藥物化學(xué)抗菌藥和抗真菌藥

藥物化學(xué)抗菌藥和抗真菌藥第一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第一節(jié)喹諾酮類(lèi)抗菌藥（QuinolonesAntibacterialAgents）第二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一喹諾酮類(lèi)藥物的發(fā)展喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類(lèi)藥物的不穩(wěn)定性學(xué)習(xí)內(nèi)容第三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一1962年萘啶酸發(fā)現(xiàn)，開(kāi)始該類(lèi)藥物的研究該類(lèi)藥物具有兩個(gè)顯著特點(diǎn)：

1、抗菌譜廣、毒性低，不易產(chǎn)生耐藥，其抗菌作用甚至可以與第三、四代的頭孢菌素相比；

2、可以通過(guò)化學(xué)合成方法得到，比用發(fā)酵法制備抗生素來(lái)源容易，價(jià)格低廉該類(lèi)藥物的發(fā)展在世界范圍受到重視，已合成的化合物超過(guò)10萬(wàn)個(gè)，至今已開(kāi)發(fā)和正在開(kāi)發(fā)的品種有50多種喹諾酮類(lèi)藥物的發(fā)展第四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一NNOCOOHCH3C2H5NNNOCOOHNC2H5萘啶酸吡咯酸第一代：特點(diǎn)：抗菌譜窄，抗革蘭氏陰性菌，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和綠膿桿菌無(wú)效，易產(chǎn)生耐藥N第五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第二代：特點(diǎn)：對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較強(qiáng)，較少耐藥。吡哌酸甚至對(duì)綠膿桿菌也有效第六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一8-乙基-5-氧-5，8-二氫-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物第七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第三代：以1979年的諾氟沙星上市為標(biāo)志特點(diǎn)：抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性、陽(yáng)性菌有效，耐藥性低，副作用小，且具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。第八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一喹諾酮類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系第十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一1位取代基：最合適的長(zhǎng)度為0.42nm，相當(dāng)于一個(gè)乙基的長(zhǎng)度，也可以是乙基體積相似的電子等排體如乙烯基、氟乙基等，若為環(huán)丙基取代，活性大于乙基取代。2位不適合任何取代基，否則活性消失或減弱。3位的羧基和4位的酮是產(chǎn)生藥效必須的，被其他基團(tuán)取代時(shí)活性消失。第十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一5位以氨基取代時(shí)活性最好，活性約增強(qiáng)2-16倍，如斯帕沙星。也可以甲基取代，如妥美沙星。6位F的引入可以增強(qiáng)藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透力，大概的順序是 F?Cl?CN?NH2?H7位引入取代基有利于增強(qiáng)抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。8位取代基與化合物的光毒性有關(guān)，尤其是以F取代光毒性最大，如斯帕沙星，如巴羅沙星。第十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一喹諾酮類(lèi)藥物的光不穩(wěn)定性第十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

是喹諾酮類(lèi)藥物中的代表藥物，由于分子中6位F和7位哌嗪的存在，具有良好的組織滲透性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，抗菌譜廣，臨床上用于治療敏感菌引起的尿路、腸道感染。第十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一諾氟沙星經(jīng)日光照射30天后的三種分解產(chǎn)物第十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸第十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一（條件：1%水溶液經(jīng)5萬(wàn)Lux光照12h）第二十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸第二十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一毒性3-COOH4-CO的存在存在光毒性影響CPY450酶的活性中樞毒性胃腸道和心臟毒性第二十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一合成諾氟沙星的合成環(huán)丙沙星的合成第二十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一諾氟沙星的合成第二十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一環(huán)丙沙星的合成第二十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第二節(jié)磺胺類(lèi)抗菌藥物的發(fā)展概述

磺胺類(lèi)藥物是30年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染疾病的第一代化學(xué)治療藥物，它的發(fā)現(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元。

早期的含銻、砷的有機(jī)藥物用于治療錐蟲(chóng)病、阿米巴病和梅毒等第二十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一磺胺類(lèi)藥對(duì)許多革蘭氏陽(yáng)性菌和一些革蘭氏陰性菌、諾卡氏菌屬、衣原體屬和某些原蟲(chóng)（如瘧原蟲(chóng)和阿米巴原蟲(chóng)）均有抑制作用。在陽(yáng)性菌中高度敏感者有鏈球菌和肺炎球菌；中度敏感者有葡萄球菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌。陰性菌中敏感者有腦膜炎球菌、大腸桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、鼠疫桿菌。對(duì)病毒、螺旋體、錐蟲(chóng)無(wú)效。對(duì)立克次氏體不但無(wú)效，反能促進(jìn)其繁殖。第二十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble第二十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一磺胺醋?；前粪奏せ前返厮餍?/p>

磺胺甲惡唑磺胺異惡唑第二十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

到了20世紀(jì)40年代，磺胺類(lèi)藥物的發(fā)展達(dá)到了高峰，合成的磺胺類(lèi)衍生物已達(dá)5500多種，同時(shí)對(duì)其作用機(jī)制的研究也取得重大進(jìn)展。第三十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一代表藥物：

