腦出血早期降壓治療新進展

腦出血早期降壓治療新進展第一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一自發(fā)性腦出血首次卒中患者的10-30%30天內(nèi)死亡率為30-55%，其中

半數(shù)在急性期特別是48小時內(nèi)死亡6個月時僅有20%有自理能力缺乏有效的治療方法JoyceSBalami,etal.TheLancetNeurology,11(1):101-118.第二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一血壓升高是自發(fā)性腦出血的常見臨床表現(xiàn)70%以上ICH患者存在血壓的急性升高QureshiAI,etal.AmJEmergMed2007;25(1):32-8..(NationalHospitalAmbulatoryMedicalCareSurvey2003)患者比例(%)全部腦卒中缺血性腦卒中顱內(nèi)出血蛛網(wǎng)膜下腔出血100806040200SBP:<140mmHgSBP:140~184mmHgSBP:185~219mmHgSBP:≥220mmHg美國急診科血壓調(diào)查n=563,704急診卒中患者初始收縮壓水平第三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一腦出血患者隨血壓升高，血腫擴大發(fā)生率增高腦出血患者急性期血壓升高可以引起持續(xù)的活動性出血，導(dǎo)致血腫擴大OhwakiK,etal.Stroke.2004;35(6):1364-1367.血腫擴大率(%)9%30%P=0.025第四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一腦出血患者血壓升高與不良預(yù)后顯著相關(guān)研究納入266例腦出血患者，22.9%的出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化，且收縮壓每升高10mmHg，早期神經(jīng)功能惡化的危險性增加17%4.LeiraR,etal.Neurology.2004;63(3):461–467.因素OR95%CIP年齡1.030.99-1.070.10性別，男性1.960.88-4.350.09發(fā)病時間0.960.90-1.030.29CSS評分1.130.96-1.320.12早期腦出血增長4.341.29-14.50.02腦室出血48小時2.651.40-5.04<0.01收縮壓48h每升高10mmHg1.171.02-1.320.03第五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一和缺血性卒中不同，ICH患者收縮壓水平和

死亡/殘疾風險呈正相關(guān)Zhangetal.JHypertension2008;26:1446-52缺血性卒中(n=2178)ICH卒中(n=1760)30天內(nèi)死亡/殘疾風險比(OR)30天內(nèi)死亡/殘疾風險比(OR)第六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一降低血壓

潛在益處:

可能改善局部水腫

可能限制早期血腫增加

潛在危險:

影響腦灌注，加重病灶周圍缺血ICH:控制血壓Broderick,etal,

Stroke1999;30:905第七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一INTERACT1&2研究解讀第八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一INTERACT1研究：急性腦出血的強化降壓治療多中心、開放、隨機對照試驗納入來自中國、韓國和澳大利亞的44家醫(yī)院的18歲以上的404例經(jīng)CT診斷的急性腦出血患者，受試者收縮壓(SBP)均明顯升高(血壓測量≥2次且SBP在150-220mmHg之間，每次記錄間隔≥2分鐘)，均在急性腦出血發(fā)作6h內(nèi)接受降壓治療，并于治療開始、24h和72h接受CT檢查，安全性和臨床結(jié)局的隨訪為90天主要終點：24h血腫體積比例變化次要終點：血腫體積測量，安全性和臨床評價持續(xù)到90天AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.評估急性腦出血的早期強化降壓治療的安全性和可行性404例入選201例隨機分配基于指南降壓治療(62例未接受過降壓治療)目標收縮壓180mmHg203例隨機分配早期強化降壓治療(4例未接受過降壓治療)目標收縮壓140mmHg201例療效和安全分析203例療效和安全分析1例無ICH172例進行CT診斷174例進行CT診斷第九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一急性腦出血早期強化降壓治療可以降低血腫增長基于指南標準血壓組*(n=201)早期強化降壓組#(n=203)平均血腫增長比例(%)*平均基線體積：12.7mL，SD11.6#平均基線體積：14.2mL，SD14.5組間差異：22.6%,95%CI0.6-44.5%;P=0.04AndersonCS,etal.LancetNeurol.2008;7(5):391–399.第十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一結(jié)論2：INTERACT1

