第八章抗心血管病藥物

循環(huán)系統(tǒng)當(dāng)前第1頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)SYSTEMICANDPULMONARYCIRCULATIONS當(dāng)前第2頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)心血管疾病Cardiovasculardiseasereferstoanydiseasethataffectsthecardiovascularsystem,principallycardiacdisease,vasculardiseasesofthebrainandkidney,andperipheralarterialdisease.Thecausesofcardiovasculardiseasearediversebutatherosclerosisand/orhypertensionarethemostcommon.Cardiovasculardiseaseistheleadingcauseofdeathsworldwide,thoughsincethe1970s,cardiovascularmortalityrateshavedeclinedinmanyhigh-incomecountries.Atthesametime,cardiovasculardeathsanddiseasehaveincreasedatafastrateinlow-andmiddle-incomecountries.當(dāng)前第3頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)心血管病癥冠心病和高血壓運(yùn)動(dòng)猝死心絞痛急性心肌梗死高血脂當(dāng)前第4頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)生活常識(shí)飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸過(guò)度攝入（50克）蛋白質(zhì)缺乏（優(yōu)質(zhì)蛋白，克）膳食纖維缺乏（粗糧，水果，蔬菜）鹽過(guò)度攝?。?克，12克14%，18克27%）當(dāng)前第5頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)市場(chǎng)狀況作用于心臟或血管系統(tǒng)，改進(jìn)心臟的功能，調(diào)節(jié)心臟血液的總輸出量，或改變循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配。當(dāng)前第6頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)心血管藥物分類-疾病強(qiáng)心藥抗心絞痛藥抗心律失常藥抗高血壓藥抗高脂蛋白血癥藥當(dāng)前第7頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)一，作用于離子通道二，作用于受體和遞質(zhì)三，作用于酶心血管藥物分類-作用機(jī)理當(dāng)前第8頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)心臟和電生理心臟是電生理最顯著的器官帶點(diǎn)離子的流動(dòng)，細(xì)胞膜上的離子通道的開(kāi)放和關(guān)閉當(dāng)前第9頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)影響離子通道的藥物離子通道影響心臟的自律性搏動(dòng)影響血管擴(kuò)張和收縮影響離子通道的藥物通常用于減慢心率擴(kuò)張血管抗心絞痛當(dāng)前第10頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)心臟的自主神經(jīng)調(diào)控當(dāng)前第11頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)-受體和遞質(zhì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心血管功能有高度的調(diào)節(jié)多種神經(jīng)元參與各種神經(jīng)遞質(zhì)（或化學(xué)遞質(zhì)）都起到非常重要的影響類型：中樞的α-受體、咪唑啉受體的藥物---降血壓植物神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟及血管收縮和舒張有影響當(dāng)前第12頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)酶的影響酶通過(guò)合成或者分解化學(xué)介質(zhì)對(duì)化學(xué)介質(zhì)傳遞的信息增大或消弱當(dāng)前第13頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)酶-藥物類型磷酸二酯酶的抑制劑對(duì)細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷酸（cAMP&cGMP）具有調(diào)節(jié)作用血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑是重要的降血壓藥物當(dāng)前第14頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)第一節(jié)強(qiáng)心藥

（抗心力衰竭藥、正性肌力藥）當(dāng)前第15頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)強(qiáng)心藥簡(jiǎn)介亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力。臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究開(kāi)發(fā)較困難：有多種疾病可造成心力衰竭；病理過(guò)程尚未完全闡明。當(dāng)前第16頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)當(dāng)前第17頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)肌肉收縮當(dāng)前第18頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)當(dāng)前第19頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)主要內(nèi)容強(qiáng)心藥結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)代表藥物強(qiáng)心苷發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心苷結(jié)構(gòu)特征吸收與代謝作用機(jī)制不良反應(yīng)構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第20頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)強(qiáng)心藥特點(diǎn)及其分類特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)差別大，作用機(jī)制各不相同。強(qiáng)心苷類：地高辛磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)鈣敏化藥：匹莫苯非特異性β受體激動(dòng)劑：多巴酚丁胺其它：硝酸酯類，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，多巴胺類當(dāng)前第21頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)強(qiáng)心苷代表藥物：地高辛DIGOXINDigoxin地高辛（

