第一章第三節(jié)藥物代謝動力學

第三節(jié)藥物代謝動力學P16當前第1頁\共有52頁\編于星期五\21點A——absorption——吸收D——distribution——分布M——metabolism——代謝E——excretion——排泄ADME系統(tǒng)當前第2頁\共有52頁\編于星期五\21點吸收分布代謝排泄生物轉(zhuǎn)化消除藥物轉(zhuǎn)運當前第3頁\共有52頁\編于星期五\21點當前第4頁\共有52頁\編于星期五\21點第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

生物膜是由蛋白質(zhì)和液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層（主要是磷脂）所組成。脂溶性大、極性小的藥物較易通過。當前第5頁\共有52頁\編于星期五\21點一、被動轉(zhuǎn)運

是指由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的跨膜轉(zhuǎn)運，又稱梯度轉(zhuǎn)運或“下山”轉(zhuǎn)運。

大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式屬于被動轉(zhuǎn)運。特點：（1）順濃度差轉(zhuǎn)運（2）不耗能（3）不需要載體（易化擴散除外）（4）無飽和限速及競爭性抑制現(xiàn)象當前第6頁\共有52頁\編于星期五\21點（一）簡單擴散（二）易化擴散（三）濾過當前第7頁\共有52頁\編于星期五\21點（一）簡單擴散

又稱脂溶性擴散，脂溶性藥物可溶于細胞膜的脂質(zhì)而透過細胞膜。擴散速度除取決于膜的性質(zhì)、面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還及藥物的性質(zhì)有關(guān)。

當前第8頁\共有52頁\編于星期五\21點影響跨膜轉(zhuǎn)運的藥物的理化性質(zhì)：分子量溶解性解離度

離子障：大多數(shù)藥物都呈弱酸性或弱堿性，在溶液中以非解離型（分子型）和解離型（離子型）兩種形式存在。通常只有非解離的部分才能以簡單擴散方式通過生物膜，而解離部分被限制在膜的一側(cè)。

當前第9頁\共有52頁\編于星期五\21點解離度PKa以及所在溶液的pH弱酸性藥物在酸性溶液中主要以非解離型存在，脂溶性大，易跨膜轉(zhuǎn)運；反之，？當前第10頁\共有52頁\編于星期五\21點分子量小、脂溶性大、極性小的藥物易于通過生物膜。當前第11頁\共有52頁\編于星期五\21點（二）易化擴散

又稱載體轉(zhuǎn)運，指一些不溶于脂質(zhì)而與機體生理代謝有關(guān)的物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸等借助細胞膜上的某些特異性載體轉(zhuǎn)運。

特點：①不耗能②順濃度差③載體具有高度特異性④有飽和限速性和競爭抑制現(xiàn)象當前第12頁\共有52頁\編于星期五\21點（三）濾過

又稱水溶性擴散，指直徑小于膜孔的水溶性小分子物質(zhì)借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差等外力，通過膜孔的轉(zhuǎn)運。當前第13頁\共有52頁\編于星期五\21點當前第14頁\共有52頁\編于星期五\21點二、主動轉(zhuǎn)運

藥物借助細胞膜上的特殊載體，從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)的跨膜轉(zhuǎn)運。

特點：①逆濃度差轉(zhuǎn)運②耗能③需要特異性載體④有飽和限速和競爭抑制現(xiàn)象當前第15頁\共有52頁\編于星期五\21點

三、膜動轉(zhuǎn)運

大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運伴有膜的運動，稱膜動轉(zhuǎn)運，包括胞飲、胞吐。當前第16頁\共有52頁\編于星期五\21點第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程及其影響因素一、吸收

藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。

靜脈給藥無吸收過程。當前第17頁\共有52頁\編于星期五\21點（一）口服給藥

臨床最常用的給藥方式，安全，方便。胃液成酸性，有利于弱酸性藥物的吸收。

吸收主要部位：小腸當前第18頁\共有52頁\編于星期五\21點（二）舌下給藥

可經(jīng)舌下靜脈迅速吸收，無首過消除現(xiàn)象。舌下吸收面積小，但血流豐富。例：硝酸甘油舌下含服治療心絞痛。當前第19頁\共有52頁\編于星期五\21點（三）直腸給藥