研究顯示腦出血急性期積極降血壓治療是安全可行的90天內(nèi)預(yù)后指南降壓組(n=201)強化降壓組(n=203)p72小時神經(jīng)功能惡化15150.94死亡或殘疾49480.81死亡12100.51殘疾41360.98修正Rankin評分,均值220.66NIHSS,均值220.97Barthel日常生活能力表,均值95950.77MMSE,均值28270.97EuroQoL,EQ5D,均值,%78750.97CraigSAnderson,etal.LancetNeurol2008;7:391-99第十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一

急性腦出血快速降壓試驗（INTERACT2）NEnglJMed2013May29急性腦出血患者的快速降壓治療第十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一主要研究者

主要研究者：

CraigAnderson教授（澳大利亞悉尼大學(xué)喬治國際衛(wèi)生研究中心）黃一寧教授(中國北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)科)王繼光教授(中國上海高血壓研究所)第十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一國際多中心前瞻性隨機對照開放盲法終點評估研究設(shè)計第十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一INTERACT2研究單位分布Australia14centresChina49centresIndia/Pakistan13centresUSA(Rochester)1centreChile6centresArgentina6centresBrazil9centresEuropeAustria,Finland,France,Germany,Portugal,Spain,Switzerland,TheNetherlands,Italy,Poland64centresUK27centresINTERACT2的

研究單位分布21個國家的144家醫(yī)院第十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一主要目的治療策略:早期強化降壓組

(目標收縮壓<140mmHg)依照指南推薦的‘標準’降壓對照組(目標收縮壓<180mmHg)

評估早期強化降壓在急性腦出血患者中的療效和安全性標準治療方案：

由醫(yī)生選擇當?shù)孬@得的降壓藥物進行靜脈給藥(IV)16第十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一方案概要來自INTERACT1(LancetNeurol2008)和

(IntJStroke2010)由CT/MRI證實為急性自發(fā)性ICH發(fā)病6小時內(nèi)收縮壓：150-220mmHg無治療禁忌癥住院的患者體征、

NIHSS、GCS

和BP7超過7天以上強化降壓組SBP<140mmHg標準降壓對照組指南SBP<180mmHg隨機化17改良Rankin量表（mRS)獨立評定第90天的結(jié)果2800例樣本量得到90%統(tǒng)計效能，結(jié)果中絕對下降7%（相對14%）(常規(guī)降壓組與積極降壓組比較：50%vs.43%)第十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一主要終點指標：

90天時死亡或殘疾（mRS3-6分）的比例

關(guān)鍵次要終點指標：

90天時mRS評分的分布

其他次要終點指標：

全因死亡率、特定病因死亡率、健康相關(guān)生活質(zhì)量、住院時間、90天時在護理中心的比例、7天和28天時死亡或殘疾的比例、嚴重不良事件終點指標第十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一

患者流程

–招募2839例患者(2008.10-2012.8)1382例患者(98.5%)的初步結(jié)果1412例患者(98.3%)的初步結(jié)果

2839例隨機化共評估篩查28,829例

3例無知情同意

1例無基線資料

2例失訪

3例

撤回知情同意12例存活但無mRS數(shù)據(jù)排除原因(n=3572)39%時間窗之外16%判斷不可能獲益11%BP在標準以外8%計劃較早手術(shù)5%拒絕21%其他原因6411例完成篩選日志19強化降壓組