3β-O-2,O-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-（1→4）-O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-（1→4）-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基氧代-12β,14β-二羥基-5β-心甾-20（22）烯內(nèi)酯狄戈辛異羥基洋地黃毒苷當(dāng)前第22頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)一、強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫；用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣。15世紀(jì)使用洋地黃制劑治療心力衰竭；1785年，W.Withering正式報(bào)道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對(duì)心臟作用。1814年，認(rèn)為洋地黃對(duì)心臟和血管有直接作用。19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病，如發(fā)熱、出汗、炎癥等。當(dāng)前第23頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)W.Withering當(dāng)前第24頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強(qiáng)心苷。20世紀(jì)初，洋地黃開(kāi)始用于治療心房顫動(dòng)。20年代，發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物。50年代，發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，闡明其增強(qiáng)心肌收縮力的作用機(jī)制。當(dāng)前第25頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)來(lái)源digoxin是強(qiáng)心苷類藥物的典型代表。從毛花洋地黃的葉中提取得到。在黃花夾竹桃和萬(wàn)年青等植物中也有此種糖苷類化合物當(dāng)前第26頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)二、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)-含甾體苷元的苷類藥物芳香環(huán)共邊結(jié)構(gòu)存在π鍵，不能任意旋轉(zhuǎn)當(dāng)前第27頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

卡烯內(nèi)酯(Cardenolide)

蟾二烯羥酸內(nèi)酯(Bufadienolide)由苷元和糖兩部分組成；環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合，B-C為反式稠合；分子的形狀是以U型為特征；分子中位于C-10和C-13的兩個(gè)甲基與3位羥基均為β-構(gòu)型；3位羥基通常與糖相連接12346713111091715當(dāng)前第28頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)強(qiáng)心苷的糖

β-D-葡萄糖β-D-洋地黃毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基的作用具有強(qiáng)心作用，但它卻可以改變配糖基的作用，3位羥基上的糖越少其強(qiáng)心作用越強(qiáng)。糖苷基與配糖基相連的鍵為α-體或β-體對(duì)活性無(wú)影響。當(dāng)前第29頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系研究

17-位的α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對(duì)于的酶抑制是非常重要的,飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低，但此內(nèi)酯環(huán)也可以被立體、電性與內(nèi)酯環(huán)相似的開(kāi)鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高。2.強(qiáng)心苷分子的甾環(huán)部分對(duì)于其活性的貢獻(xiàn)也是必不可少的，單獨(dú)α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)是無(wú)強(qiáng)心作用的，特別甾核的四個(gè)環(huán)的結(jié)合方式，尤其是C-D環(huán)的順式是至關(guān)重要的。當(dāng)前第30頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)3.在甾核上的其他位置引入羥基，如在C1，C5，C11，12和C16等位置可以增加強(qiáng)心苷的極性，口服時(shí)其吸收率降低，因此強(qiáng)心作用持續(xù)較短。若當(dāng)羥基酯化后，口服生效速度較快，蓄積時(shí)間長(zhǎng)。但靜脈注射的強(qiáng)心作用較游離的羥基化合物弱。4.C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)則增強(qiáng)活性，若再進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若以氫置換19甲基，活性也顯著降低若將強(qiáng)心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞毒副作用，因此苷元不能作為治療藥物。當(dāng)前第31頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)三、吸收與代謝口服后在小腸上端吸收主要以原形從腎臟排泄約7%經(jīng)肝代謝

--氫化為二氫地高辛后再被水解成不同產(chǎn)物，包括脫糖等與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄當(dāng)前第32頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)四、作用機(jī)制抑制心肌細(xì)胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，Na+-K+ATP酶有關(guān)，Na+-K+-ATP酶又稱為鈉泵，對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使3Na+個(gè)逆濃度梯度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，2個(gè)K+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；Na+-K+ATP酶受到抑制時(shí)，Na+/Ca2+交換加強(qiáng)，從而使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增多，細(xì)胞漿內(nèi)游離Ca2+的小量增多可觸發(fā)Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。所以強(qiáng)心苷藥物對(duì)Na+-K+ATP酶都有選擇性抑制作用。當(dāng)前第33頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)強(qiáng)心苷能升高胞漿內(nèi)Ca2+(

