《急性GVHD的防治》課件

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related1-Ag-mismatched

related2/3-Ag-mismatched

relatedHLA-matched

unrelated1-Ag-mismatched

unrelatedAdaptedfromSzydloR,JClinOncol1997CausesofDeathafterTransplantsperformedin

2021-2021〔CIBMTR〕UnrelatedDonorInfection(16%)Other(29%)Organ

Failure(6%)PrimaryDisease(33%)NewMalignancy(1%)GVHD(15%)SUM-WW11_17.pptHLA-identicalSiblingInfection(12%)Other(21%)PrimaryDisease(47%)GVHD(14%)OrganFailure(4%)NewMalignancy(1%)GVHD發(fā)生的條件移植物必須含有免疫活性細(xì)胞受者必須表達(dá)供者沒有的組織相容性抗原(主要或次要)受者必須無力發(fā)動摧毀植入細(xì)胞的相關(guān)反響

〔Billingham，1966〕GVHD的遺傳學(xué)根底主要組織相容性抗原〔MHC〕次要組織相容性抗原〔MiHA〕其它非HLA基因KIR遺傳多態(tài)性細(xì)胞因子基因多態(tài)性GVHD病理生理學(xué)的三個動因

GVHD是供者淋巴細(xì)胞對所遇到的來自宿主的“異物〞作出的正常反響，是一種過度的生理炎癥反響在Allo-HSCT中，供者淋巴細(xì)胞被輸入一個已有嚴(yán)重?fù)p害的宿主體內(nèi)。根底疾病、移植前感染、預(yù)處理，均使內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞發(fā)生了炎癥前改變GVHD的靶器官皮膚、腸道和肝臟〔肺、骨髓、…〕均廣泛暴露在細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)胞炎性分子之中，這些物質(zhì)可觸發(fā)并放大局部炎癥

急性GVHD病理生理學(xué)：三個階段細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)學(xué)說組織損傷宿主細(xì)胞分泌炎性因子抗原遞呈供者T細(xì)胞激活、增殖、分泌↓“細(xì)胞因子風(fēng)暴〞↑效應(yīng)階段急性GVHD靶器官和組織損害Pathophysiologyofacutegraft-versus-hostdisease主要靶器官經(jīng)典靶器官皮膚肝臟腸道其他靶器官？肺骨髓……HSC,HPC?Cytokines?Niche?OsteoblastsvascularendothelialprecucersOtherBoneMarrowaGVHDShonoetal.Blood,2021115:5401-5411SuppressionofHematopoiesisCytopenia

DelayedImmunerecoveryAnemiaSeverinfectionBleedingComplicationsGVHDTargets:Bonemarrow?重度aGVHD患者多出現(xiàn)一系、兩系甚至全血細(xì)胞減少，對造血刺激因子治療反響欠佳，治療上依賴成分輸血。aGVHD是造血功能低下的主要危險因素，血小板減少是影響預(yù)后的因素之一。aGVHD合并造血抑制者預(yù)后差NoGVHDGVHDBicytopeniaPancytopeniaCytopenia(onelineage)11.25%32.43%39.28%68.93%35.62%NonRelapseMortality%GVHDCytopenia(onelineage)BicytopeniaPancytopeniaIncidence%36.5%27%11.2%LeukocytesPlateletsNonRelapseMortality%15.3%42.6%15TheroleofdonorderivedCD4+andCD8+cellsinthedevelopmentofcGVHDcGVHDinmurinemodelsismoredonorTcelldoseandsurvivaltimedependentHDdonorCD4+cellsaremorepotentininductionofaGVHD,LDdonorCD8+TcellsaremorepotentininductionofcGVHDDonorCD8+cellsintransplantsaresufficienttoinduceaGVHD,thesubsequentdevelopmentofcGVHDrequireshelpfromdenovo-generateddonor-derivedTcellsdevelopingintheGVHDdamagedthymusdenovo-generateddonor-derivedCD4+TcellsbutnotCD8+TcellscanmediatethymicdamageandcGVHDdevelopmentDamagetomTECsbydonorCD8+Tcellsleadstodefectivenegativeselectionofdenovo-generatedautoreactiveTcellsearlyafterHCTWuTao,etal.JI2021急性GVHD的危險因素