1403例

標準降壓對照組1436例5例

無知情同意1例無基線資料5例失訪4例撤回知情同意9例無mRS數(shù)據(jù)存活第十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一基線–人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征*變量強化降壓組(N=1399)標準降壓對照組(N=1430)發(fā)病至隨機化時間，均數(shù)(標準差)3.8(1.2)3.8(1.2)年齡，歲，均數(shù)(標準差)63(13)64(13)男性64%62%中國人68%68%血壓(mmHg)179/101179/101高血壓病史72%73%NIHSS評分，中位數(shù)(四分位距)10(6-15)11(6-16)GCS評分，中位數(shù)(四分位距)14(12-15)14(12-15)ICH體積，中位數(shù)(四分位距)mL11(6-19)11(6-20)腦出血深部位置83%83%腦室擴大29%28%20*均無統(tǒng)計學(xué)顯著差異第二十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一變量強化降壓組(N=1399)標準降壓對照組(N=1430)P值自ICH到開始治療的時間(h)<0.001中位數(shù)(IQR)4.0(2.9-5.1)4.5(3.0-7.0)自隨機入組到開始治療的時間(h)<0.001中位數(shù)(IQR)0.1(0.0-0.39)0.3(0.0-2.8)血壓-第一個24小時降壓治療患者數(shù)(%)任何靜脈治療1260(90.1)613(42.9)<0.001使用單一靜脈藥物849(60.7)421(29.4)<0.001靜脈藥物使用類別α-腎上腺素受體拮抗劑454(32.5)191(13.4)鈣通道阻滯劑227(16.2)122(8.5)α和β受體阻滯劑202(14.4)83(5.8)硝酸甘油209(14.9)59(4.1)利尿劑174(12.4)94(6.6)硝普鈉169(12.1)28(2.0)肼屈嗪82(5.9)50(3.5)其他85(6.1)44(3.1)顱內(nèi)出血患者的治療AndersonCSetal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1214609IQR:四分位距第二十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一顱內(nèi)出血患者的治療變量積極降壓組(N=1399)常規(guī)降壓組(N=1430)P值發(fā)病開始到7天內(nèi)的治療和手術(shù)患者數(shù)(%)插管96/1379(7.0)93/1400(6.6)0.74進入重癥監(jiān)護病房532/1379(38.6)529/1400(37.8)0.67下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防性治療306/1379(22.2)304/1400(21.7)0.76壓縮襪147/1379(10.7)146/1400(10.4)0.84皮下注射肝素248/1379(18.0)245/1400(17.5)0.74靜脈注射甘露醇855/1379(62.0)864/1400(61.7)0.88止血治療*57/1379(4.1)40/1400(2.9)0.07任何外科干預(yù)血腫清除或減壓術(shù)43/1379(3.1)38/1400(2.7)0.53腦室引流插入41/1379(3.0)44/1400(3.1)0.80決定撤出積極治療和護理75/1379(5.4)46/1400(3.3)0.005AndersonCSetal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1214609*止血療法包括使用新鮮冰凍血漿、維生素K和重組因子VIIa（續(xù)表）第二十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一收縮壓時間趨勢

1小時-Δ14mmHg(P<0.0001)6小時-Δ14mmHg(P<0.0001)收縮壓控制情況

強化降壓組達標(<140mmHg)在1小時：462(33%)在6小時：731(53%)平均收縮壓(mmHg)0110120130140150160170180190200R153045606121824234567標準降壓對照組強化降壓組////分鐘小時天164153150139ampmampmampmampmampmampm15分鐘以后P<0.0001Targetlevel23第二十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一

主要臨床終點

90天時的死亡或嚴重殘疾(mRS3-6)%(N=1399)(N=1430)52.0%55.6%比值比=0.87(95%CI：0.75-1.01)

P=0.0624在幸存者中比值比=0.85(95%CI0.73-0.99)P=0.05第二十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一關(guān)鍵次要臨床終點

mRS評分(0-6)的序列回歸分析偏移比值比=0.87(95%CI：0.77-1.00);P=0.0418.0%18.8%16.6%19.0%

\12.0%8.0%0123456強化降壓組嚴重殘疾死亡殘疾但尚可能獨立生活18.7%15.9%18.1%6.0%21.1%8.1%12.0%7.6%標準降壓對照組第二十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一健康相關(guān)的生活質(zhì)量

EuroQolEQ-5D涉及的‘任何問題’vs.‘無問題’P=0.02P=0.006P=0.05有問題%P=0.13P=0.0126健康效用–強化降壓組與標準降壓對照組比較：0.6vs.0.55;P=0.002第二十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一27年齡

<65歲

≥65歲區(qū)域

中國

其他至隨機入組時間

<4小時

≥4小時基線收縮壓

<180mmHg

≥180mmHg高血壓病史

是

否基線NIHSS評分

<15

≥15基線血腫體積

<15ml

≥15ml基線血腫位置

深部

其他總體強化降壓組340(43.3)379(63.6)431(45.8)288(65.5)435(54.3)284(48.9)372(50.0)347(54.4)524(52.5)194(50.7)393(39.8)324(82.9)285(39.3)383(69.1)568(53.1)100(47.6)719(52.0)標準降壓對照組352(46.7)433(65.7)480(49.6)305(68.7)465(56.7)320(54.1)400(53.8)385(57.6)555(54.3)228(58.9)440(44.3)341(83.4)309(42.0)416(73.4)614(56.9)111(49.8)785(55.6)OR(95%CI)0.87(0.71to1.06)0.91(0.72to1.15)0.86(0.72to1.03)0.86(0.65to1.14)0.91(0.75to1.10)0.81(0.65to1.02)0.86(0.70to1.05)0.88(0.70to1.09)0.93(0.78to1.11)0.72(0.54to0.95)0.83(0.70to0.99)0.96(0.67to1.40)0.90(0.73to1.10)0.81(0.63to1.05)0.86(0.73to1.02)0.92(0.63to1.34)0.87(0.75to1.01)P值0.76

