激素藥物化學(xué)

激素藥物化學(xué)2023/6/11第一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日發(fā)展-化學(xué)時(shí)代（1903-1940）甾體的分離提純，闡明結(jié)構(gòu)–1932年，從腺體中獲得雌酮、雌二醇–1923年，卵巢的提取物能使哺乳動(dòng)物動(dòng)情–1934年，黃體酮–1935年，睪丸素第一節(jié)甾體激素－早期：處理15000升尿，15mg雄甾酮

20000母豬卵巢，20mg黃體酮一、概述2023/6/12第二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日－40年代，從薯芋皂甙元半合成發(fā)展-治療時(shí)代（1940-）－1949年，可的松能治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎－50，60年代，高速發(fā)展期—微生物轉(zhuǎn)化法、甾體避孕藥－70年代，全合成的18-甲基炔諾酮－80年代以后，發(fā)展放緩孕激素受體拮抗劑－－米非司酮激素拮抗劑：抗腫瘤、骨質(zhì)疏松、心血管疾病等2023/6/13第三頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日甾體藥物的基本骨架A，B，C環(huán)為椅式構(gòu)象，D環(huán)為信封式構(gòu)象六個(gè)手性中心ABCD12345678910111213171615142023/6/14第四頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日5α-系的構(gòu)象式

5β-系的構(gòu)象式：四個(gè)環(huán)全部為反式稠合：A/B環(huán)為順式稠合天然存在的甾體激素均為5-α系。2023/6/15第五頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日

田巛雌甾烷13-CH3雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5甾體激素分類2023/6/16第六頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日甾體激素性激素腎上腺皮質(zhì)激素雄性激素雌性激素雄性激素孕激素蛋白同化激素糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素雌甾烷甾體激素分類雄甾烷孕甾烷2023/6/17第七頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日甾體化合物命名規(guī)則：①β-表示取代基處于環(huán)平面的上方，用實(shí)線連接；

α-表示取代基處于環(huán)下方，用虛線連接。②“去甲基”表示比原母核失去一個(gè)甲基“降”表示環(huán)縮小一個(gè)碳原子；“高”表示環(huán)擴(kuò)大一個(gè)碳原子。③雙鍵的位次可用阿拉伯?dāng)?shù)字表示，也可用“Δ”來表示，如Δ1，4表示l位和2位、4位和5位之間各有一個(gè)雙鍵；

Δ5（10）表示5位和10位之間含有一個(gè)雙鍵。2023/6/18第八頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮?dú)浠傻乃?023/6/19第九頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇雌二醇2023/6/110第十頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日炔諾酮17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮2023/6/111第十一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日

雌激素是一種女性激素，主要由卵巢分泌產(chǎn)生，另外胎盤，腎上腺皮質(zhì)和男性的睪丸也能產(chǎn)生少量雌激素。二、雌激素和抗雌激素（一）甾體雌激素生理活性比＝1：0.1：0.032023/6/112第十二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日

雌甾烷母核（18-甲基）

A環(huán)芳構(gòu)化結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：2023/6/113第十三頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

以雌甾烷為母核

A環(huán)芳構(gòu)化

3，17β-二醇雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇2023/6/114第十四頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日2023/6/115第十五頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日雌二醇體內(nèi)代謝失活途徑16α-羥基化3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯2023/6/116第十六頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日雌二醇在10-10mol/L就表現(xiàn)出對靶部位的作用雌激素的結(jié)構(gòu)改造：1、延效酯化和醚化，3和/或17位2、口服17α

引入乙炔基，增加位阻2023/6/117第十七頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日延效：3和/或17位酯化和醚化前藥原理2023/6/118第十八頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日口服：17α

引入乙炔基炔雌醇口服活性是雌二醇的10~20倍

2023/6/119第十九頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日延效、口服：炔雌醚2023/6/120第二十頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日