[ca2+]i)，引起動(dòng)作電位改變與收縮張力提高平行。心肌細(xì)胞漿內(nèi)Ca2+是觸發(fā)心肌興奮-收縮偶連聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)胞漿內(nèi)游離Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結(jié)合，解除向肌球蛋白(tropomysin)對(duì)肌動(dòng)蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，從而肌動(dòng)蛋白在橫橋間滑動(dòng)，把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。

當(dāng)前第34頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)五、不良反應(yīng)安全范圍小

--有效劑量與中毒劑量接近。中毒時(shí)會(huì)引起各種心律失常，使用時(shí)需加強(qiáng)血藥濃度檢測(cè)。中毒解救劑多用地高辛抗體臨床仍以天然強(qiáng)心苷類為主：洋地黃毒苷，鈴蘭毒苷，毒毛花苷K等。當(dāng)前第35頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)其他天然強(qiáng)心苷類藥物

當(dāng)前第36頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)六、天然及半合成強(qiáng)心苷類藥物構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第37頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)其他類型強(qiáng)心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性β受體激動(dòng)劑鈣敏化藥當(dāng)前第38頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)洋地黃毒苷(Digitoxin)

毛花苷C(LanatosideC)當(dāng)前第39頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)

鈴蘭毒苷(Convallatoxin)當(dāng)前第40頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)二、磷酸二酯酶抑制劑類氨力農(nóng)通過(guò)抑制位于心肌細(xì)胞膜上的磷酸二酯酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP降解過(guò)程受阻，細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加，經(jīng)過(guò)一系列生化反應(yīng)，產(chǎn)生強(qiáng)心作用。為正性肌力作用藥物鹽酸多巴酚丁胺為選擇性心臟b1受體激動(dòng)劑。臨床用于器質(zhì)性心臟病所發(fā)生的心力衰竭。當(dāng)前第41頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)

三、β-受體激動(dòng)劑類作用機(jī)理：心肌上的腎上腺素受體多為β1-受體，當(dāng)興奮β1-受體時(shí)，可產(chǎn)生一個(gè)有效的心肌收縮作用，其機(jī)理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌收縮力。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動(dòng)劑由于可加速心率和產(chǎn)生血管收縮作用，限制了治療心衰的價(jià)值。腎上腺素多巴胺多巴酚丁胺(Dobutamine)當(dāng)前第42頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)本節(jié)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物

--地高辛強(qiáng)心藥的分類當(dāng)前第43頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)第二節(jié)抗心絞痛藥物抗心絞痛藥物的作用有兩種類型，或是減輕心臟的工作負(fù)荷，降低心臟的耗氧量；或是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心臟的供氧量，從而緩解癥狀。

當(dāng)前第44頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)一、NO供體藥物發(fā)現(xiàn)一氧化氮是一種重要的執(zhí)行信使作用的分子八十年代中期發(fā)現(xiàn)確定硝酸甘油作用機(jī)制1980s年發(fā)現(xiàn)緩解心絞痛作用（穆拉德，1977）分解出NO擴(kuò)張氣管平滑肌1980s乙酰膽堿的研究（菲奇特戈，1980）乙酰膽堿有時(shí)擴(kuò)張有時(shí)收縮血管內(nèi)皮完整時(shí)候，擴(kuò)張---存在內(nèi)皮舒張因子EDRF當(dāng)前第45頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)NO的作用18000篇論文研究NO在血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在一氧化氮合成酶（NOS）當(dāng)前第46頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)VIAGRA-1998年當(dāng)前第47頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)二、NO供體藥的作用機(jī)制NO供體藥物在一定條件下釋放得到外源性NO分子為治療心絞痛的主要藥物當(dāng)前第48頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)

