慢性乙肝治療藥物課件

一、慢性乙肝基礎知識二、慢性乙肝治療藥物三、FTC相關知識點匯總乙型肝炎病毒感染--世界上威脅最大的感染性疾病之一幾乎全球一半的人口生活在HBV高流行區(qū)，20億人具有HBV感染的證據(jù)25%-40%死于肝硬化和肝癌，每年100萬人死于肝衰竭、肝硬化和HCCWHOandCDCfactsheets,availableatand世界人口60億3.5億人患慢性HBV感染

一、慢性乙肝基礎知識慢性HBV攜帶者：～93,000,000慢性乙肝患者：～20,000,000慢性乙肝抗病毒治療：～10%余下患者：1、采用其他藥物治療

2、未發(fā)現(xiàn)自己患病

3、發(fā)現(xiàn)自己患病不采取治療----2010版《慢性乙型肝炎防治指南》

一、慢性乙肝基礎知識乙肝病毒(HBV)：引起慢乙肝的罪魁禍首一個完整的乙肝病毒顆粒，直徑只有42納米，大約是一個普通雞蛋的百萬分之一。HBV雖然很小，但持續(xù)存在于體內(nèi)會造成肝臟的嚴重損傷，如肝硬化、肝癌等。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）侵襲肝臟而引起的一種傳染性疾病。

一、慢性乙肝基礎知識血液傳播醫(yī)源性傳播密切接觸、性傳播母嬰傳播

一、慢性乙肝基礎知識感染HBV之后……乙肝病毒只對肝臟“情有獨衷”急性乙肝6個月HBV被清除產(chǎn)生保護性抗體機體知道如何保護自己不再感染HBV慢乙肝或者乙肝病毒攜帶者6個月如果6個月后仍然沒有清除HBV，就成為慢乙肝或者是無癥狀乙肝病毒攜帶者意味著：HBV一直停留在肝臟和血液中有相當部分的患者轉(zhuǎn)為慢性乙肝

一、慢性乙肝基礎知識慢乙肝的診斷標準：急性感染后超過6個月，HBV仍未被清除，轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸腋巍BsAg持續(xù)陽性6個月以上HBV-DNA高于105拷貝/毫升ALT持續(xù)升高或反復升高慢性乙肝的特點為：一般沒有明顯癥狀HBV仍在不斷復制肝臟仍在不斷受損

一、慢性乙肝基礎知識成為慢乙肝之后……肝細胞“結(jié)痂”(纖維組織形成)肝硬化肝衰竭，肝細胞停止工作肝癌HBV悄悄地、不斷地攻擊肝細胞ALT↑

一、慢性乙肝基礎知識慢性HBV感染代償性肝硬化失代償性肝硬化肝細胞癌死亡無活動攜帶狀態(tài)1.6-3.8/100

personyear

forHBeAg(+)2.8-9.7/100

personyearforHBeAg(-)0.6/100personyear3.7/100personyear5yr:70-85%0.2/100personyearFattovichetal.JHepatol2008;48:335-352.慢性乙型肝炎3-4/100

personyear2.9-3.3/100patientyear

一、慢性乙肝基礎知識乙肝表面抗原（HBsAg）：乙肝病毒外殼，陽性--體內(nèi)感染了乙型肝炎病毒乙肝表面抗體（抗HBs）：乙肝病毒侵入了人體，人體就會產(chǎn)生抵抗它的物質(zhì)乙肝e抗原（HBeAg）：e抗原是乙肝病毒復制的標志。它可以判定傳染性的大小。如果檢查時有e抗原陽性，就表示乙肝病毒在人體內(nèi)復制活躍，血中帶毒量大，傳染性強乙肝e抗體（抗HBe）：陽性，標志著乙肝病毒的復制已經(jīng)從活躍轉(zhuǎn)為相對靜止，血中帶毒量減少，傳染性也相對降低了乙肝核心抗體（HBcAb）：曾經(jīng)感染過或正在感染者都會出現(xiàn)的標志

一、慢性乙肝基礎知識HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc臨床意義＋－＋－＋現(xiàn)癥感染者，傳染性強，大三陽＋－－＋＋現(xiàn)癥感染者，傳染性低，小三陽＋－－－＋現(xiàn)癥感染者，傳染性低－＋－＋+乙肝恢復期，必要時查HBVDNA－＋－－＋既往感染過，不需再注射疫苗－－－－＋既往感染過，需再接種疫苗－＋－－－接種疫苗獲得免疫力乙肝“兩對半”意義如何？