尼爾雌醇雌激素活性小于炔雌醚–口服一片5mg可延效一個(gè)月–藥物進(jìn)入體內(nèi)后緩慢地進(jìn)行脫烷基，產(chǎn)生3-羥基后發(fā)揮作用我國開發(fā)2023/6/121第二十一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日結(jié)合雌激素由孕馬尿中提取，以雌酮硫酸單鈉鹽、馬烯雌酮硫酸單鈉鹽為主要成份（分別占50-63%及22.5-32.5%）尚存在少量17α-雌二醇、17α及17β馬烯雌酚及它們的硫酸酯單鈉鹽2023/6/122第二十二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日雌激素結(jié)構(gòu)活性的基本要求Schueler（1946年）提出剛性甾體母核兩端的富電子基團(tuán)（-OH、=O、-NH等）之間的距離應(yīng)在0.855nm，分子寬度應(yīng)為0.388nm（二）非甾體雌激素2023/6/123第二十三頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日人工合成雌激素主要是二苯乙烯類化合物反式己烯雌酚結(jié)構(gòu)：1.反式有效，平面結(jié)構(gòu)，雙鍵氫化無效

2.酚羥基酸性（E）-4,4′-（1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基）雙苯酚2023/6/124第二十四頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日制劑口服有效，多制成口服片劑應(yīng)用,也有將它溶在植物油中制成油針劑己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的鈉鹽前者作為長效油劑。后者主要用于前列腺癌–癌細(xì)胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進(jìn)入體內(nèi)后在癌細(xì)胞中更易被水解釋放出更多的Diethylstilbestrol，提高藥物的選擇性–鈉鹽可制成靜脈注射劑2023/6/125第二十五頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日一些人工合成雌激素結(jié)構(gòu)類型：2023/6/126第二十六頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日雌激素結(jié)構(gòu)活性的基本要求剛性甾體母核兩端的富電子基團(tuán)（-OH、=O、-NH等）之間的距離應(yīng)在1.45nm分子寬度應(yīng)為0.388nm。0.72nm1.45nm2023/6/127第二十七頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日構(gòu)效關(guān)系1.與雌激素受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)要求：分子的兩端有兩個(gè)能與受體形成氫鍵的基團(tuán)（如酮、酚、醇羥基），其間相距1.45nm。2.天然雌激素的共有結(jié)構(gòu)是：A環(huán)為芳環(huán)、C10無角甲基、C3酚羥基和C17含氧功能基。3.17-羥基β-構(gòu)型的活性高于α-構(gòu)型。4.17α位引入甲基或乙炔基，效力增強(qiáng)且可口服。5.3或17位引入酯鍵有延長療效的作用。2023/6/128第二十八頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日雌激素的副作用常見惡心、食欲不振，早晨較常見。從小劑量開時(shí)，逐漸增加劑量可減輕反應(yīng)劑量過大會(huì)加速骨骺閉合，抑制青年患者的骨骼發(fā)育大劑量服用雌激素超過一定時(shí)間，由于反饋?zhàn)饔茫种菩韵俅贵w釋放促卵泡素，導(dǎo)致抑制排卵長期大量應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜過度增生及子宮出血2023/6/129第二十九頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日（三）抗雌激素（三苯乙烯類）氯米酚：卵巢，治療不孕癥他莫昔酚：乳腺，用于治療雌激素依賴型乳腺癌 雷洛昔芬：骨骼，治療骨質(zhì)疏松2023/6/130第三十頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日

類似物-雷洛昔芬具有更好的剛性，對卵巢、乳腺雌激素受體均為拮抗作用，而特別有意義的是對骨雌激素受體則產(chǎn)生激動(dòng)作用。故用于治療骨質(zhì)疏松。2023/6/131第三十一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

在雌激素的一些靶組織中具有激動(dòng)雌激素效應(yīng)，在雌激素的另一些靶組織中具有拮抗雌激素效應(yīng)。2023/6/132第三十二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日1、雌二醇（四）典型藥物雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇A環(huán)芳構(gòu)化3位酚羥基有弱酸性可溶于NaOH溶液中3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的鈉鹽排出體外，不可口服。2023/6/133第三十三頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日【性質(zhì)】1、為白色結(jié)晶性粉末，不溶于水。2、和硫酸作用顯黃綠色熒光，加三氯化鐵呈草綠色。