0.97

0.48

0.90

0.12

0.48

0.57

0.76

0.51.02.0比值比

(95%CI)強化降壓更優(yōu)標準降壓更優(yōu)事件數(shù)

(%)預(yù)先設(shè)定的亞組和主要終點第二十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一

安全性-具體的死亡原因,n(%)死亡原因強化降壓組(N=1394)標準降壓對照組(N=1421)P值原發(fā)ICH事件直接作用103(7.4)111(7.8)0.67心血管疾病14(1.0)15(1.1)0.90

ICH0(0.0)2(0.1)缺血/未分類型中風1

(0.1)1

(0.1)急性心肌梗塞(MI)/冠狀動脈事件/其他3(0.2)1(0.1)

其他血管疾病2(0.1)2(0.1)

其他心臟病8(0.6)9(0.6)非心血管疾病50(3.6)45(3.2)0.54

腎衰竭2(0.1)2(0.1)

呼吸道感染17(1.2)12(0.8)

膿毒癥(包括其他感染)6(0.4)4(0.3)

非血管醫(yī)療25(1.8)27(1.9)第二十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一安全性

-非致命性嚴重不良事件(SAEs),n(%)嚴重不良事件強化降壓組(N=1399)標準降壓對照組(N=1430)P值原發(fā)ICH事件直接作用47(3.4)55(3.8)0.49心血管疾病37(2.6)41(2.9)0.72ICH4(0.3)4(0.3)缺血/未分類型的中風8(0.6)8(0.6)急性心肌梗塞(MI)/冠狀動脈事件/其他5(0.4)5(0.3)

其他血管病13(0.9)14(1.0)

其他心臟病9(0.6)12(0.8)非心血管疾病160(11.4)152(10.6)0.49

腎衰竭5(0.4)7(0.5)嚴重低血壓7(0.5)8(0.6)0.83

呼吸道感染48(3.4)53(3.7)

膿毒癥(包括其他感染)21(1.5)20(1.4)

非血管醫(yī)療/損傷132(9.4)125(8.7)第二十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一早期強化降壓治療是:安全-不增加死亡或損害有效–主要終點邊界作用顯著次要終點分析

–生存者的軀體功能恢復(fù)和健康相關(guān)生活質(zhì)量都得到改善在敏感性分析中直接作用一致

面對不同的患者和疾病特征，治療效果無異質(zhì)性INTERACT2研究主要結(jié)果

第三十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一2007AHA/ASA自發(fā)性腦出血指南對ICH患者降壓推薦意見1SBP>200mmHg或MAP>150mmHg,建議持續(xù)靜脈應(yīng)用降壓藥物快速降壓，需頻繁血壓監(jiān)測，5min/次中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）146-152(IIb類,證據(jù)水平C)23SBP>180mmHg或MAP>130mmHg，且可能存在顱內(nèi)壓升高，可考慮監(jiān)測顱內(nèi)壓，并間斷或持續(xù)靜脈應(yīng)用降壓藥物以降壓，保持腦灌注壓≥60mmHgSBP>180mmHg或MAP>130mmHg,且沒有顱內(nèi)壓升高的證據(jù)，可考慮間斷或持續(xù)應(yīng)用降壓藥物溫和降壓（如可降壓至160/90mmHg或MAP至110mmHg），監(jiān)測血壓，15min/次第三十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一SBP>200mmHg或MAP>150mmHg,持續(xù)靜脈應(yīng)用降壓藥物快速降壓SBP>180mmHg或MAP>130mmHg存在顱內(nèi)高壓，監(jiān)測顱內(nèi)壓，間斷或持續(xù)靜脈應(yīng)用降壓藥物，保持腦灌注壓不低于60mmHg.沒有顱內(nèi)高壓，間斷或持續(xù)應(yīng)用降壓藥物溫和降壓2010美國自發(fā)性腦出血處理指南2.在收縮壓為150-220mmHg的患者，SBP快速降低至140mmHg可能更為安全（ⅡA推薦，B級證據(jù)）(新推薦)該推薦基于INTERACT、ATACH等多項研究的證據(jù)第三十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一