藥物的作用以擴(kuò)張靜脈為主，降低心肌氧耗，從而緩解心絞痛癥狀，適用于各型心絞痛。

硝酸甘油

遇熱或撞擊易爆炸，易水解，舌下含化，吸收迅速，起效快，作用時(shí)間短，用于心絞痛急性發(fā)作治療。淺黃色油狀液體當(dāng)前第49頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)三、理化性質(zhì)中性和弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定在堿性條件下迅速水解產(chǎn)物為醇、烯類化合物和醛當(dāng)前第50頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)四、體內(nèi)代謝硝酸酯-甘油-極性化合物----尿液/糖原等當(dāng)前第51頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)五、臨床使用治療心絞痛治療哮喘、胃腸道痙攣情況不多引起偏頭疼藥物代謝吸收快、起效快當(dāng)前第52頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)硝酸異山梨酯（消心痛，硝異梨醇）1,4：3,6-二脫水-D-山梨醇二硝酸酯擴(kuò)張血管平滑肌的作用比硝酸甘油更顯著，且持續(xù)時(shí)間(2小時(shí))長(zhǎng)，能明顯地增加冠脈流量，降低血壓。易爆炸易水解當(dāng)前第53頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)重點(diǎn)藥物--硝酸甘油NO供體藥物的作用機(jī)制當(dāng)前第54頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)鈣通道阻滯劑類（鈣拮抗劑）

（CALCIUMANTAGONIST，CA-A）

鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮－收縮耦聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)。Ca-A在臨床上除抗心絞痛外，還有抗心律失常和抗高血壓的作用，是一類治療缺血性心臟病的重要藥物。當(dāng)前第55頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)選擇性鈣通道阻滯劑二氫吡啶類，硝苯地平芳基烷胺類，鹽酸維拉帕米苯并硫氮卓類非選擇性鈣通道阻滯劑

一、鈣通道阻滯劑類分類當(dāng)前第56頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)二氫吡啶類是目前臨床上特異性最高、作用最強(qiáng)的一類Ca-A。硝苯地平（Nifedipine）的血管擴(kuò)張作用強(qiáng)烈，特別適用于冠脈痙攣所致心絞痛。它是第一代DHP類的代表。第二代DHP類的冠脈擴(kuò)張作用更強(qiáng)大，作用維持時(shí)間長(zhǎng)。尼卡地平（Nieardipine）氨氯地平（Amlodipine）和尼索地平（Nisoldipine）都屬于第二代DHP類抗心絞痛藥。1.二氫吡啶類當(dāng)前第57頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)硝苯地平（硝苯吡啶、心痛安、利心平）2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯用于治療冠心病，緩解心絞痛。還適用于各類高血壓。當(dāng)前第58頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)1.1結(jié)構(gòu)和化學(xué)名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯當(dāng)前第59頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)1882，Hantzsch合成二氫吡啶衍生物吡啶合成的中間體1940S，發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s,發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制，benchwork，離體心臟1970s,發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物1.2、發(fā)現(xiàn)當(dāng)前第60頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)1.3合成路線對(duì)稱結(jié)構(gòu)吡啶環(huán)當(dāng)前第61頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)1.4理化性質(zhì)在光照和氧化劑下生成兩種產(chǎn)物將二氫吡啶芳構(gòu)化，失活將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基，毒性歧化反應(yīng)當(dāng)前第62頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)1.5吸收和代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全1-2h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值有效作用時(shí)間持續(xù)12h經(jīng)肝臟代謝，脫氫氧化，羥化合環(huán)當(dāng)前第63頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)1.6二氫吡啶類藥物特點(diǎn)特異性高很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用在整體條件下不抑制心臟適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等可與受體阻滯劑、強(qiáng)心苷合用當(dāng)前第64頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)研究方向更高的血管選擇性針對(duì)某些特定部位的血管系統(tǒng)血流量冠狀動(dòng)脈，腦血管減少迅速降壓和交感激活的副作用改善增強(qiáng)其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用當(dāng)前第65頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)尼群地平遇光極不穩(wěn)定，生成有害的亞硝基苯吡啶類，故應(yīng)避光。臨床用其外消旋體。適用于冠心病及高血壓。當(dāng)前第66頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)氨氯地平