3、本品的氫氧化鈉溶液與苯甲酰氯反應(yīng)生成苯甲酸酯。【用途】治療卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病2023/6/134第三十四頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日【結(jié)構(gòu)】1、反式有效2、酚羥基酸性【性質(zhì)】1、為白色結(jié)晶性粉末。

2、本品的稀乙醇溶液，加三氯化鐵溶液，生成綠色配合物，緩緩變成黃色。

3、與醋酐、無水吡啶一起加熱反應(yīng)，生成二乙酰己烯雌酚?！居猛尽?、同雌二醇，口服有效，活性高

2、應(yīng)急事后避孕藥2、己烯雌酚2023/6/135第三十五頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日雌激素拮抗劑氯米酚：卵巢，治療不孕癥他莫昔酚：乳腺，治療雌激素依賴型乳腺癌雷洛昔芬：骨骼，治療骨質(zhì)疏松2023/6/136第三十六頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日3.枸櫞酸他莫昔芬

2023/6/137第三十七頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日比較：2023/6/138第三十八頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日

三、雄性激素和蛋白同化激素

雄性激素由睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，少量由腎上腺皮質(zhì)、卵巢和胎盤分泌，具有雄性活性和蛋白同化活性。蛋白同化激素–促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解，并促進(jìn)肌肉發(fā)達(dá)，體重增加。促使鈣、磷元素在骨組織中沉積，加速骨鈣化，促進(jìn)組織新生和肉芽形成，促使創(chuàng)傷和潰瘍愈合以及降低血液膽固醇等生理作用。2023/6/139第三十九頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日作用:雄性化作用，蛋白同化作用，

抗雌激素作用

促進(jìn)男性性器官及副性征的發(fā)育、成熟蛋白同化作用促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白質(zhì)代謝,從而使肌肉增長,體重增加抗雌激素作用,抑制子宮內(nèi)膜生長及卵巢、垂體功治療子宮功能性出血2023/6/140第四十頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日

蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用–雄性活性的結(jié)構(gòu)專一性很強(qiáng)對睪酮的結(jié)構(gòu)稍加變動(dòng)，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加（如19去甲基A環(huán)取代A環(huán)駢環(huán)等修飾）–未能得到無雄性活性的藥物2023/6/141第四十一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日（一）雄性激素天然：睪丸素17

-羥基雄甾-4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

以雄甾烷為母核

△4-3-酮

17β-OH2023/6/142第四十二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日2023/6/143第四十三頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日【代謝】活性比2023/6/144第四十四頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日【改造】1、延效：C17–OH成酯（前藥）油溶劑，肌肉注射2023/6/145第四十五頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日2、C17引入α–CH3，成甲睪酮,位阻作用,可口服

用途：1.男性缺乏睪丸素的補(bǔ)充療法

2.女性功能性子宮出血和遷移性乳腺癌

3.口服，肝毒性，女性男性化2023/6/146第四十六頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日苯丙酸諾龍17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯用途:為最早使用的同化激素有男性化傾向及肝臟毒性副作用3、同化激素：雄激素結(jié)構(gòu)專屬性強(qiáng)（1）19位去甲2023/6/147第四十七頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日（2）A環(huán)取代、A環(huán)駢環(huán)2023/6/148第四十八頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日特點(diǎn)：弱雄激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用（作用于下丘腦-垂體-卵巢軸，降低體內(nèi)雄激素水平，抑制子宮內(nèi)膜內(nèi)膜及異位子宮內(nèi)膜組織生長。）用途：治療子宮內(nèi)膜內(nèi)膜異位，纖維性乳腺炎，性早熟等

達(dá)那唑17α乙炔基取代A環(huán)駢環(huán)2023/6/149第四十九頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日蛋白同化激素

雄激素結(jié)構(gòu)改造,

蛋白同化作用↑雄性化作用↓蛋白同化作用與雄性化作用不能完全分開蛋白同化激素:

