\編于星期四\8點1.1HER2與胃癌

HER2蛋白是一種跨膜酪氨酸激酶受體,屬于EGFR家族尚未發(fā)現(xiàn)與HER2直接結合的配體,HER2通過與其他EGRF受體結合成異二聚體發(fā)揮作用HER2表達與部分重要的臨床病理特征相關腫瘤侵犯深度、受累淋巴結、腸型胃癌和腫瘤分期HER2是靶向治療的預測因素,即HER2陽性的患者才適應靶向治療IHC檢測HER2陽性率為6.8%~34.0%;FISH陽性率為7.1%~42.6%;而顯色原位雜交(CISH)陽性率為12.2%~24.0%當前第43頁\共有77頁\編于星期四\8點各地區(qū)HER2陽性率比較國家入組例數(shù)中國734西班牙2001法國267ToGA3807LourdesGomez,etal,2012ASCO,GeneralPosterSession,#4089HER-EAGLEStudyinChina,November2013|Volume8|Issue11|e80290Bangetal;Abstract4556,ASCO2009當前第44頁\共有77頁\編于星期四\8點標本類型與HER2陽性率當前第45頁\共有77頁\編于星期四\8點腫瘤部位與HER2陽性率當前第46頁\共有77頁\編于星期四\8點Lauren分型與HER2陽性率%腸型胃癌的HER2陽性率較彌漫型和混合型高當前第47頁\共有77頁\編于星期四\8點ToGA試驗證實人源化抗人類表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactor

receptor-2,HER2)單克隆抗體曲妥珠單抗能夠有效延長HER2陽性胃癌、胃食管連接部腺癌患者的生存期,并將曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為胃癌、胃食管連接部腺癌的標準化治療方案。因此,

精準的篩選HER2陽性的胃癌患者至關重要。(ToGA試驗是一項國際多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究)當前第48頁\共有77頁\編于星期四\8點《比較曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單純化療在HER2陽性晚期胃癌或胃食管結合部癌患者中的應用(ToGA):一項Ⅲ期、開放式、隨機對照研究》Lancet2010;367:687-97(影響因子:38.28)ToGA試驗是第一個使晚期胃癌患者生活質量提高,且生存期超過1年的臨床試驗,體現(xiàn)了個體化治療的優(yōu)勢,在胃癌靶向治療中具有里程碑意義當前第49頁\共有77頁\編于星期四\8點何時進行胃癌的HER2檢測?所有的胃或胃食管結合部癌患者初次診斷都應明確腫瘤的HER2狀態(tài)當前第50頁\共有77頁\編于星期四\8點HER2陽性定義:HER2陽性腫瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+(HER2:CEP17比≥2)根據(jù)腫瘤染色面積與細胞膜染色強度,IHC的評分體系為0-3+分IHC0IHC1+IHC2+IHC3+腫瘤細胞腫瘤細胞正常細胞染色體的著絲粒探針HER2基因通過IHC評估的HER2蛋白通過FISH檢測的HER2基因擴增HercepTest?PI.3rded.當前第51頁\共有77頁\編于星期四\8點HER2蛋白表達和基因擴增不一致當前第52頁\共有77頁\編于星期四\8點53當前第53頁\共有77頁\編于星期四\8點54當前第54頁\共有77頁\編于星期四\8點診斷印戒細胞癌(Lauren分型:彌漫型;WHO2010:poorlycohesivetype,)Her2Status:contradictoryIHCfocal3+(ca.1%)negativeSISHRatio10.5(ca.200Cells)positive當前第55頁\共有77頁\編于星期四\8點原因有以下幾點:(1)組織固定處理、抗體批次不同及觀察者之間的判讀差異(2)胃癌HER2表達的高度異質性(5%-30%),選擇組織切片不同、觀察的腫瘤區(qū)域不同(3)17號染色體多倍體(4)HER2點突變,這種病例少見當前第56頁\共有77頁\編于星期四\8點0FISH/SISH*+–Eligiblefortrastuzumab+1+3IHCPatienttumoursample+2*cutoffforFISH,SISH=HER2:CEP17ratio≥2retest推薦的胃癌HER2檢測流程57當前第57頁\共有77頁\編于星期四\8點1.2cMET過表達與胃癌MET:原癌基因,位于7q31編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體,與肝細胞生長因子(HGF)具有高親和力MET自磷酸化可激活多個信號轉導級聯(lián),導致癌細胞增殖、血管新生、侵襲和轉移胃癌中MET過表達率:18%-68%METMET陽性腫瘤常伴有漿膜侵犯和其他不利的特征cMET過表達與晚期疾病和預后不良顯著相關PietrantonioF,etal.AnticancerRes2013;33:1257-66.當前第58頁\共有77頁\編于星期四\8點MET擴增與胃癌術后生存不佳相關482例行根治性手術的胃癌患者的組織標本MET擴增*的患者比例:21.2%術后生存不佳與MET擴增相關*拷貝數(shù)>4.0LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24.OS

