氟伐他汀糖尿病患者的安心之選

Why---How---Which1.糖尿病患者是否需要降脂治療2.糖尿病患者血脂譜特點(diǎn)與調(diào)脂治療策略3.糖尿病患者氟伐他汀應(yīng)用療效及安全性當(dāng)前第1頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)2型糖尿病患者65%的患者死于CV冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2-4倍中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加2-4倍心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加2-5倍BellDSH.DiabetesCare.2003;26:2433-41.CentersforDiseaseControl(CDC)..糖尿病顯著增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)2當(dāng)前第2頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)糖尿病VS.非糖尿?。?/p>

動(dòng)脈粥樣硬化性大血管病的特點(diǎn)更年輕

發(fā)病年齡更趨年輕程度更重

多支血管病變比例更高

遠(yuǎn)端病變更多----難于血管重建事件更多

內(nèi)皮修復(fù)功能差，斑塊更易破裂

無癥狀缺血和心梗更多血管重建術(shù)后預(yù)后更差

支架術(shù)后更容易發(fā)生再狹窄

ACBG圍手術(shù)期與遠(yuǎn)期預(yù)后更差當(dāng)前第3頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)UKPDS研究：強(qiáng)化降糖未能顯著降低大血管事

件及全因死亡UKPDS33研究10年隨訪結(jié)果主要終點(diǎn)RRRP值任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)12%0.029微血管病變25%0.0099微血管事件獲益心肌梗死包括非致命性心肌梗死、致命性心肌梗死和猝死16%0.052大血管事件并無獲益全因死亡率6%0.44當(dāng)前第4頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)n=11準(zhǔn)降糖從ADVANCE到ACCORD

強(qiáng)化血糖控制并未帶來獲益5隨訪時(shí)間（月）嚴(yán)重大血管事件累積發(fā)生率%全因死亡率%n=10,251治療時(shí)間：年NewEngJMed2008;358(24):2560-72NEnglJMed2008;358:2545-59123456051015常規(guī)：HbA1c=7.0%強(qiáng)化：HbA1c=6.4%P=0.04ACCORD研究0662448123660強(qiáng)化降糖P=0.32ADVANCE研究0以HbA1c達(dá)標(biāo)為中心的治療模式大血管事件并沒有帶來明顯的獲益！當(dāng)前第5頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)各種危險(xiǎn)因素共同作用

導(dǎo)致糖尿病患者心血管源性死亡6Circulation.2008Jun10;117(23):3031-8.當(dāng)前第6頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)2011年中國(guó)CCMR-32數(shù)據(jù)顯示

42%的糖尿病患者伴有血脂異常當(dāng)前第7頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)糖尿病心血管并發(fā)癥預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)藥物治療ABC策略8AA1Ccontrol糖化血紅蛋白Aspirin阿司匹林BBPcontrol

血壓達(dá)標(biāo)CCholesterolmanagement血脂管理綜合控制多重危險(xiǎn)因素已成為核心策略。這一策略可簡(jiǎn)單概括為ABC三個(gè)方面DiabetesCareJanuary2010vol.33no.Supplement1S11-S61當(dāng)前第8頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)當(dāng)前的治療現(xiàn)狀達(dá)標(biāo)定義

