藥物分析第三章雜質(zhì)柳

藥物分析第三章雜質(zhì)柳第一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一第二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一例：純度要求PethidineHydrochloride

鹽酸哌替啶無效異構(gòu)體I無效異構(gòu)體II第三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一二、雜質(zhì)來源與種類

sourceandsortsofimpurities酸度：水解試劑帶入乙醇中不溶物：水解中間體(糊精)SO32-：產(chǎn)品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全1.制備過程中產(chǎn)生第四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一2.貯藏過程中產(chǎn)生

外界條件影響：日光、空氣、溫度、濕度、微生物等引起藥物產(chǎn)生

例如：麻醉乙醚醛及有毒的過氧化物第五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一

雜質(zhì)的種類

(1)一般雜質(zhì)：在多種藥物中普遍存在的雜質(zhì)。

(Cl-SO42-PbAsFe)

有害雜質(zhì)(PbAs)信號雜質(zhì)（Cl-SO42-）：考察生產(chǎn)工藝，反映藥物的純度水平

(2)特殊雜質(zhì)：個別藥物的生產(chǎn)及貯藏中引入的雜質(zhì)。

第六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一3、雜質(zhì)的限量檢查（limittest）雜質(zhì)的限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。限量表示(g/g)：百分之幾（%）百萬分之幾（10-6）限量檢查：檢查所含雜質(zhì)是否超過雜質(zhì)限量的規(guī)定，通常不要求測定其準(zhǔn)確含量。

第七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一雜質(zhì)限量檢查方法

取一定量(C·V)與被檢雜質(zhì)相同的純品或?qū)φ掌放涑蓪φ掌啡芤?，與一定量(S)藥物供試溶液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過規(guī)定。第八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一NaCl對照液葡萄糖稀硝酸10ml硝酸銀1ml稀硝酸10ml硝酸銀1ml對照液濁度>供試液濁度第九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一雜質(zhì)限量的計算：式中：

L雜質(zhì)的限度（%）

C對照液濃度（g/ml）

V對照液的加入體積（ml)

S供試品的量(g)注意:單位統(tǒng)一第十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一例1：對乙酰氨基酚中氯化物的檢查：樣2.0g溶于100ml水中，取25ml檢查Cl-，與標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液(10μg/ml)5ml對照液相比，不得更深。

C=10μg/mlV=5.0mlS=252.0100=0.5g第十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)一般雜質(zhì)檢查方法條件：硝酸酸性條件（稀硝酸10ml）反應(yīng)試劑：硝酸銀試液1.0ml雜質(zhì)對照：NaCl(10μg/ml)靈敏度范圍：50~80g/50ml討論：選擇稀硝酸反應(yīng)條件的意義。一、氯化物（Chloride）檢查原理：第十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一

注意：比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。平行操作原則。3.若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

第十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一）干擾及排除

（1）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。（2）內(nèi)消色法：倍量法供試品有色處理方法第十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一二、重金屬（HeavyMetals）的檢查1、第一法硫代乙酰胺法

適用對象：溶于水、稀酸和乙醇的藥物

原理：

Pb2++醋酸鹽緩沖液+硫代乙酰胺(CH3CSNH2)PbS(黃~棕黑)條件：介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml試劑：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml雜質(zhì)對照液：PbNO3(10μg/ml)靈敏度范圍：10~20g/27ml第十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一例2：葡萄糖中重金屬的檢查：樣4.0g溶于23ml水，加入2ml緩沖鹽，依法檢查，其重金屬不得超過百萬分之五，取標(biāo)準(zhǔn)鉛（10μg/ml），v=?C=10μg/mlL=510-6S=4.0g

V=2.0ml第十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一

注意：供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。

1.外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液。2.內(nèi)消色法。3.改用第四法，微孔濾膜過濾法。

第十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一第二法：含芳環(huán)或雜環(huán)的有機(jī)藥物

如苯佐卡因、甲硝唑第三法:溶于堿的藥物或在稀酸產(chǎn)生沉淀的藥物，如磺胺類、巴比妥類第四法：鉛斑法第十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一C墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)