(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯。用于治療高血壓和缺血性心臟病。起效較慢，降壓作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，降壓作用穩(wěn)定。當(dāng)前第67頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)1.7二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系：1,4-二氫吡啶環(huán)是必需的，改為吡啶則活性消失。2,6-位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。3,5-位取代基為酯基是必要的。C4為手性時(shí)，有立體選擇作用。4-位的取代苯基以鄰、間位取代為宜。當(dāng)前第68頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)手性-空間結(jié)構(gòu)當(dāng)前第69頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)空間結(jié)構(gòu)—開(kāi)放鈣通道的二氫吡啶類BayK8644,PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開(kāi)放鈣通道的作用（S體，激活劑和R體，阻滯劑）當(dāng)前第70頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)鹽酸維拉帕米（異搏定，戊脈安）左旋體：室上性心動(dòng)過(guò)速；右旋體：心絞痛。用外消旋體，為心律失常藥。2.芳烷基胺類當(dāng)前第71頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)2.1結(jié)構(gòu)和命名a-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]3，4-二甲氧基-a-異丙基苯乙腈鹽酸鹽當(dāng)前第72頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)2.2合成路線當(dāng)前第73頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)2.3理化性質(zhì)穩(wěn)定性良好加熱和光化學(xué)降解條件，酸堿水溶液，均不降解甲醇溶液，經(jīng)紫外線照射2H降解50%當(dāng)前第74頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)2.4吸收和代謝口服吸收，肝臟代謝生物利用度20%主要代謝產(chǎn)物降Verapamil，只有原藥20%活性N-去烷基，N-去甲基反應(yīng)生成的伯胺和仲胺化合物苯環(huán)上O-去甲基，無(wú)活性代謝物當(dāng)前第75頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)當(dāng)前第76頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)2.5作用特點(diǎn)強(qiáng)大的鈣通道阻滯作用就有一定減緩心率的作用增加冠脈流量對(duì)外周血管有明顯擴(kuò)張作用抑制非血管平滑肌胃腸道平滑肌，引起便秘等副作用當(dāng)前第77頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)鹽酸地爾硫卓（硫氮卓酮）順-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮鹽酸鹽四個(gè)立體異構(gòu)體，臨床用(2S,3S)異構(gòu)體，其冠脈擴(kuò)張作用較強(qiáng)。臨床用于治療冠心病中各型心絞痛，也有減緩心率的作用。

3.苯噻氮卓類當(dāng)前第78頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)

三、受體阻斷劑：普萘洛爾等桂利嗪（肉桂苯哌嗪、腦益嗪）臨床適用于腦血管障礙、腦栓塞、腦動(dòng)脈硬化癥等。

4.三苯哌嗪類當(dāng)前第79頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物硝苯地平維拉帕米離子通道藥物鈣通道阻滯劑分類當(dāng)前第80頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)第三節(jié)抗心律失常藥針對(duì)心律失常發(fā)生機(jī)制，將藥物的基本電生理作用概括如下：1)降低自律性：藥物抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na＋內(nèi)流或抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2＋內(nèi)流就能降低自律性。2)減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)：早后除極的發(fā)生與Ca2＋內(nèi)流增多有關(guān)，因此鈣拮抗藥對(duì)之有效。3)改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性，增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)或減弱膜反應(yīng)性。4)改變有效不應(yīng)期（EffectiveRefractoryPeriod，ERP）及動(dòng)作電位時(shí)程（ActionPotentialDuration，APD）而減少折返。心律失常是心動(dòng)規(guī)律和頻率的異常，此時(shí)心房心室正常激活和運(yùn)動(dòng)順序發(fā)生障礙，是嚴(yán)重的心臟疾病。心律失?？捎蓻_動(dòng)形成障礙和沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起。當(dāng)前第81頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)抗心律失常藥物還可以按作用機(jī)理分為:（1）離子通道阻斷劑和（2）阻斷劑兩大類。前者包括鈉通道阻斷劑、鈣拮抗劑和鉀通道阻斷劑。當(dāng)前第82頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)鈉通道阻滯劑的作用機(jī)制抑制鈉離子內(nèi)流抑制心臟細(xì)胞動(dòng)作電位振幅及超射幅度使其傳導(dǎo)速度減慢，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期當(dāng)前第83頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)鹽酸美西律（慢心律）

鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)與利多卡因類似，抗心律失常的作用和局部麻醉作用與利多卡因相同。主要用于急慢性心律失常。