血壓《140/80mmHg

血糖糖化血紅蛋白《7.0%

血脂TC<4.5mmol/L發(fā)表在2011CDS上的CCMR-38調(diào)查結(jié)果顯示

血糖、血壓、血脂實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)的患者比例僅為14.4%當(dāng)前第9頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)尤其是血脂未得到足夠重視迄今為止，針對(duì)DM患者的關(guān)注仍以降糖、降壓為多，降脂治療關(guān)注不足我國(guó)糖尿病的降脂治療非常不足血脂異常但未使用調(diào)脂藥的原因醫(yī)生沒開：71.1%醫(yī)生已開，但病人沒用：11.3%病人要求不用：17.6%當(dāng)前第10頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)糖尿病不僅僅是一種高血糖疾病11高血糖高凝狀態(tài)LowHDLsd-LDL高TG血癥高胰島素血癥高血壓肥胖糖尿病當(dāng)前第11頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)Why---How---Which1.糖尿病患者是否需要降脂治療2.糖尿病患者血脂譜特點(diǎn)與調(diào)脂治療策略3.糖尿病患者氟伐他汀應(yīng)用療效及安全性當(dāng)前第12頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)中國(guó)糖尿病患者血脂異常特點(diǎn)最常見：TC與TG水平都顯著提高較多見：高TG合并低HDL-C,LDL-C正常(一)(二)(三)當(dāng)前第13頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)中國(guó)糖尿病患者LDL-C并不明顯增加指標(biāo)正常糖耐量單純IFG單純IGTIFG+IGT既往未診斷DM既往診斷DM

男性（N=18,419）平均HDL-C48.547.148.945.648.144.5平均LDL-C101.2108.5108.5112.5112.1109.7平均TG141.7176.5176.5204.3198.6172.4

女性（N=27,820）平均HDL-C52.451.452.050.651.451.4平均LDL-C99.8113.0112.0117.4113.8115.8平均TG113.6140.9154.6166.2172.9174.6Wenying

Yang，et

al.NEnglJMed2010;362:1090-101.中國(guó)11省，46,239例患者現(xiàn)況調(diào)查中外指南均將不合并CVD糖尿病患者的LDL-C目標(biāo)值定為<100mg/dl14當(dāng)前第14頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)單純降低LDL-C不能完全避免心血管事件的發(fā)生，需要全面關(guān)注血脂譜PROVEIT-TIMI22研究，即使80mg阿托伐他汀組已將平均LDL-C水平降至62mg/dl，仍有22.4％的患者發(fā)生了主要心血管事件我們是否應(yīng)該關(guān)注其他指標(biāo)：sdLDL升高HDL-C降低TG升高NNT=NSNNT=26(RRR-15%)NNT=46患者百分比（%）注：NNT=需治療人數(shù)；NS=不顯著；RRR=相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低

ChristopherP.etal.NEnglJMed2004;350:1495-1504.15當(dāng)前第15頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)LDL-C水平不高的糖尿病患者，sdLDL數(shù)量增加LDL顆粒數(shù)目

apoB濃度以大而疏松的LDL為主以小而致密的LDL為主apoBLDL糖尿病患者LDL-C水平與健康人群相等情況下，sdLDL數(shù)量增加EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171.AustinMA,etalJAMA1988;260:1917-1921.SnidermanAD,etalDiabetesCare2002;25:579-582.當(dāng)前第16頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)關(guān)于sdLDLA型：大而輕LDL中間密度LDLB型：小而密LDLsdLDL是LDL中膽固醇成分所占比例較少、而蛋白質(zhì)（載脂蛋白B為主）比例較多的一部分，稱為小而密LDL使用凝膠掃描法可以測(cè)定LDL的主峰直徑，將LDL主要分為三種亞組分：顆粒直徑>26.2nm密度較小顆粒直，密度中等顆粒直徑＜25.5nm密度較大崔英華,等.國(guó)外醫(yī)學(xué)（心血管疾病分冊(cè)）2005;32(3):142-145.當(dāng)前第17頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)sdLDL更易致動(dòng)脈粥樣硬化AustinMAetal.CurrOpinLipidol1996;7:167-171.中華高血壓雜志.2009;5:100-105.越來越多的臨床和基礎(chǔ)研究表明sdLDL在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，因此sdLDL被稱為“致動(dòng)脈粥樣硬化脂危險(xiǎn)因子”、“冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因子”等sdLDL與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系緊密：當(dāng)前第18頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)60708090100110120130140中等嚴(yán)重LDL-C1020304050中等嚴(yán)重sdLDL-C405060708090100中等嚴(yán)重大LDL-Cmg/dlmg/dlmg/dlShinjiKobaetal.JAtherosclerThromb,2008;15:250-260.嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化：左主干狹窄超過50%，單支或多支血管狹窄超過75%p<0.0083sdLDL-C：小而致密低密度脂蛋白膽固醇sdLDL-C水平與嚴(yán)重穩(wěn)定性冠心病明顯相關(guān)并且不依賴LDL-C的水平sdLDL具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化能力19當(dāng)前第19頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)（二）高密度脂蛋白阻止動(dòng)脈粥樣