蛋白同化活性明顯大于雄性化活性按照臨床劑量服用時(shí)，基本上不產(chǎn)生男性化副作用的雄激素為蛋白同化激素2023/6/150第五十頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日（三）抗雄性激素1.雄激素生物合成抑制劑非那雄胺：5α-還原酶抑制劑用途：良性前列腺增生2023/6/151第五十一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日2.雄性激素受體拮抗劑氟他胺:雄性激素受體拮抗劑用于治療前列腺癌、痤瘡2023/6/152第五十二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日四、孕激素、抗孕激素和甾體避孕藥由黃體所分泌，黃體酮及17α-羥基黃體酮。與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保護(hù)妊娠。與雌激素配伍用做口服避孕藥。也用在雌激素替補(bǔ)治療中,起抵消副作用，減少有雌激素導(dǎo)致的乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。2023/6/153第五十三頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日（一）孕激素（孕酮、睪酮類）天然：黃體酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

以孕甾烷為母核

△4-3，20-二酮

17β-甲酮基孕甾-4-烯-3,20-二酮孕酮類2023/6/154第五十四頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日【代謝】失活的主要途徑：–6位羥基化、4,5位雙鍵氫化–3，20二酮被還原成二醇2023/6/155第五十五頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日【改造】1、17α－羥基成酯（長效）2023/6/156第五十六頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日2、6位引入甲基，鹵素，雙鍵（強(qiáng)效、口服）17α-羥基黃體酮乙酸酯：12023/6/157第五十七頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日（19－去甲基）睪酮類2023/6/158第五十八頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日炔諾酮母核

19去甲基雄甾烷–（將17α乙炔基作為取代基）或19去甲基孕甾烷–（將17β-乙炔基作為母核一部分）雌甾烷–（19位本來就沒有甲基）–A環(huán)保持△4-3-酮特征2023/6/159第五十九頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日炔諾酮衍生物2023/6/160第六十頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日左炔諾孕酮(毓婷

)全合成產(chǎn)生藥用左旋體右旋異構(gòu)體無效口服緊急避孕藥

口服后吸收完全，生物利用度極好（87~99%）孕激素活性是炔諾酮的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍副作用：一定的雄激素及同化激素作用R2023/6/161第六十一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日C13-C2H5受到C17-OH的阻礙而不能旋轉(zhuǎn)C18甲基引入使構(gòu)型發(fā)生變化，產(chǎn)生新的光學(xué)活性2023/6/162第六十二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日強(qiáng)效孕激素雄性2023/6/163第六十三頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日復(fù)習(xí)：雌激素HOOH2023/6/164第六十四頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日復(fù)習(xí)：雄激素OOH2023/6/165第六十五頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日復(fù)習(xí)：孕激素（孕酮類）OOOH2023/6/166第六十六頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日復(fù)習(xí)：孕激素（睪酮類）2023/6/167第六十七頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日發(fā)現(xiàn)-抗雌激素的啟示本世紀(jì)70年代，由于“11β-環(huán)氧化法”的引入，使得合成11β取代的甾體激素相對地容易合成出的幾種甾體化合物并發(fā)現(xiàn)對甾體受體具有高的親和力從而促使巴黎Roussel-Uclaf制藥公司從中尋找抗甾體皮質(zhì)激素藥物（二）抗孕激素（孕激素受體拮抗劑）2023/6/168第六十八頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日活性反轉(zhuǎn)保持口服活性和穩(wěn)定甾體母核共軛性增加2023/6/169第六十九頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日米非司酮作用機(jī)制

黃體酮與宮內(nèi)黃體酮受體結(jié)合，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長、發(fā)育。