供者方面因素

受者方面因素供者方面因素HLA相合的程度〔親緣/無關(guān)〕：主要組織相容性抗原不合，且差異越大，急性GVHD的發(fā)生率越高。性別不同〔女性→男性〕：H-y抗原差異性可能是女性供者男性受者移植后多見較嚴(yán)重GVHD的主要原因。有妊娠(流產(chǎn))史或輸血的女供男性，急性GVHD發(fā)生率較高，妊娠或輸血通過異基因抗原使女性供者致敏。干細(xì)胞來源：急性GVHD發(fā)生程度從強(qiáng)至弱：外周血移植﹥骨髓移植﹥臍血移植。受者方面因素年齡因素：受者年齡(包括供者年齡)越大，GVHD的發(fā)生率增加感染因素：感染可觸發(fā)GVHD，細(xì)菌和皰疹類病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有穿插反響，受感染細(xì)胞可更強(qiáng)地表達(dá)HLA抗原輸血因素：受者移植前反復(fù)屢次輸血，急性GVHD風(fēng)險增加預(yù)處理方案：增強(qiáng)預(yù)處理的強(qiáng)度(特別是TBI)，急性GVHD發(fā)生率增高GVHD的預(yù)防：預(yù)防方案、藥物種類及用藥劑量均對GVHD有影響預(yù)防GVHD清髓性預(yù)處理標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防:CsA+短程MTX,他克莫司+MTX與其等效ATG可包括在無關(guān)供者移植的預(yù)防方案中，可減少無關(guān)供者移植的cGVHD發(fā)生率、提高QOLEBMT–ELNrecommendations，2021預(yù)防GVHD—RIC標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案為CsA和MMF。ATG可減少無關(guān)供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其預(yù)防方案，劑量和用法同清髓性預(yù)處理CsA：可予靜注或口服，劑量與清髓性移植一樣。口服劑量為12?mg/kg/day，–1d開場，分2次,1/12h。其余與清髓移植一樣。MMF：劑量為30mg/kg/d，分兩次口服，+1d起，劑量據(jù)毒性調(diào)整。同胞移植應(yīng)用1月，無關(guān)的或不匹配供體移植應(yīng)用3個月。難治復(fù)發(fā)者可提早減量停藥。EBMT–ELNrecommendations，202122預(yù)防GVHD的免疫抑制藥物APCTnaiveAgIL-1,TNFApoptosis

Agprocessing/presentation

Thalidomide,Chloroquine,TresperimusT-cellreceptor ATG,OKT3，Visilizumab〔抗CD3〕Co-stimulation

ATG,CTLA4-Ig,anti-CD40/CD40LEarlyactivation

Cyclosporine,TacrolimusLateactivation

Sirolimus,LeflunomideIL-2receptor

Daclizumab,BasiliximabCellcycle

Methotrexate,MycophenolateCytokines

Methotrexate,Mycophenolate,anti-TNFApoptosis

ATG,Campath-1〔anti-CD52〕IL-2rIL-2Infliximab體外或體內(nèi)T細(xì)胞去除〔TCD〕體外TCD：成熟的T淋巴細(xì)胞在急性GVHD的發(fā)生中起重要作用，采用不同的方法去除T細(xì)胞后能有效地預(yù)防GVHD，但要注意在降低了GVHD的同時移植物排斥率和白血病復(fù)發(fā)率上升。體內(nèi)TCD：使用ATG或抗CD25單克隆抗體，通常用于無關(guān)供體移植或HLA單倍體相合移植GVHD的預(yù)防。但要注意免疫抑制劑有時可導(dǎo)致嚴(yán)重感染的發(fā)生。診斷與預(yù)后標(biāo)志物1、IL2Rα、TNFR1、HGF、IL82、彈力素〔Elafin〕，一種有抗菌作用的蛋白酶，可以作為皮膚GVHD的血漿標(biāo)志物3、再生胰島衍生蛋白3α(REG3α)，小腸內(nèi)一種抗細(xì)菌蛋白，可作為腸道GVHD的標(biāo)志物，可鑒別感染、預(yù)處理毒副作用，并且可以預(yù)測對激素的治療反響，血漿濃度高提示激素耐藥。AndrewC.Harris.BritishJofHaematology.160,288–302(2021)Plasmaprotein急性GVHD臨床表現(xiàn)發(fā)生率：約40%〔10%-80%〕發(fā)生時間：通常在移植后100天內(nèi)發(fā)生主要靶器官：皮膚〔81%〕、肝臟〔54%〕、胃腸道〔50%〕其他表現(xiàn)：發(fā)熱和造血功能不良等

累及的靶器官主要為皮膚、腸道和肝臟★皮膚GVHD(斑丘疹)：最常見和最早發(fā)生,HLA相合同胞移植發(fā)生中位天數(shù)20天★腸道GVHD（腹瀉）：往往出現(xiàn)在皮膚