硬化的進(jìn)展促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)抗炎癥抗氧化抗血栓形成促進(jìn)血管舒張RemaleyAT。AACCDecember2007；33ClinicalLaboratoryNews:HDL-C

流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)血清HDL-C每增加0.4mmol／L，則冠心病危險(xiǎn)性降低2%～3%當(dāng)前第20頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)ATPIII明確指出HDL應(yīng)該受到關(guān)注當(dāng)前第21頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)TNT再分析：即使LDL-C<70mg/dl，

HDL-C降低仍是心血管事件強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子HDL-C值（mg/dl）Q1<37Q237-<42Q342-<47Q447-55Q55502468105年主要心血管事件發(fā)生率％BaterPetal.NEnglJMed2007;357(13):1301-1310他汀治療3個(gè)月，2188例患者LDL-C<70mg/dl(平均57.8mg/dl），TG平均126.3mg/dl當(dāng)前第22頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)2011ACC：糖尿病患者HDL-C

是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

HazardRatio(95%CI)PvalueHazardRatio(95%CI)PvalueBaselineHDL-C(per5mg/dl)0.91(0.90–0.92)<0.00010.93(0.92–0.95)<0.0001ChangeinHDL-C(per5mg/dl)0.92(0.89–0.94)<0.00010.95(0.93–0.97)<0.0001無協(xié)變量全部調(diào)整后NicholsGA.ChangeinHDLCholesterolandRiskofSubsequentCardiovascularHospitalization

AmongPatientswithType2Diabetes.Presentat2011ACC23當(dāng)前第23頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)基線的HDL-C是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，并且與糖尿病患者的CVD住院負(fù)相關(guān)HDL-C降低是糖尿病患者因CVD住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素HDL-C升高是一個(gè)獨(dú)立的因素可以減少糖尿病患者因CVD住院的風(fēng)險(xiǎn)2011ACC：糖尿病患者HDL-C

是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素NicholsGA.ChangeinHDLCholesterolandRiskofSubsequentCardiovascularHospitalization

AmongPatientswithType2Diabetes.Presentat2011ACC24當(dāng)前第24頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)TG是心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要貢獻(xiàn)因子051015202520.313.530天死亡、MI或再發(fā)ACS的發(fā)生率（%）RR1.56（1.26~1.89）P=0.001治療中TG水平（mg/dl）≥200（n=603）<200（n=2796）PROVEIT-TIMI22

即使他汀治療使LDL-C得到最佳控制（<1.8mmol/L，70mg/dl），高TG（≥2.26mmol/L，200mg/dl）患者發(fā)生主要心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)仍較TG<2.26mmol/L的患者增高56%！

JAmCollCardiol2008;51:724-30當(dāng)前第25頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)當(dāng)高TG+低HDL時(shí)，盡管LDL-C控制很低，依然有很高的心血管風(fēng)險(xiǎn)70%該實(shí)驗(yàn)中，患者平均LDL-C水平平均下降到80mg/dl,但是伴有血脂異常的患者比不伴有該病的主要心血管事件發(fā)生率升高70%當(dāng)前第26頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)長(zhǎng)期服用他汀，臨床獲益更明顯58項(xiàng)他汀隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析表明，服用他汀治療時(shí)間越長(zhǎng)，缺血性事件減少越明顯。01020304050193150缺血性事件降低幅度（%）＞6年1-2年3-5年治療組n＝76,359安慰劑組n＝71,962LawMR.BMJ,2003;326:142327當(dāng)前第27頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)2010年版中國(guó)指南推薦：