可避開一般的胃腸道反應(yīng)，但不能完全避免首過消除（直腸上中下靜脈）。吸收不如口服給藥，但適用于昏迷、嘔吐患者，由于不宜口服給藥的兒童。例：栓劑。當前第20頁\共有52頁\編于星期五\21點（四）注射給藥肌內(nèi)注射：吸收較快，無首關(guān)消除，藥量較準。皮下注射：吸收均勻而慢，吸收率可調(diào)。靜脈注射：藥物直接進入血液，無吸收過程，起效最快。

當前第21頁\共有52頁\編于星期五\21點（五）吸入給藥

經(jīng)肺泡吸收，肺泡吸收面積大，血流豐富，肺泡壁較薄，易通過毛細血管內(nèi)皮進入血液循環(huán)，故吸收也較快。例：糖皮質(zhì)激素、異丙腎上腺素氣霧劑治療支氣管哮喘。當前第22頁\共有52頁\編于星期五\21點（六）經(jīng)皮給藥

脂溶性較高的藥物可通過完整的皮膚角質(zhì)層被吸收，水溶性藥物吸收較差，加入透皮劑如氮酮，吸收速度會加快。當前第23頁\共有52頁\編于星期五\21點影響藥物吸收的因素（1）藥物的理化性質(zhì)

藥物酸堿性、分子大小、脂溶性等。（2）首過消除

例如：硝酸甘油、嗎啡（3）吸收環(huán)境當前第24頁\共有52頁\編于星期五\21點首過消除：某些藥物經(jīng)口服通過胃腸粘膜和肝臟時，部分被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低的現(xiàn)象。當前第25頁\共有52頁\編于星期五\21點二、分布

藥物吸收后隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運到機體各組織器官的過程。當前第26頁\共有52頁\編于星期五\21點藥物+血漿蛋白復合物無活性、結(jié)合型、難進入組織影響藥物分布的因素：（一）藥物與血漿蛋白結(jié)合

特點：①可逆性②分子量變大、暫時失活③非特異性④飽和性及競爭性

（華法林、保泰松）當前第27頁\共有52頁\編于星期五\21點（二）藥物的理化性質(zhì)和體液pH值

細胞內(nèi)pH（7.0）略低于細胞外（7.4），弱酸性藥物在細胞外解離多，細胞內(nèi)解離少，不易從胞外進入胞內(nèi)，這也是有些抗菌藥不能殺滅細胞內(nèi)致病菌的原因。如弱酸性藥物苯巴比妥中毒時，可堿化血液和尿液，加速其排泄。酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄當前第28頁\共有52頁\編于星期五\21點（三）器官血流量血流量大的器官：心、肝、腦、肺、腎血流量小的器官：肌肉、皮膚、脂肪藥物的再分布：eg.硫噴妥鈉當前第29頁\共有52頁\編于星期五\21點（四）組織親和力藥物對某些組織有特殊的親和力，使藥物在該組織中的濃度明顯增高。

例：碘

1萬倍，I131用于甲亢；氯喹

700倍，阿米巴肝病。當前第30頁\共有52頁\編于星期五\21點（五）特殊屏障1.血腦屏障（BBB）：血液與腦組織、血液與腦脊液之間的屏障。這些膜的細胞間聯(lián)結(jié)比較緊密，且比一般的毛細血管多一層膠質(zhì)細胞，因此使藥物不易穿透而形成保護大腦的生理屏障。分子量小、解離度低、脂溶性高的可通過被動轉(zhuǎn)運進入腦組織。如磺胺嘧啶是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥。當前第31頁\共有52頁\編于星期五\21點2.胎盤屏障：是由胎盤將母體血液與胎兒血液隔開的屏障，它的穿透性和一般生物膜無明顯區(qū)別，應(yīng)注意某些藥物進入胎兒循環(huán)可能引起中毒或致畸的危險。3.眼屏障當前第32頁\共有52頁\編于星期五\21點三、藥物的代謝

藥物的代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的變化，也稱藥物的生物轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)化。

肝臟是藥物代謝的主要器官。

當前第33頁\共有52頁\編于星期五\21點藥物代謝后其生物活性可有三種變化：①滅活：由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物；②活化：由無活性或活性低的藥物轉(zhuǎn)化為有活性或活性強的藥物；③由無毒或毒性小的轉(zhuǎn)化為毒性代謝物。

代謝過程并不等于解毒過程。最終目的：促使藥物排除體外。當前第34頁\共有52頁\編于星期五\21點藥物代謝方式Ⅰ相反應(yīng)：藥物

代謝產(chǎn)物Ⅱ相反應(yīng)：藥物或代謝物結(jié)合型藥物氧化、還原、水解結(jié)合葡萄糖醛酸、硫酸某些氨基酸（活性消失或降低，水溶性增加易于排出）當前第35頁\共有52頁\編于星期五\21點藥物代謝的酶