GVHD之后，常在1個月之內(nèi)發(fā)生★肝臟GVHD（黃疸）：出現(xiàn)相對較晚，常在移植后30-40天之后出現(xiàn)主要靶器官表現(xiàn)主要靶器官aGVHD的分期分期皮膚肝臟腸道Ⅰ斑丘疹體表面積＜25%膽紅素：34～50μmol/L腹瀉量＞500ml/日Ⅱ斑丘疹體表面積＜50%膽紅素：51～102μmol/L腹瀉量＞1000ml/日Ⅲ全身廣泛紅斑丘疹體表面積>50%膽紅素：103～255μmol/L腹瀉量＞1500ml/日Ⅳ全身廣泛紅斑丘疹伴水皰或皮膚剝脫膽紅素：>255μmol/L大量腹瀉伴腹痛，腸梗阻五、急性GVHD診斷及分度分度皮膚腸道肝臟生活能力Ⅰ(輕度)Ⅰ-Ⅱ00正常Ⅱ(中度)Ⅰ-ⅢⅠⅠ輕度降低Ⅲ(重度)Ⅱ-ⅢⅡ-ⅢⅡ-Ⅲ明顯降低Ⅳ(極重度)Ⅱ-ⅣⅡ-ⅣⅡ-Ⅳ極度降低急性GVHD的鑒別診斷藥物副作用感染性疾病急性GVHD的治療急性GVHD的治療指征:常定為Ⅱ度GVHD，但需全面考慮病情；通常認(rèn)為當(dāng)皮疹面積≥50%，或有肝臟、胃腸損害持續(xù)48小時或在24h內(nèi)迅速進(jìn)展，就應(yīng)開場GVHD治療。甲基強(qiáng)的松龍(MP):MP是治療急性GVHD的常用藥物，治療劑量從1mg-20mg(kg·d)均有使用，臨床多采用2mg(kg·d)劑量并分次(1次/6h-12h)給予；通常與CsA聯(lián)用。一線治療MP2mg/kg/d與MP10mg/kg/d治療aGVHD，兩者實際生存率無明顯差異一線治療MP如何減藥H.JoachimDeeg.BLOOD,2007,109:4119-4226治療有反響：5天后劑量減半至1mg/kg；1mg/kg之后減藥：10-30天減半治療無反響：二線治療一線治療—激素如何減量用多長時間可以完成減量？一項研究：30例aGVHD經(jīng)強(qiáng)的松60mg/m2治療14天，隨機(jī)分配到“短〞或“長〞周期減量組短者用86天完成減量，強(qiáng)的松總量2,275mg/m2長者用147天完成減量，總劑量為6300mg/m2二組GVHD緩解的中位時間分為42天和30天〔P<0.01)二組在減量中GVHD加重比率、cGVHD、感染和非感染性激素相關(guān)并發(fā)癥、前6個月住院天數(shù)及6個月生存率均相似ASBMTrecommendations，2021一線治療—激素如何減量激素減量的最正確速率尚未確定減量過快aGVHD病癥可能加重或復(fù)發(fā)減量過慢可能增加激素相關(guān)毒副作用在一個近3倍范圍的總激素劑量并未影響結(jié)果減量應(yīng)在GVHD表現(xiàn)明顯改善后盡快開場最初減量速率推薦為每3到5天減量0.2mg/kg/day當(dāng)強(qiáng)的松劑量已減到20-30mg/day后，減量應(yīng)放緩最正確的減量策略有待于aGVHD的多中心臨床試驗，目前正在進(jìn)展BMTCTN0302和0802ASBMTrecommendations，2021一線治療—合并用藥甲強(qiáng)龍或強(qiáng)的松單獨使用，仍然是aGVHD標(biāo)準(zhǔn)的一線治療激素結(jié)合其他免疫抑制劑的應(yīng)用，生存和療效數(shù)據(jù)均不支持需要合并用藥多藥聯(lián)合治療應(yīng)限于精心設(shè)計的II期或III期研究目前缺乏可靠的預(yù)后因素，無法準(zhǔn)確地識別高風(fēng)險的需要合并用藥的aGVHD病人ASBMTrecommendations，2021二線治療

一線治療失敗定義：激素治療3d后GVHD仍進(jìn)展；7d后臨床病癥無改善；14d治療后僅見局部反響。

療效評估皮膚病變：好轉(zhuǎn)：皮疹面積減少≥25%進(jìn)展：皮疹面積增加≥25%肝臟病變好轉(zhuǎn)：血清膽紅素基線值2-