一、慢性乙肝基礎知識慢性乙型肝炎的總體治療目標對因治療：把病毒控制在理想范圍最大限度地長期抑制HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間

二、慢性乙肝治療藥物抗病毒治療的一般適應癥HBVDNA≥拷貝/mlALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素水平應在<2×ULN(超過10倍以后，用干擾素，容易誘發(fā)肝衰竭，死亡率60~70%）如ALT<2×ULN,但肝組織學顯示KnodellHAI≥24，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2具有上述1并有2或3的患者應進行抗病毒治療

二、慢性乙肝治療藥物全球權威指南一致認為：

乙肝治療的根本目的在于“持續(xù)抑制病毒復制，減輕肝臟炎癥、壞死，從而延緩和阻斷肝硬化和肝癌的發(fā)生”

二、慢性乙肝治療藥物1、干擾素（α、β、γ）其中用于病毒性肝炎治療的干擾素主要是干擾素α，它是目前國內(nèi)外公認治病毒性肝炎有效的藥物。代表藥物：派羅欣、佩樂能2、核苷類藥物核苷類似物是近年來抗病毒藥物研究的熱點，進展很快。代表藥物：拉米夫定(LAM)阿德福韋酯(ADV)恩替卡韋(ETV)替比夫定(LdT)替諾福韋酯(TDF)恩曲他濱（FTC）抗病毒藥物中藥在抗乙型肝炎病毒作用、調(diào)節(jié)免疫作用、抗肝纖維化和保護恢復肝功能有一定療效。代表藥物：苦參、丹參、甘草、五味子等。中藥免疫調(diào)節(jié)劑可以提高人體的免疫功能，尤其是針對HBV的特異性免疫。它可以識別并且破壞HBV感染的靶細胞，最終清除HBV。胸腺肽、乙肝免疫球蛋白免疫調(diào)節(jié)劑抗病毒治療是關鍵只要有適應癥且條件允許就應進行規(guī)范的抗病毒治療

二、慢性乙肝治療藥物雙重機制免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機制有效的抗病毒作用（聚乙二醇）干擾素-ɑ核苷（酸）類似物

二、慢性乙肝治療藥物慢性乙型肝炎是我國常見的多發(fā)病，公認有效的抗病毒藥物有兩類，即干擾素類及核苷類似物。9種藥物在我國批準用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療，包括：干擾素：普通干擾素α（2a，2b和1b）聚乙二醇干擾素α（2a和2b）核苷類：拉米夫定——（LAM）阿德福韋酯——（ADV）恩替卡韋——(ETV)替比夫定——(LdT)恩曲他濱——

FTC替諾福韋——TDF（韋瑞德）

恩曲他濱+替諾福韋（舒發(fā)泰Truvada）克拉夫定(clevudine)2006年僅在韓國上市，用于抗HBV。

二、慢性乙肝治療藥物IFN被批準CHB治療119921998LAM2200320052007PegIFN5ADV3ETV6LdT9*核準上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2010國產(chǎn)ETV國產(chǎn)ADV

二、慢性乙肝治療藥物TDF2014FTC國產(chǎn)FTCFDA妊娠用藥分級A級：在對妊娠婦女對照研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物對妊娠初期、中期和后期胎兒有危險，對胎兒傷害可能性很小。B級：在對妊娠婦女對照研究中，藥物對妊娠初期、中期和后期胎兒的危險性證據(jù)不足或無證據(jù)。C級：動物實驗顯示能引起胚胎畸形或死亡的藥物，但未對妊娠婦女進行對照研究。此類藥必須謹慎應用，用前要權衡藥物對胎兒的利弊。D級：藥物對人胚胎有肯定危險，孕婦應用時必須權衡利弊，通暢僅在孕婦生命受到疾病威脅時方可使用。X級：經(jīng)動物或人體研究證明，此類藥物可導致胎兒畸形。禁用于可能懷孕婦女或妊娠婦女。