微粒體酶

細胞色素P450（CYP）特點：1.選擇性低2.個體差異大3.活性和數(shù)量有限4.酶活性易受藥物的影響而表現(xiàn)出增強或減弱

非微粒體酶

單胺氧化酶（MAO）、乙酰膽堿酯酶（AchE）當前第36頁\共有52頁\編于星期五\21點肝藥酶的誘導與抑制

包括藥物在內(nèi)的許多化學物質(zhì)都可改變藥酶的活性，影響藥物轉(zhuǎn)化的速度，改變藥物的消除速率和作用強度。當前第37頁\共有52頁\編于星期五\21點藥酶誘導劑：凡能使肝藥酶活性增強或合成加速的藥物。例：苯巴比妥+華法林加速藥物自身及其他藥物的代謝，降低藥效當前第38頁\共有52頁\編于星期五\21點藥酶抑制劑：凡能使肝藥酶活性降低或合成減少的藥物。例：氯霉素+苯妥英鈉延緩藥物自身及其他藥物的代謝，增強藥效當前第39頁\共有52頁\編于星期五\21點當前第40頁\共有52頁\編于星期五\21點四、排泄

藥物及其代謝物通過排泄器官排出體外的過程。

●經(jīng)腎排泄

●經(jīng)膽汁排泄

●經(jīng)乳汁排泄

●經(jīng)其他途經(jīng)排泄當前第41頁\共有52頁\編于星期五\21點

腎小球濾過

腎小管分泌

腎小管重吸收

經(jīng)腎排泄（主要途徑）當前第42頁\共有52頁\編于星期五\21點

改變尿液pH，酸化或堿化尿液可影響藥物的重吸收和排泄速度。

腎小管分泌排泄，有機酸和有機堿轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。

腎功能不全，減少劑量或延長給藥間隔時間當前第43頁\共有52頁\編于星期五\21點

經(jīng)膽汁排泄

一些藥物及其代謝物可經(jīng)肝臟通過膽汁排泄進入十二指腸，再由糞便排出體外。

肝腸循環(huán)：有些隨膽汁到達小腸后可在腸道內(nèi)被重吸收入血的過程。如：洋地黃毒苷、地高辛、地西泮等。

結(jié)果：藥物作用時間延長，半衰期較長

當前第44頁\共有52頁\編于星期五\21點

經(jīng)乳汁排泄

有些藥物可從乳汁排泄而對乳兒產(chǎn)生不良反應(yīng)。例：硫脲類藥物甲硫氧嘧啶可經(jīng)乳汁排泄抑制乳兒的甲狀腺功能。經(jīng)其他途經(jīng)排泄

如呼吸道、唾液、胃腸道等。

經(jīng)肺排泄某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑。如吸入性麻醉藥，飲酒等。當前第45頁\共有52頁\編于星期五\21點第三節(jié)藥動學基本原理及參數(shù)

一、藥動學基本概念（一）藥時曲線：以時間作用橫坐標，血藥濃度作縱坐標，繪制出一條反映血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線,也稱為時量曲線。當前第46頁\共有52頁\編于星期五\21點血藥濃度mg/l時間殘留期持續(xù)期藥峰時間潛伏期藥峰濃度最小中毒濃度最小有效濃度（閾濃度）安全范圍轉(zhuǎn)化排泄過程AUC吸收分布過程t1當前第47頁\共有52頁\編于星期五\21點最小有效量：能夠使機體產(chǎn)生藥物效應(yīng)的最小劑量。最小中毒量：能夠使機體發(fā)生中毒的最小劑量。AUC：藥時曲線下面積，一次服藥后某段時間內(nèi)的藥物吸收總量。當前第48頁\共有52頁\編于星期五\21點生物利用度(F)

藥物吸收進入血液循環(huán)的程度和速度。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進入體循環(huán)的藥量的比值。絕對生物利用度=口服制劑AUC/靜注制劑AUC×100%

相對生物利用度=受試制劑AUC/參比制劑AUC×100%｛當前第49頁\共有52頁\編于星期五\21點（二）藥物消除動力學類型

藥物消除：指生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱。一級動力學消除（恒比消除）：單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥物。大多數(shù)藥物的消除方式特點：①t1/2恒定，與劑量或濃度無關(guān)。

②單位時間內(nèi)藥物消除量隨時間而下降。當前第50