2015年美國AHA/ASA自發(fā)性腦出血診療指南1、對于收縮壓150-220mmHg的住院患者，在沒有急性降壓禁忌

證的情況下，快速降壓至140mmHg是安全的（I類推薦，A

級證據(jù)），并可改善患者的功能預(yù)后（IIa類推薦，B級證據(jù)，

較上一版指南有修訂。）2、對于收縮壓>220mmHg的ICH患者，通過靜脈輸注并持續(xù)監(jiān)

測血壓的情況下，進行積極降壓治療是合理的（IIb類推薦，C

級證據(jù)，新增推薦內(nèi)容）

。第三十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一預(yù)防ICH復(fù)發(fā)：1、所有ICH均需控制血壓（I類推薦，A級證據(jù)較上一

版指南有修訂）。2、一旦ICH發(fā)生需即刻采取降壓措施（I類推薦，A級

證據(jù)，新增推薦內(nèi)容）。3、長期降壓目標為130/80mmhg（IIa類推薦，B級證

據(jù)，新增推薦內(nèi)容）。

2015年美國AHA/ASA自發(fā)性腦出血診療指南第三十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一中國腦出血診治指南(2014)應(yīng)綜合管理腦出血患者的血壓，分析血壓升高的原因，再根據(jù)血壓情況決定是否進行降壓治療(I級推薦，C級證據(jù))。當急性腦出血患者收縮壓>220mmHg時，應(yīng)積極使用靜脈降壓藥物降低血壓；當患者收縮壓>180mmHg時，可使用靜脈降壓藥物控制血壓，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)調(diào)整降壓速度，160／90mmHg可作為參考的降壓目標值(Ⅲ級推薦，C級證據(jù))。在降壓治療期間應(yīng)嚴密觀察血壓水平的變化，每隔5—15分鐘進行1次血壓監(jiān)測(I級推薦，C級證據(jù))。第三十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一腦出血后降壓藥物選擇使用方便；起效快，降壓平穩(wěn)；對顱內(nèi)壓影響不大；不降低重要器官的灌注；第三十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一權(quán)威高血壓指南一致強調(diào)：CCBs是高血壓患者的一線用藥指南建議包括CCBs在內(nèi)的五大類降壓藥物均可作為初始和維持用藥，應(yīng)根據(jù)患者的危險因素、亞臨床靶器官損害以及合并臨床疾病情況，合理使用藥物ManciaG,etal.EurHeartJ.

2013

Jul;34(28):2159-219.

中國高血壓防治指南2010JamesPA,etal.JAMA.

2014Feb5;311(5):507-20.2013年ESH/ESC高血壓治療指南2014美國成人高血壓管理指南（JNC8）中國高血壓防治指南2010第三十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一中國高血壓防治指南2010年修訂版第三十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一第三十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一2014日本JSH高血壓指南-腦血管疾病第四十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一作為CCBs中重要一類：非二氫吡啶類鈣拮抗劑

在心血管疾病中應(yīng)用的專家建議隆重發(fā)布非二氫吡啶類鈣拮抗劑在心血管疾病中應(yīng)用的專家建議第四十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一

1，多數(shù)腦出血患者在血壓升高后出現(xiàn)心率增快，地爾硫卓可降低心率；很多腦出血患者可能發(fā)生腦心綜合征導(dǎo)致的房顫，地爾硫卓對房顫也有很好的療效。研究顯示，地爾硫卓注射劑對顱內(nèi)壓變化影響較小，低于硝酸甘油及尼卡地平，而且不降低血腫周圍的血流量。

2，腦出血患者高血壓反應(yīng)是比較常見的，越來越多的證據(jù)傾向于急診早期給予積極降壓治療。積極降壓對此類患者是安全的，且可能使患者獲益。腦出血患者交感活性往往增強，此時地爾硫卓是不錯的降壓選擇，而且不會對顱內(nèi)壓造成較大影響。CSA&TISC2015]楊中華：腦出血早期降壓治療新進展

第四十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一地爾硫卓注射劑對顱內(nèi)壓變化影響較小對象：實施外科血腫摘除術(shù)患者35例藥劑：合貝爽注射劑12例，硝酸甘油注射劑13例，尼卡地平注射劑10例方法：各藥物用藥后，血壓變化同等水平（平均降低10mmhg以上）時顱內(nèi)壓的比較NeurologicalResearch.1994;16:97-99第四十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一適中的T1/2控制