第十章降血糖藥和利尿藥

第一節(jié)降血糖藥當(dāng)前第1頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)糖尿病糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝障礙性疾病主要表現(xiàn)：高血糖和尿糖早期無(wú)癥狀癥狀期：多尿，多飲，多食，消瘦持續(xù)高血糖會(huì)引發(fā)并發(fā)癥：失明、心血管疾病、腎衰竭當(dāng)前第2頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)糖尿病分類胰島β細(xì)胞受損，胰島素分泌水平降低當(dāng)前第3頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)當(dāng)前第4頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)降糖藥分類（作用機(jī)制）1、胰島素及其類似物2、胰島素分泌促進(jìn)劑甲苯磺丁脲*3、胰島素增敏劑4、α-葡萄糖苷酶抑制劑5、DPP-IV抑制劑當(dāng)前第5頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)β細(xì)胞分泌胰島素原一、胰島素內(nèi)源或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激胰島素當(dāng)前第6頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)胰島素原由84個(gè)氨基酸組成胰島素原斷裂生成胰島素及C鏈胰島素原當(dāng)前第7頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)是一種由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)。藥用胰島素多從豬、牛胰腺提取，目前可通過(guò)DNA重組技術(shù)人工合成胰島素。A8A10B30人蘇異蘇豬蘇異丙牛丙纈丙當(dāng)前第8頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)人胰島素(Insulin)51個(gè)氨基酸，A和B二條肽鏈，中間有兩個(gè)二硫鍵，分子量5807.69

酸性氨基酸：谷氨酸；堿性：精氨酸，賴氨酸，組氨酸當(dāng)前第9頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)理化性質(zhì)酸堿性：典型的蛋白質(zhì)性質(zhì)兩性：自由羧基及堿基等電點(diǎn)pH5.35~5.45在礦酸或氫氧化堿溶液中易溶溶液中的Insulin不穩(wěn)定脫氨、分解、交聯(lián)當(dāng)前第10頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)藥用胰島素1、豬胰島素對(duì)某些病人會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)及一系列副作用（來(lái)自胰臟的多肽物質(zhì)）自發(fā)性低血糖、耐藥性、改變藥物動(dòng)力學(xué)方式加重糖尿病人微血管病變加速病人胰功能衰竭引起過(guò)敏等當(dāng)前第11頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)藥用胰島素2、人胰島素豬胰島素通過(guò)酶化學(xué)法和半合成法制備用蘇氨酸取代豬Insulin第30位的丙氨酸獲得人Insulin基因工程方法制備，生產(chǎn)的重要手段當(dāng)前第12頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)

二、胰島素分泌促進(jìn)劑促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌更多的胰島素磺酰脲類非磺酰脲類：瑞格列奈

第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲第三代：格列美脲

當(dāng)前第13頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)磺酰脲類磺胺異丙基噻二唑斑疹傷寒治療，低血糖氨磺丁脲因骨髓抑制和肝毒性而停用當(dāng)前第14頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)第一代磺酰脲類衍生物當(dāng)前第15頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)第二代磺酰脲類衍生物70年代合成格列齊特

格列本脲:強(qiáng)效降糖藥，作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)100～250倍格列吡嗪當(dāng)前第16頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)新一代口服降糖藥格列美脲（Glimepiride）特別適用于對(duì)其他磺酰脲類失效的糖尿病人，降糖效果與格列本脲相似，用量較小，更安全當(dāng)前第17頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)脲基上的取代基（R1）應(yīng)具有一定的體積和親脂性。1、甲基、乙基取代：無(wú)活性2、碳原子數(shù)在3~6：顯著的降血糖活性3、超過(guò)12時(shí)：活性消失R通常在對(duì)位1、R為簡(jiǎn)單的取代基，如甲基、氨基、乙?；Ⅺu素和三氯甲基等都具有活性，取代基能影響藥物的作用持續(xù)時(shí)間2、R為大的取代基，活性更強(qiáng)構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第18頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)理化性質(zhì)弱酸性，pKa5.0能與蛋白質(zhì)牢固結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)藥物相互作用：與其他弱酸性藥物同服，可能會(huì)使游離藥物濃度水平上升例：與雙香豆素同服，延長(zhǎng)抗凝血時(shí)間，甚至導(dǎo)致出血當(dāng)前第19頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)作用機(jī)制選擇性作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌當(dāng)前第20頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)重點(diǎn)藥物：甲苯磺丁脲1-丁基-3-（對(duì)甲苯基磺?；╇瀹?dāng)前第21頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)理化性質(zhì)酸性水解性鑒別反應(yīng)當(dāng)前第22頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)酸性有磺酰脲結(jié)構(gòu)可溶于氫氧化鈉溶液中用于酸堿滴定測(cè)定含量當(dāng)前第23頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)水解及鑒別反應(yīng)Mp138℃