磺胺嘧啶Sulfadiazine

化學(xué)名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。第三十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一性質(zhì)理化性質(zhì)：酸堿兩性藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)：腦脊髓液中濃度高第三十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一磺胺類(lèi)及TMP對(duì)細(xì)菌葉酸生物合成的磺胺類(lèi)抗菌藥物的作用機(jī)制第三十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第三十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第三十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第三十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一14構(gòu)效關(guān)系第三十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一氨基與磺酰氨基必須互成對(duì)立，鄰位或間位異構(gòu)體均無(wú)抑菌活性苯環(huán)用其它環(huán)代替，或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，將使抑菌作用降低或完全消失以其它與磺酰氨基類(lèi)似的電子等排體替代磺酰氨基時(shí)，均使抑菌作用降低磺酰氨基N上單取代使抗菌活性增強(qiáng)，尤其以雜環(huán)取代活性增強(qiáng)明顯對(duì)位氨基若被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x-NH2的取代基替代時(shí)，可保留抗菌活性可將N用易水解的基團(tuán)取代做成前藥。第三十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一磺胺類(lèi)藥物抗菌增效劑二氫葉酸還原酶抑制劑p82第三十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一甲氧芐啶Trimethoprim

5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。別名：甲氧芐氨嘧啶第四十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一衍生物四氧普林美替普林溴莫普林第四十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Trimethoprim的合成

第四十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一復(fù)方新諾明為磺胺類(lèi)抗菌藥，是磺胺甲惡唑（SMZ）與甲氧芐啶（TMP）的復(fù)方制劑，對(duì)非產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門(mén)菌屬、變形桿菌屬、摩根菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌、淋球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌均具有良好抗菌作用，尤其對(duì)大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌的抗菌作用較SMZ單藥明顯增強(qiáng)。第四十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第三節(jié)異喹啉類(lèi)和硝基呋喃類(lèi)抗菌藥噁唑烷酮類(lèi)第四十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一概況該類(lèi)藥物主要用于治療腸道、泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染1946年發(fā)現(xiàn)2-硝基呋喃衍生物具有殺菌作用，SAR表明，分子中的硝基是不可缺少的，該類(lèi)藥物的母核是5-硝基呋喃甲醛呋喃西林是最早使用，其MIC在5-10ug/ml，但體內(nèi)不穩(wěn)定，幾乎沒(méi)有活性，所以只能作為消毒防腐劑第四十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一母核為：5-硝基呋喃甲醛第四十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一（鹽酸黃連素）p83第四十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一利奈唑胺人工合成的唑烷酮類(lèi)抗生素,2000年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),用于治療革蘭陽(yáng)性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)感染。第四十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一利奈唑胺為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，并且最接近作用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨(dú)特，因此在具有本質(zhì)性或獲得性耐藥特征的陽(yáng)性細(xì)菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，通常導(dǎo)致陽(yáng)性細(xì)菌對(duì)作用于50S核糖體亞單位的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的基因?qū)芜虬肪鶡o(wú)影響，包括存在修飾酶、主動(dòng)外流機(jī)制以及細(xì)菌靶位修飾和保護(hù)作用。第四十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第四節(jié)抗結(jié)核藥

（Tuberculostatics）第五十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一概述結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性疾病，病菌進(jìn)入體內(nèi)繁殖較慢，產(chǎn)生的病理變化復(fù)雜、病程長(zhǎng)、病變差異大。由于結(jié)核桿菌的細(xì)胞上富有類(lèi)脂，故對(duì)酸、堿、醇和某些消毒劑具有高度穩(wěn)定性。結(jié)核病的傳染途徑為呼吸道傳染，80%以上發(fā)于肺部抗結(jié)核藥需要長(zhǎng)期用藥本病病理特點(diǎn)是結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死，易形成空洞。臨床上多呈慢性過(guò)程，少數(shù)可急起發(fā)病。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。

第五十一頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一早期五十萬(wàn)年前就有肺結(jié)核結(jié)核俗稱(chēng)“癆病”，是結(jié)核桿菌侵入體內(nèi)引起的感染，是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的傳染病。一年四季都可以發(fā)病，15歲到35歲的青少年是結(jié)核病的高發(fā)峰年齡。潛伏期4～8周。其中80％發(fā)生在肺部，其他部位(頸淋巴、腦膜、腹膜、腸、皮膚、骨骼)也可繼發(fā)感染。主要經(jīng)呼吸道傳播，傳染源是接觸排菌的肺結(jié)核患者。解放后人們的生活水平不斷提高，結(jié)核已基本控制第五十二頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一發(fā)展1944年，發(fā)現(xiàn)鏈霉素體內(nèi)、體外均對(duì)結(jié)核桿菌有明顯抑制作用，因此它成為第一個(gè)用于臨床的有效抗結(jié)核藥1946年，發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸鈉，對(duì)結(jié)核桿菌有抑制作用，但不殺滅1952年發(fā)現(xiàn)作用更強(qiáng)的異煙肼，以后又發(fā)現(xiàn)了吡嗪酰胺1962年發(fā)現(xiàn)鹽酸乙胺丁醇在預(yù)防方面，主要以卡介苗（ＢＣＧ）接種

第五十三頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一合成抗結(jié)核藥第五十四頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一抗生素類(lèi)抗結(jié)核藥第五十五頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第五十六頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一第五節(jié)抗真菌藥

（Antifungals）第五十七頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一概述真菌病是常見(jiàn)多發(fā)病，真菌感染有淺部和深部之分，淺部感染常發(fā)生于表皮、毛發(fā)、指甲等，深部感染發(fā)生于皮下組織和內(nèi)臟，淺部感染較多，占90%以上最早使用的是水楊酸和苯甲酸，效果好但刺激性大第五十八頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一按來(lái)源分為：抗真菌抗生素唑類(lèi)抗真菌藥其他抗真菌藥分類(lèi)第五十九頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一抗真菌抗生素包括：多烯類(lèi)：如兩性霉素，制霉菌素非多烯類(lèi)：如灰黃霉素，西卡寧其中兩性霉素B是最早用于深部真菌感染的藥物，可以靜脈滴注給藥，但毒性大1、抗真菌抗生素p96第六十頁(yè)，共六十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一2、唑類(lèi)抗真菌藥物咪