米非司酮和子宮內(nèi)黃體酮的受體結(jié)合，親和力為黃體酮的五倍，但無孕激素活性，阻礙了黃體酮與受體結(jié)合，致使子宮內(nèi)膜脫落，引起流產(chǎn)。與米索前列醇合用效果更好，米索前列醇使子宮收縮。對早孕婦女可獲得90%~95%的完全流產(chǎn)率2023/6/170第七十頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日在服用米非司酮40～48小時(shí)后，單次飯前口服米索前列醇0.6mg（3片）。終止早孕藥。本品具有宮頸軟化、增強(qiáng)子宮張力及宮內(nèi)壓作用。與米非司酮序貫合用可顯著增高或誘發(fā)早孕子宮自發(fā)收縮的頻率和幅度。本品具有E型前列腺素的藥理活性，對胃腸道平滑肌有輕度刺激作用，大劑量時(shí)抑制胃酸分泌。2023/6/171第七十一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日避孕機(jī)制：①抑制排卵；②改變宮頸粘液的理化形狀；③影響輸卵管功能；④妨礙受精卵著床。（三）甾體口服避孕藥2023/6/172第七十二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日發(fā)展1921年，將妊娠動(dòng)物的卵巢種植于另一性成熟的雌性動(dòng)物體內(nèi)，可導(dǎo)致暫時(shí)性不孕，推測是由于黃體激素所產(chǎn)生的作用。1937年，Makcpeace等證實(shí)黃體酮有抑制排卵的作用，并發(fā)現(xiàn)睪酮和雌激素也能抑制排卵。1956年，Pincus選擇了異炔諾酮在美國進(jìn)行了第一個(gè)口服避孕藥的現(xiàn)場試驗(yàn)，并于1959年正式上市?；旌衔铮ɑ烊肷倭康娜泊拼技酌眩┍扔眉兊漠惾仓Z酮用于臨床時(shí)有效

2023/6/173第七十三頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日異炔諾酮2023/6/174第七十四頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日短效口服避孕藥（最早、最多、最廣泛）

1、復(fù)方炔諾酮片（1號口服避孕片）：每片含炔諾酮0.625mg、炔雌醇0.035mg。

2、復(fù)方醋酸甲地孕酮片（2號口服避孕片）：每片含甲地孕酮1mg、炔雌醇0.035mg。

3、口服避孕片0號：

每片含炔諾酮0.3mg、甲地孕酮0.5mg和炔雌醇0.03mg。

4、復(fù)方左炔諾孕酮片和復(fù)方左炔諾孕酮滴丸：內(nèi)含左炔孕酮0.15mg，炔雌醇0.03mg。

2023/6/175第七十五頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日左炔諾孕酮三相片

（國際上應(yīng)用最廣泛）每一板上有三種顏色的藥片：棕色6片，每片含左炔諾孕酮0.05mg、炔雌醇0.03mg白色5片，每片含左炔諾孕酮0.075mg、炔雌醇0.04mg黃色10片、每片含左炔諾孕酮0.125mg、炔雌醇0.03mg首次服藥從自然月經(jīng)周期的第一或三天開始

2023/6/176第七十六頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日媽富隆:去氧孕烯炔雌醇片

成分：地索高諾酮150ug,乙炔雌二醇30ug13β-乙基-11-次甲基-18,19-雙失碳孕甾-4-烯-20炔基-17β-醇

2023/6/177第七十七頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日女性緊急避孕藥

1、左炔諾孕酮（左旋18甲基炔諾酮）是在無防護(hù)的房事后72小時(shí)內(nèi)服用。劑量：左炔諾孕酮0.75mg,一次口服，12小時(shí)后再服1片。

2、米非司酮

（商品名司米安等）以房事后72小時(shí)25mg及10mg規(guī)格劑量較為合適，以廠家說明書為準(zhǔn)。2023/6/178第七十八頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日球狀帶15束狀帶78網(wǎng)狀帶7鹽皮質(zhì)激素：醛固酮、去氧皮質(zhì)酮糖皮質(zhì)激素：氫化可的松、可的松性激素腎上腺皮質(zhì)分泌的激素內(nèi)外五、腎上腺皮質(zhì)激素2023/6/179第七十九頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日一．糖皮質(zhì)激素

作用：維持糖代謝，使蛋白質(zhì)分解為肝糖，貯存在肝中，同時(shí)具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抗免疫、抗休克作用，也有較弱的潴鈉排鉀作用。副作用依賴性；腎上腺皮質(zhì)功能衰退；水腫。