當(dāng)前第24頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)合成分析當(dāng)前第25頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)合成由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對(duì)甲苯磺酰脲縮合來(lái)制備當(dāng)前第26頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)代謝甲苯磺丁脲對(duì)位甲基易氧化失活半衰期約6h，短效降糖藥當(dāng)前第27頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)第一代藥物的代謝特點(diǎn)氯磺丙脲：不易代謝t1/2為36h，一旦出現(xiàn)低血糖難以調(diào)節(jié)醋酸己脲：羰基還原為仲醇，活性增強(qiáng)，時(shí)間延長(zhǎng)妥拉磺脲：中間體有活性，時(shí)間較甲苯磺丁脲長(zhǎng)當(dāng)前第28頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)第二代代表藥物：格列本脲結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯磺酰基對(duì)位引入較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈脲基末端含有脂環(huán)或含氮脂環(huán)當(dāng)前第29頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)穩(wěn)定性常溫干燥環(huán)境中穩(wěn)定潮濕環(huán)境中可發(fā)生水解水解當(dāng)前第30頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)格列本脲代謝脂環(huán)氧化失活順式-3-羥基格列本脲反式-4-羥基格列本脲代謝產(chǎn)物仍有生物活性，腎功能不良者因排除減慢可能導(dǎo)致低血糖，尤其老年患者要慎用當(dāng)前第31頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)非磺酰脲類瑞格列奈和那格列奈當(dāng)前第32頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)作用機(jī)制與磺酰脲類相似，結(jié)合位點(diǎn)不同阻滯ATP敏感鉀通道，促進(jìn)胰β細(xì)胞釋放胰島素當(dāng)前第33頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)作用特點(diǎn)空腹或進(jìn)食時(shí)服用，吸收好，30~60min達(dá)血漿峰值，肝內(nèi)快速代謝為無(wú)活性物胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑當(dāng)前第34頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑當(dāng)前第35頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)三、胰島素增敏劑當(dāng)前第36頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)胰島素增敏劑治療提高患者對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)噻唑烷二酮雙胍類當(dāng)前第37頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)噻唑烷二酮作用機(jī)制：不刺激insulin分泌減少胰島素抵抗起作用：增強(qiáng)人體組織對(duì)insulin的敏感性，增強(qiáng)insulin的作用當(dāng)前第38頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)噻唑烷二酮主要藥物曲格列酮（1997年上市，肝毒性撤出市場(chǎng)）羅格列酮藥效最強(qiáng)的噻唑烷二酮藥物吡格列酮當(dāng)前第39頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)羅格列酮當(dāng)前第40頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)2、雙胍類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)雙胍母核連接不同側(cè)鏈發(fā)生乳酸性酸中毒當(dāng)前第41頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)代表藥物：二甲雙胍1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽當(dāng)前第42頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)理化性質(zhì)強(qiáng)堿性堿性較一般脂肪胺堿性強(qiáng)，pKa：12.4鹽酸鹽近中性當(dāng)前第43頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)雙胍類的作用機(jī)制不促進(jìn)胰島素的分泌抑制糖異生，促進(jìn)外周阻止對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善機(jī)體胰島素敏感性肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病患者的首選藥當(dāng)前第44頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)吸收和代謝吸收快，半衰期短不與蛋白結(jié)合，不被代謝，幾乎以原形由尿中排出。腎功能損壞者禁用，老年人慎用當(dāng)前第45頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)四、α-葡萄糖苷酶抑制劑碳水化合物（淀粉和蔗糖）葡萄糖α-葡萄糖苷酶α-葡萄糖苷酶抑制劑當(dāng)前第46頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)α-葡萄糖苷酶抑制劑對(duì)Ⅰ型和II型糖尿病均有效糖或多糖衍生物阿卡波糖伏格列波糖米格列醇當(dāng)前第47頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)特點(diǎn)口服吸收很少不刺激胰島素分泌，故不導(dǎo)致低血糖。當(dāng)前第48頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)五、二肽基肽酶-IV抑制劑DPP-IV是高特異性絲氨酸蛋白酶，在血漿和蛋白組織中廣泛存在天然底物：胰高糖素樣肽-1（GLP-1）葡萄糖依賴的促胰島素多肽（GIP）GLP-1比GIP的促胰島素分泌能力更強(qiáng)當(dāng)前第49頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)GLP-1由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L細(xì)胞分泌通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌

當(dāng)前第50頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)GLP-1對(duì)胰島細(xì)胞作用增加葡萄糖依賴性胰島素分泌抑制胰高糖素分泌胰島細(xì)胞:β-細(xì)胞-細(xì)胞-細(xì)胞當(dāng)前第51頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)GLP-1釋放食物攝入活性的GLP-1(7-37)DPP-4

抑制劑DPP-4無(wú)活性的GLP-1(9-37)DPP-4抑制劑可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用當(dāng)前第52頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)DPP-IV抑制劑西他列汀2006年上市維達(dá)列汀2007年上市當(dāng)前第53頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)第二節(jié)利尿藥Diuretics當(dāng)前第54頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)原尿180LNa＋

600g終尿1～2LNa＋

3～5g尿的生成過(guò)程腎小球?yàn)V過(guò)腎小管和集合管的重吸收當(dāng)前第55頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)利尿藥作用位點(diǎn)和作用機(jī)制分類作用位點(diǎn)作用機(jī)制碳酸酐酶抑制劑近曲小管抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫鈉的重吸收Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑遠(yuǎn)曲小管前段和髓袢升支粗段皮質(zhì)部抑制Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，使原尿Cl-、Na+重吸收減少Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)阻斷腎小管上皮Na+通道藥物遠(yuǎn)曲小管和集合管阻斷Na+的重吸收和K+的排出鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑遠(yuǎn)曲小管和集合管競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素的結(jié)合當(dāng)前第56頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)分類(利尿作用強(qiáng)弱)高效利尿藥：呋塞米，依他尼酸中效利尿藥：氫氯噻嗪低效利尿藥：乙酰唑胺、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶當(dāng)前第57頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)一、碳酸酐酶抑制劑

發(fā)現(xiàn)—磺胺的副作用1937年觀察到服用磺胺類藥物的病人會(huì)產(chǎn)生堿性尿和代謝性酸血癥抑制了腎臟碳酸酐酶活性碳酸酐酶抑制劑當(dāng)前第58頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)結(jié)構(gòu)修飾改造獲得乙酰唑胺－低效利尿藥利尿作用是磺胺的2～3倍低效利尿藥當(dāng)前第59頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)乙酰唑胺N-(5-氨磺?；?1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺25當(dāng)前第60頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)理化性質(zhì)顯弱酸性磺酰氨基的氫離子能解離可形成鈉鹽當(dāng)前第61頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)抗微生物感染？沒(méi)有抗感染作用與對(duì)氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)無(wú)相似性從磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系分析當(dāng)前第62頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)

乙酰唑胺與碳酸酐酶作用磺胺基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍當(dāng)前第63頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)作用長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致堿性尿和酸中毒失去利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡利尿作用有限治療青光眼、腦水腫當(dāng)前第64頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)二、Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑噻嗪類利尿藥氫氯噻嗪當(dāng)前第65頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺1,3-苯二磺酰胺利尿作用明顯增強(qiáng)發(fā)現(xiàn)過(guò)程還原環(huán)合氯噻嗪氫氯噻嗪當(dāng)前第66頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)噻嗪類似物甲氯噻嗪氫氟噻嗪芐氟噻嗪當(dāng)前第67頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)氫氯噻嗪6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物2H-1,2,4-苯并噻二嗪4H-1,2,4-苯并噻二嗪當(dāng)前第68頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)理化性質(zhì)酸性水解性鑒別反應(yīng)當(dāng)前第69頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)酸性易溶于堿水溶液如NaOH和氨水中，有機(jī)堿和正丁胺當(dāng)前第70頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)水解性及鑒別反應(yīng)水解生成4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺堿性條件下易水解，不與堿性藥物配伍當(dāng)前第71頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)不良反應(yīng)長(zhǎng)期使用可發(fā)生缺鉀使用氯化鉀補(bǔ)充鉀聯(lián)合使用保鉀利尿藥（氨苯蝶啶）當(dāng)前第72頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)三、Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)分類磺酰胺類苯氧乙酸類依他尼酸當(dāng)前第73頁(yè)\共有85頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)布美他尼呋噻米4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺1,3-