當(dāng)前第84頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)鹽酸美西律結(jié)構(gòu)和命名1-（2,6-二甲基苯氧基）-2-丙胺鹽酸鹽當(dāng)前第85頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)氨基乙醇的醚類化合物苯氧乙胺類化合物衍生物具有手性碳藥用外消旋當(dāng)前第86頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)發(fā)現(xiàn)局部麻醉藥和抗驚厥藥1972年發(fā)現(xiàn)它有抗心律失常的作用當(dāng)前第87頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)合成當(dāng)前第88頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)口服100%吸收肝臟代謝大部分被代謝氧化成各種羥基化物3-15%以原形從尿液排出，在酸性中排泄加快當(dāng)前第89頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)代謝產(chǎn)物當(dāng)前第90頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)用途用于各種室性心律失常過(guò)早搏動(dòng)，心動(dòng)過(guò)速洋地黃中毒，心肌梗塞或者心臟手術(shù)等引起當(dāng)前第91頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)非特異性抗心律失常藥物大多具有三個(gè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分別與膜的三個(gè)部分作用：芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，這一部分插入膜磷脂的烷基鏈中；氨基（形成陽(yáng)離子）與膜多肽的陰離子基結(jié)合；具有極性的取代基與膜磷脂的極性端形成氫鍵，在下式中X、Y為可形成氫鍵的極性取代基?；钚源笮≡谕幌盗谢衔镏信c脂水分配系數(shù)相關(guān)。在下式中，苯環(huán)上不同基團(tuán)取代后，所有化合物的脂溶性越大，活性越強(qiáng)。當(dāng)苯環(huán)上取代基位置不同時(shí)，對(duì)脂溶性影響較小，對(duì)活性影響也較小。當(dāng)前第92頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)IB類通道阻滯劑利多卡因妥卡胺鈉通道阻滯劑治療各種室性心律失常也是局麻藥物作用機(jī)理相似、作用部位不同當(dāng)前第93頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)Ic類鈉離子通道阻滯劑-鹽酸普羅帕酮（心律平）Ic類抗心律失常藥，延緩傳導(dǎo)。當(dāng)前第94頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)鉀離子通道阻滯劑—鹽酸胺碘酮廣譜抗心律失常藥，可用于其它抗心律失常藥無(wú)效的病例。為延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的抗心律失常藥。當(dāng)前第95頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)第四節(jié)抗高血壓藥高血壓是指動(dòng)脈血壓升高超過(guò)正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過(guò)140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險(xiǎn)因素，與冠心病和糖尿病關(guān)系密切。90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。常見(jiàn)伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過(guò)應(yīng)用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險(xiǎn)性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長(zhǎng)高血壓患者的壽命。當(dāng)前第96頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)抗高血壓藥物的作用部位和機(jī)理緊張腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流量增加血管收縮腎素血管緊張素I血管緊張素II醛固酮增大血容積高血壓外周阻力增加當(dāng)前第97頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)當(dāng)前第98頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)抗高血壓藥物

ANTIHYPERTENSIVEDRUGSI.影響RAS系統(tǒng)的藥物1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑2.血管緊張素II受體拮抗劑II.作用于離子通道的藥物1.鈣拮抗劑2.鉀通道開(kāi)放劑III.其他藥物1、影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物2、作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的藥物3、中樞2受體激動(dòng)劑當(dāng)前第99頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)I.影響RAS系統(tǒng)的抗高血壓藥腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RASorRAAS血管緊張素II

a.收縮外周小動(dòng)脈作用---血壓上升b.促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固酮

重吸收鈉離子和水

增加了血容量當(dāng)前第100頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原Angiotensinogen，453個(gè)AaAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素IIAngiotensinII血管收縮血壓升高醛固酮Aldosterone血容量增加腎素Renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg緩激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血壓下降A(chǔ)CE血管舒張當(dāng)前第101頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)影響RAS系統(tǒng)的抗高血壓藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑Angiotensin-convertingenzymeinhibitors,ACEI腎素抑制劑血管緊張素II受體拮抗劑當(dāng)前第102頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)從酶作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

——ACEI的設(shè)計(jì)