2023/6/180第八十頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日結(jié)構(gòu)特征：孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羥基糖皮質(zhì)激素：17α－OH、11位含氧(－OH或氧代)鹽皮質(zhì)激素：11和17位僅有其一，或均沒有含氧基團(tuán)2023/6/181第八十一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日特征反應(yīng):2023/6/182第八十二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日鹽皮質(zhì)激素醛固酮及去氧皮質(zhì)酮等主要調(diào)節(jié)肌體水、鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡，臨床用途：慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥代謝拮抗物作為利尿劑去氧皮質(zhì)酮醛固酮2023/6/183第八十三頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日糖皮質(zhì)激素主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育等有密切關(guān)系還有影響水、鹽代謝的作用，使鈉離子從體內(nèi)排出困難而發(fā)生水腫－－副作用2023/6/184第八十四頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日【藥理作用】1、抗炎

2、抗免疫

3、抗內(nèi)毒素

4、抗休克

5、對血液的影響

6、對中樞的影響

7、對代謝的影響2023/6/185第八十五頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日【臨床應(yīng)用】1、替代療法（皮質(zhì)功能不全）

2、嚴(yán)重感染

3、自身免疫性疾病和過敏性疾病

4、休克

5、血液病：再障，粒細(xì)胞減少，血小板減少，急性淋巴細(xì)胞性白血病，停藥易復(fù)發(fā)。

6、局部應(yīng)用：接觸性皮炎，濕疹、結(jié)膜炎、角膜炎等。2023/6/186第八十六頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)滿月臉、痤瘡水牛背向心性肥胖皮膚變薄高血壓(有時(shí)有)上下肢消瘦

欣快

(有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍2023/6/187第八十七頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日天然：氫化可的松11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

以孕甾烷為母核

△4-3-酮

17β－α-醇酮基

11β，17α

－OH2023/6/188第八十八頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日

代謝途徑

2023/6/189第八十九頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日【修飾的目的】糖，鹽活性分離1、21位羥基酯化

1）延效，2）增加穩(wěn)定性2023/6/190第九十頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日

一系列酯類前藥

–長鏈脂肪酸酯,可延長作用時(shí)間

–多元酸單酯鹽，可制成水溶液供注射用

-COCH2N(CH3)2.HCl-COCH2CH2COO-Na+2023/6/191第九十一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日2、C1位引入雙鍵，A環(huán)變?yōu)榇?，抗?/p>

鈉潴留不變2023/6/192第九十二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日解釋:A環(huán)構(gòu)型從半椅式變成船式，能提高與受體的親和力2023/6/193第九十三頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日

在氫化可的松的1、2位脫氫，即在A環(huán)引入雙鍵后，由于A環(huán)構(gòu)型從半椅式變成船式，使A環(huán)變型，加強(qiáng)了與受體的親和力。其抗炎活性增大4倍，但鈉潴留作用不變。