絕大多數(shù)糖尿病患者均應(yīng)接受他汀治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì).2010年版中國(guó)2型糖尿病防治指南當(dāng)前第28頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)2012ADA指南推薦：

絕大多數(shù)糖尿病患者均應(yīng)接受他汀治療AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35Suppl1:S4-S10.2012ADA糖尿病管理指南推薦：有以下任一種情況的糖尿病患者，不論基線血脂水平如何，均應(yīng)進(jìn)行他汀類治療：已伴有心血管疾病，或者40歲以上，且合并一項(xiàng)或者多項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素當(dāng)前第29頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)西立伐他汀退市事件引發(fā)對(duì)他汀安全性的關(guān)注2001年，西立伐他汀因提高致死性橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而退市FurbergCD,PittB.CurrControlTrialsCardiovascMed.2001;2(5):205-207.30當(dāng)前第30頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)既往的要求2010年3月19日新的要求2011年6月8日禁忌伊曲康唑,酮康唑紅霉素,克拉霉素HIV蛋白酶抑制藥泰利霉素奈法唑酮禁忌伊曲康唑,酮康唑紅霉素,克拉霉素HIV蛋白酶抑制藥泰利霉素,奈法唑酮伯沙康唑吉非貝齊環(huán)孢素達(dá)那唑劑量不超過10mg吉非貝齊環(huán)孢素達(dá)那唑劑量不超過10mg胺碘酮（可達(dá)龍）維拉帕米（異搏定）地爾硫卓（合心爽）劑量不超過20mg胺碘酮（可達(dá)龍）維拉帕米（異搏定）劑量不超過20mg氨氯地平（絡(luò)活喜）雷諾嗪劑量不超過40mg

地爾硫卓（合心爽）增加了禁忌藥物：伯沙康唑、吉非貝齊、環(huán)孢素、達(dá)那唑常用劑量20mg的辛伐他汀不能與心內(nèi)科常用藥物胺碘酮、維拉帕米、地爾硫卓聯(lián)用

常用的降壓藥物氨氯地平列為新的危險(xiǎn)聯(lián)合用藥，聯(lián)用時(shí)不能使用辛伐他汀40mg2011年美國(guó)FDA藥物安全性通報(bào)：對(duì)于辛伐他汀的合并用藥劑量限制更嚴(yán)格31當(dāng)前第31頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)瑞舒伐他汀40mg未被批準(zhǔn)在中國(guó)使用因顯著增加蛋白尿，

瑞舒伐他汀80mg未被FDA批準(zhǔn)上市NLA(美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì))的他汀腎臟安全性綜述：需要更多的、詳細(xì)的試驗(yàn)來觀察服用瑞舒伐他汀40mg患者的蛋白尿和血尿發(fā)生率AmJCardiol2006;97[suppl]:82C–85C瑞舒伐他汀因?yàn)轱@著增加蛋白尿等

腎臟不良反應(yīng)，上市前后曾屢遭“限制”FDA官方網(wǎng)站32當(dāng)前第32頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)如何選擇適合糖尿病患者的他汀？當(dāng)前第33頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)療效和安全同樣重要，缺一不可