ACE的功能天然ACE底物序列及一些肽類天然ACE抑制劑蛇毒提取物peptidyl-Ile-Pro-Pro每克分子ACE含有一克原子Zn++

與已知的羧肽酶A的結(jié)構(gòu)和水解機(jī)制極類似當(dāng)前第103頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)羧肽酶可能活性位點(diǎn)當(dāng)前第104頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)ACE拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)當(dāng)前第105頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)含巰基的ACEI當(dāng)前第106頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)卡托普利CAPTOPRIL分子中有兩個(gè)不對(duì)稱碳原子，呈左旋性，為SS構(gòu)型不穩(wěn)定，見(jiàn)光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物鑒別：與亞硝酸作用，生成亞硝酰硫醇酯，呈紅色口服后70%腸道吸收，以原形或其二硫化物的半胱氨酸結(jié)合物從尿中排泄用于高血壓和充血性心力衰竭副作用：咳嗽，皮疹，味覺(jué)改變當(dāng)前第107頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)含羧基的ACEI當(dāng)前第108頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)含羧基的ACEI當(dāng)前第109頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)雷米普利RAMIPRIL[2S-[1[R*(R*)],2,3a,6a]]-1-[2-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxopropyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylicacid長(zhǎng)效前藥，肝臟水解釋出原藥當(dāng)前第110頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)含羧基的ACEI當(dāng)前第111頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)含膦酸（酯）基的ACEI福辛普利Fosinopril福辛普利拉Fosinoprilat當(dāng)前第112頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)ACEI的成功：ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽類抑制劑的結(jié)合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等當(dāng)前第113頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)ACEI的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系含巰基、羧基、磷酸基等鋅結(jié)合基團(tuán)，以巰基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。L-脯氨酸換成D構(gòu)型，活性大大降低。用苯丙氨酸或堿性氨基酸置換，可保留活性。脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用時(shí)間延長(zhǎng)；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所減弱。五元環(huán)引入雙鍵后成平面環(huán)，仍保持活性；環(huán)上3位引入親脂性基團(tuán)可增加活性，延長(zhǎng)作用時(shí)間。-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。當(dāng)前第114頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)腎素抑制劑當(dāng)前第115頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)血管緊張素II受體拮抗劑Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheAIISar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-AlaSaralasinLead對(duì)位取代提高十倍當(dāng)前第116頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)血管緊張素II受體拮抗劑延長(zhǎng)分子，活性提高10倍優(yōu)化等排體置換氯沙坦Losartan當(dāng)前第117頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)血管緊張素II受體拮抗劑伊貝沙坦Irbesartan坎地沙坦Candesartan當(dāng)前第118頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)血管緊張素II受體拮抗劑依普沙坦

Eprosartan替米沙坦Telmisartan當(dāng)前第119頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦Valsartan當(dāng)前第120頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)AII受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系對(duì)位取代有利活性兩個(gè)苯環(huán)應(yīng)直接相連鄰位酸性取代基有利，四氮唑增強(qiáng)活性；若為三氮唑則需在苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)3位取代基降低活性可被其他雜環(huán)取代，但咪唑環(huán)活性最佳2位可引入2~6個(gè)碳的直鏈烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好4位以體積適當(dāng)、具電負(fù)性的疏水基團(tuán)為好5位可變范圍大，以可形成氫鍵的小基團(tuán)為好當(dāng)前第121頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)I.影響RAS系統(tǒng)的藥物1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑2.血管緊張素II受體拮抗劑II.作用于離子通道的藥物1.鈣拮抗劑2.鉀通道開(kāi)放劑III.其他藥物1、影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物2、作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的藥物3、中樞2受體激動(dòng)劑當(dāng)前第122頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)II.作用于離子通道的抗高血壓藥鈣拮抗劑鉀通道開(kāi)放劑當(dāng)前第123頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)鉀通道開(kāi)放劑－1舒張血管平滑肌抗高血壓抗心絞痛對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用治療外周血管阻塞性疾病抗哮喘對(duì)抗平滑肌過(guò)敏反應(yīng)和治療肌疲勞尿頻、尿急

當(dāng)前第124頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)鉀通道開(kāi)放劑－2當(dāng)前第125頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)鉀通道開(kāi)放劑－3當(dāng)前第126頁(yè)\共有138頁(yè)\編于星期五\23點(diǎn)I.影響RAS系統(tǒng)的藥物1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