040801201600.00.81.0P=.0134時間(月)040801201600.00.81.0P=.0409時間(月)MET基因(-)/c-MET活化(-)MET基因(+)/c-MET活化(+)MET擴增(-)MET擴增(+)50.0%59.1%OS

53.8%75.9%當前第59頁\共有77頁\編于星期四\8點MET擴增和cMET蛋白活化可預測:

胃癌患者生存不佳多變量分析顯示,MET擴增和cMET蛋白活化可預測胃癌患者生存不佳變量HR(95%CI)P值MET擴增1.601(1.078-2.380)0.022cMET蛋白活化2.173(1.098-4.301)0.013晚期2.871(1.905-4.327)≤0.0001LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24.當前第60頁\共有77頁\編于星期四\8點C-met61當前第61頁\共有77頁\編于星期四\8點MET/HGF抑制劑臨床研究進展所處研究階段單克隆抗體

Rilotumumab(AMG102)正在進行胃癌III期研究和SCLCII期研究Ficlatuzumab正在進行NSCLCIb/II期研究Onartuzumab(MetMAb)正在轉移性HER2陰性和MET陽性胃食管癌患者中進行III期研究METTKIs

Cabozantinib(XL184)已在進行針對9種晚期實體瘤的II期研究以及針對CRPC的III期研究

Tivantinib(ARQ197)已在進行針對NSCLC患者的III期研究以及針對不同腫瘤的II期研究

Crizotinib(PF-02341066)在其他實體瘤中進行I期研究當前第62頁\共有77頁\編于星期四\8點二.胃癌治療相關免疫標記物631.靶向治療相關:

2.化療療效相關:TS,TP,ERCC1,β-tubulinIII當前第63頁\共有77頁\編于星期四\8點目前胃癌常用化療藥物氟脲嘧啶類:5-FU,capecitabine,S-1紫杉醇類:紫杉醇、多西紫杉醇鉑類:DDP、OXA(oxaliplatin)拓撲異構酶I抑制劑:Irinotecan(CPT-11)蒽環(huán)類:EPI當前第64頁\共有77頁\編于星期四\8點氟脲嘧啶類與TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)TS是5-FU發(fā)揮細胞毒作用的主要靶酶,5-FU的代謝產(chǎn)物dUMP與TS結合形成復合物,干擾dUMP與TS結合,由此抑制胸腺嘧啶合成,造成細胞周期阻滯,并誘導細胞凋亡.當前第65頁\共有77頁\編于星期四\8點胸苷酸合成酶(TS)表達與Lauren分型有一定相關性。

IchikawaW等報道TS在腸型胃癌表達高于彌漫型胃癌,而TS高表達與以5-FU為主化療敏感性下降有關,TS低表達患者的5年生存率和對含5-FU化療方案的效果要優(yōu)于TS高表達者.IchikawaWetal.IntJCancer.2006當前第66頁\共有77頁\編于星期四\8點67TS當前第67頁\共有77頁\編于星期四\8點鉑類與ERCC1ERCC1(核苷酸切除修復交叉互補基因1)是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類DNA損傷修復基因,位于19號染色體長臂,其編碼產(chǎn)物是高度保守的單鏈DNA核酸內(nèi)切酶,參與DNA鏈的切割和損傷識別。當前第68頁\共有77頁\編于星期四\8點已證實ERCC1參與鉑類化療耐藥發(fā)生,其表達水平與多種腫瘤鉑類化療療效和生存期呈負相關,即表達水平低的患者對鉑類藥物敏感,反之表達水平高的患者表現(xiàn)耐藥。一項2期臨床試驗結果表明免疫組化聯(lián)合檢測ERCC1預測鉑類耐藥的準確度達82.5%Hirakawaetal.CancerChemotherPharmacol.2013當前第69頁\共有77頁\編于星期四\8點70ERCC1當前第70頁\共有77頁\編于星期四\8點紫杉類與β-微管蛋白III紫杉醇類藥物能促進微管的聚合,抑制微管解聚,使細胞的有絲分裂停止,導致細胞凋亡Panda等對表達不同β微管蛋白亞型的細胞進行研究,發(fā)現(xiàn)β-tubulinIII高表達的細胞,其微管蛋白的動力學活性最高,以至于在紫杉醇作用的情

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