療效安全性療效應(yīng)滿足全面調(diào)節(jié)血脂譜1、LDL-C達(dá)標(biāo)2、降低sdLDL水平3、升高HDL-C水平降低糖尿病患者CV事件安全性應(yīng)滿足藥物相互作用小不加重腎臟負(fù)擔(dān)當(dāng)前第34頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)糖尿病患者應(yīng)選擇可全面干預(yù)血脂的他汀當(dāng)前第35頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)氟伐他汀可全面干預(yù)糖尿病患者血脂紊亂BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177-192.當(dāng)前第36頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)Why---How---Which1.糖尿病患者是否需要降脂治療2.糖尿病患者血脂譜特點(diǎn)與調(diào)脂治療策略3.糖尿病患者氟伐他汀應(yīng)用療效及安全性當(dāng)前第37頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)氟伐他汀滿足糖尿病患者LDL-C達(dá)標(biāo)要求2型糖尿病患者LDL-C均值3.5mmol/l，平均達(dá)標(biāo)降脂幅度25%4.1(160)3.4(130)2.6(100)LDL-C目標(biāo)mmol/L(mg/dl)不同LDL-C基線水平23%37%31%43%LDL-C基線值<3.4LDL-C基線值<4.1曾群英，高修仁，廖新學(xué)等，不同劑量氟伐他汀早期治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征，嶺南心血管病雜志.2005;11(2):98-103TurnerRC,etal.BMJ1998;316:823-828.Lescol40mgLescol80mg當(dāng)前第38頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)氟伐他汀80mg顯著降低2型糖尿病患者sdLDL水平多中心、隨機(jī)、雙盲、平行研究，共納入89例2型糖尿病伴高脂血癥患者，治療為期8周8周時(shí)基線時(shí)051015202530ApoB(mg/dl)VLDLIDLL-1L-2L-3L-4L-5L-6密度sdLDL28%*P<0.001WinklerK,etal.JClinEndocrinolMetab.2002;87:5484-5490.39當(dāng)前第39頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)氟伐他汀降低2型糖尿病患者sdLDL

作用顯著優(yōu)于辛伐他汀

*P<0.01vs辛伐他汀或氟伐他汀lbLDL(大而輕的LDL)氟伐他汀（n=48）辛伐他?。╪=46）**血脂變化（%）BevilacquaM,etal.AdvancesinTherapy2005,22:527-542.idLDL(中等密度的LDL)sdLDL(小而致密的LDL)94例2型糖尿病患者經(jīng)過1個(gè)月的生活方式干預(yù)之后，隨機(jī)接受氟伐他汀鈉（80mg/d，n=48）或辛伐他?。?0mg/d，n=46），治療2個(gè)月。40當(dāng)前第40頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)氟伐他汀明顯增高2型糖尿病患者HDL-C

水平，優(yōu)于阿托伐他汀單中心、平行組、前瞻性、隨機(jī)、開放性、盲終點(diǎn)研究(PROBE)，納入100例2型糖尿病患者，分別給予氟伐他汀緩釋片80mg或阿托伐他汀20mg治療3個(gè)月

-4-20246810121416HDL-C較基線變化率%12-2氟伐他汀80mg(n=50)阿托伐他汀20mg(n=50)與阿托伐他汀比p<0.01*5-3apoA-I++與阿托伐他汀比p<0.05BevilacquaM,etal.CurrentTherapeuticResearch2004;65:330-344.41當(dāng)前第41頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)氟伐他汀針對(duì)糖尿病患者的血脂紊亂

全面干預(yù)藥物L(fēng)DL-CHDL-CTG氟伐他汀80mg-38％+21％-31％普伐他汀40mg-34％+12％-24％辛伐他汀40mg-41％+9％-18％阿托伐他汀20mg-43％+9％-26％他汀類對(duì)LDL-C、HDL-C和甘油三酯的調(diào)節(jié)幅度比較BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177-192部分信息基于處方資料42當(dāng)前第42頁\共有48頁\編于星期五\10點(diǎn)氟伐他汀80mg顯著降低

糖尿病患者主要心血管不良事件

600809010001234時(shí)間(年)705糖尿病–

氟伐他汀(n=120)非糖尿病–氟伐他汀(n=724)無MACE發(fā)生率（%）600809010001234時(shí)間(年)705糖尿病–

氟伐他汀(n=120)糖尿病–安慰劑(n=82)下降51%無MACE發(fā)生率（%）p=0.0088來適可?顯著降低糖尿病患者PCI術(shù)后MACE達(dá)51%糖尿病患者應(yīng)用氟伐他汀后預(yù)后與非糖尿病患者相當(dāng)ArampatzisCA,etal.AMHe