二、慢性乙肝治療藥物干擾素有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率較高療效相對固定（1-1.5年）無耐藥變異療程相對持久抑制病毒作用較弱、較慢不良反應較多（貧血、血糖升高等）、較明顯需要注射給藥，長效貴適應證較窄，不適用于肝功能失代償期患者核苷類藥物抑制病毒作用強而快不良反應少而輕可口服給藥適應證較廣，可用于肝功能失代償期患者療效不夠持久，停藥后易復發(fā)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率低，療程相對不固定，須長期維持治療長期應用可產(chǎn)生病毒耐藥突變，使病毒反彈及病情惡化停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素與核苷類藥物對比類別恩替卡韋拉米夫定阿德福韋酯替比夫定恩曲他濱替諾福韋物質(zhì)基礎鳥嘌呤核苷類似物胞嘧啶核苷類似物腺嘌呤核苷類藥物胸腺嘧啶核苷類藥物胞嘧啶核苷類似物劑量0.5mg100mg10mg600mg200mg300mg耐藥率最低，6年累計1.2%最高，1年達14-32%，4年累計達70%4年累計達18%與拉米夫定有相同的耐藥位點，耐藥率1年4%1年耐藥率6-13%；+ADV聯(lián)用2年無耐藥5年未發(fā)現(xiàn)耐藥兒童用藥16歲以上16以上12歲以上16歲以上0歲以上12歲以上妊娠婦女用藥C級C級C級B級B級B級零售價235/136/7片194/117/14片251/94/14片148/7片~200/7片~1600/30片備注動物試驗顯示致畸性致癌性由于長期使用容易造成病毒變異，現(xiàn)趨向于退出一線長期大量使用會有腎損害；抗病毒力最差主推用于妊娠婦女的抗病毒治療孕婦、兒童均可應用孕婦可用核苷類藥物基本信息匯總注：恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋國產(chǎn)廠家眾多，價格各異一、慢性乙肝基礎知識二、慢性乙肝治療藥物三、FTC相關知識點匯總恩曲他濱推廣優(yōu)勢總結(jié)序號優(yōu)勢備注1單藥治療對于病毒載量高的患者具有較好的療效，治療48周DNA轉(zhuǎn)陰率54%，組織學應答率也比較高（62%）III期臨床試驗2單藥治療時E抗原血清學轉(zhuǎn)換率較高(1年23%，2年33%)，與ETV、LdT媲美II期臨床試驗3對其他藥物耐藥的患者，可加用FTC進行治療歐肝指南、美肝指南（如對LAM、ADV、ETV耐藥，可FTC+TDF）4對其他藥物治療應答不佳的患者，可加用FTC進行治療文獻（如對ADV應答不佳）5可用于肝硬化患者的治療亞太肝病指南6FTC+ADV療效優(yōu)于單用ETV、TDF（DNA轉(zhuǎn)陰且ALT復常率78.6%VS59%、74%），同時2年耐藥率為0黃金搭檔一7FTC+TDF是目前療效最好的治療方案（應答率高達94%，均為B級，耐藥率0）黃金搭檔二（亞太肝病指南）8目前唯一可用于0-17歲年齡段的NAsFDA說明書9對于HBV/HIV合并感染是一線推薦用藥美肝指南、歐肝指南（FTC+TDF）10可用于肝移植后預防HBV再感染，替代乙肝免疫球蛋白歐肝指南（FTC+TDF）11妊娠B類藥物，可用于妊娠期活動性慢乙肝治療及母嬰阻斷歐肝指南12FTC服用不受膳食的影響ETV空腹服用，TDF與食物同服美肝、歐肝、亞太肝病指南匯總FTC亮點備注美肝對其他藥物耐藥的患者，可加用FTC進行治療如對LAM、ADV、ETV耐藥，可FTC+TDF對于HBV/HIV合并感染是一線推薦用藥FTC+TDF歐肝對其他藥物耐藥的患者，可加用FTC進行治療如對ADV耐藥，可FTC+TDF；對TDF耐藥，可+FTC對于HBV/HIV合并感染是一線推薦用藥FTC+TDF可用于肝移植后預防HBV再感染，替代乙肝免疫球蛋白FTC+TDF妊娠B類藥物，可用于妊娠期活動性慢乙肝治療及母嬰阻斷亞太可用于肝硬化患者的治療FTC+TDF是目前療效最好的治療方案（應答率高達94%，均為B級，耐藥率0）注：1.AASLD，美國肝病學會；EASL，歐洲肝病學會；APASLD，亞太肝病學會2.FTC在指南里不是初治一線推薦用藥恩曲他濱臨床