孕甾-4-烯-3-酮A的環(huán)孕甾1,4-二烯-3-酮A的環(huán)2023/6/194第九十四頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日3.引入6α-F，9α-F，抗炎鈉潴留2023/6/195第九十五頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日2023/6/196第九十六頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日4、C-16引入甲基，穩(wěn)定性抗炎鈉潴留9α-氟-11β,17α,21-三羥基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯2023/6/197第九十七頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日抗炎激素構(gòu)效關(guān)系1.引入△1,2增加活性，降低副作用。2.引入Cl、F活性增加，而引入Br、I則活性↓3.引入6-α-F、9-α-F、活性↑↑，潴Na+作用↑局部抗炎。4.引入16-α-OH，潴Na+作用顯著↓(有排Na作用)5.引入16-CH3，活性↑,潴Na+作用↓6.16-α-OH、17-α-OH成縮酮，親脂性↑，對皮膚的滲透性↑，局部抗炎作用↑。2023/6/198第九十八頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日小結(jié)甾體激素碳數(shù)A環(huán)17位雌激素18-OH-C≡CH雄性激素194-3-酮-OH-CH3孕激素214-3-酮甲酮基214-3-酮-醇酮基苯環(huán)C3-酚OH腎上腺皮質(zhì)激素2023/6/199第九十九頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日總結(jié)：甾體激素官能團(tuán)反應(yīng)1、甾體母核---與強(qiáng)酸（H2SO4）呈色反應(yīng)2、α-醇酮基---與菲林、托倫試劑反應(yīng)3、羰基（C3>C20）---與羰基試劑反應(yīng)4、甲酮基（黃體酮）---與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)5、乙炔基---與AgNO3反應(yīng)6、Ar-OH（還原性）7、有機(jī)F化物8、水解反應(yīng)（醋酸酯）2023/6/1100第一百頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)胰島素與口服降糖藥InsulinandOralHypoglycemicDrugs2023/6/1101第一百零一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日糖尿病胰島素分泌絕對不足或相對不足,胰島素的生物效能降低,引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的疾病。Ι型（IDDM）：胰島素依賴型Ⅱ型（NIDDM）：非胰島素依賴型表現(xiàn)：“三多一少”多尿、多飲、多食，消瘦2023/6/1102第一百零二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日80%DM死于心血管并發(fā)癥合并高血壓：31.9%合并心血管：15.9%合并腦血管：12.2%合并眼病：34.3%最終發(fā)展為失明合并腎?。?3.6%最終發(fā)展為尿毒癥糖尿病危害2023/6/1103第一百零三頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日胰腺β細(xì)胞分泌的肽類激素，調(diào)節(jié)糖代謝，增加葡萄糖利用，加速葡萄糖酵解氧化，促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為脂肪，抑制糖異生和糖原分解而降低血糖。藥用胰島素由豬、牛等的胰腺提取，可成為抗原引起過敏反應(yīng)胰島素目前通過DNA重組技術(shù)人工合成胰島素，也可將豬胰島素改造獲得人胰島素。2023/6/1104第一百零四頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日2023/6/1105第一百零五頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日1921年，加拿大學(xué)著Banting與Best從牛胰腺中分離出牛胰島素。1923年獲得Nobel獎(jiǎng)。

1926年首次從動(dòng)物胰中提取到胰島素結(jié)晶，1955年闡明其全部氨基酸序列的一級結(jié)構(gòu)，1965年9月17日，經(jīng)過6年多的艱苦工作，第一次用人工方法合成了一種具有生物活力的蛋白質(zhì)———結(jié)晶牛胰島素。瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾獎(jiǎng)評審委員會(huì)化學(xué)組主席、教授蒂塞劉斯對人工合成胰島素給予很高的評價(jià)：“你們可以從教科書中知道怎么造原子彈，但是你們絕不可能從教科書中學(xué)會(huì)人工合成胰島素?！毖韵轮猓斯ず铣梢葝u素是一項(xiàng)獨(dú)創(chuàng)性的科學(xué)研究成果。2023/6/1106第一百零六頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日[性質(zhì)]

短效、中效、長效制劑加入堿性蛋白質(zhì)（如精蛋白、珠蛋白），可提高其等電點(diǎn)，降低溶解度，使吸收緩慢，再加鋅使之穩(wěn)定，延長一次給藥的作用時(shí)間。酸堿兩性典型蛋白質(zhì)性質(zhì)，等電點(diǎn)為pH=5.1-5.3口服無效，注射給藥，皮下注射吸收快。對熱、酸、堿均不穩(wěn)定2023/6/1107第一百零七頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日[分類]短效類:胰島素、中性胰島素中效類:低精蛋白胰島素珠蛋白鋅胰島素長效:精蛋白鋅胰島素2023/6/1108第一百零八頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日口服降血糖藥胰島素增敏藥雙胍類噻唑烷二酮類胰島素分泌促進(jìn)劑（非）磺酰脲類α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖2023/6/1109第一百零九頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日甲苯磺丁脲(1代)（一）磺酰脲類2023/6/1110第一百一十頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日【性質(zhì)】1、酸性（磺酰脲）2、鑒別（脲）在酸性液中受熱易水解mp138°C臭味2023/6/1111第一百一十一頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日第一代的結(jié)構(gòu)與代謝特點(diǎn)具苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基–導(dǎo)致藥物的作用強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間存在差別代謝方式是苯環(huán)上磺?；鶎ξ坏难趸?023/6/1112第一百一十二頁，共一百二十七頁，編輯于2023年，星期日第二代的結(jié)構(gòu)和代謝特點(diǎn)苯環(huán)上磺?；膶ξ灰胼^大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈脲基末端都帶有脂環(huán)