D濾膜(直徑10mm,孔徑3.0μm)E輔助濾板CDABFE濾器下部濾器上蓋連接頭

微孔濾膜過濾法檢查重金屬裝置第十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一三、砷鹽arsenic國內(nèi)外常用方法：第一法古蔡氏法Gutzeit第二法Ag-DDC法白田道夫法Bettendorff

第二十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一＊古蔡氏法SbH3+HgBr2→SbH2(HgBr)+HBr銻斑Zn+HCl白田道夫法第二十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一

檢查砷鹽儀器裝置8cm18cm有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶第二十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一＊二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法第二十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一四、干燥失重lossondrying干燥失重物主要指水分(結(jié)晶水或吸附水)或揮發(fā)性物質(zhì)恒溫干燥干燥劑干燥減壓干燥熱分析法thermalanalysis,TA第二十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一在程序控制溫度下,測量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度關(guān)系的方法

熱重分析法

thermalgravimetricanalysis,TGA:差示熱分析法在程序控制溫度下,測定供試品與參比物質(zhì)之間的溫差(ΔT)隨溫度變化的函數(shù)關(guān)系differentialthermalanalysis,DTA:第二十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一草酸鈣(CaC2O4·H2O)的熱重曲線ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在溫度T1時CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在溫度T2時CaC2O4CaCO3+CO在溫度T3時CaCO3CaO+CO2第二十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一···樣品參比加熱爐至信號放大器加熱器導(dǎo)線爐溫控制器⑴熱差曲線的直線⑶吸熱峰⑵放熱峰⑶⑴⑵T(℃)△T熱差曲線示意圖差示熱分析儀主要結(jié)構(gòu)簡圖第二十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃第二十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一15℃/minProgram1、純雙氯青霉素轉(zhuǎn)變成液態(tài)并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸鎂4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、單加入硬脂酸，主峰亦消失℃0100200△T12345DTA掃描圖第二十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線℃50100150200DSCTGA第三十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一不純物質(zhì)的DSC圖t(min)△T第三十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度97.2%98.6%標(biāo)準(zhǔn)品第三十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一溫度(℃)508011014017020023026029015.000.007.50鹽酸舍曲林晶型Ⅰ的DSC曲線mcal/sec第三十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一溫度(℃)50801101401702002302602905.000.002.50mcal/sec鹽酸舍曲林晶型Ⅲ的DSC曲線第三十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一有機(jī)溶劑殘留量測定法

有機(jī)溶劑限度,%限度,%苯0.010.0002

氯仿0.0050.006

二氧六環(huán)0.010.038

二氯甲烷0.010.06

吡啶0.010.02

甲苯0.010.089

環(huán)氧乙烷0.0010.001Ch.P(95)

Ch.P(2000)第三十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一六、有機(jī)溶劑殘留量測定色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗SystemSuitabilityTests;SSTs以直徑為0.25~0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作為固定相，柱溫為80~170℃；并符合下列條件：⑴用待測物的色譜峰計算的N應(yīng)大于1000；⑵內(nèi)標(biāo)物與待測物的兩個色譜峰的R≥1.5；⑶每個標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣5次，所得待測物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的RSD≤5%；若以外標(biāo)法測定，所得待測物峰面積的RSD≤10%第三十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一嗅味及揮發(fā)性的差異

顏色的差異

溶解行為的差異

旋光性質(zhì)的差異

吸附或分配性質(zhì)的差異

對光選擇吸收性質(zhì)的差異第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查物理性質(zhì)上差異：第三十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一

酸、堿性質(zhì)的差異

氧化還原性的差異

雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生沉淀

雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng)

雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體化學(xué)性質(zhì)上差異：第三十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一旋光性質(zhì)的差異Ch.P規(guī)定黃體酮在乙醇中的比旋度為：＋186°～198°黃體酮及其中間體的比旋度（溶劑：乙醇）

化合物

濃度%

溫度℃

[а]D

黃體酮1～1.4

20～25

+193°±4°

醋酸雙烯醇酮0.920-31°±2°

醋酸妊娠烯醇酮～1常溫+20°±2°第三十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一220260300nm腎上腺酮及腎上腺素的紫外吸收曲線λmax310nm第四十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一第四十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一吸附或分配性質(zhì)的差異

薄層色譜法TLC一般要求：顆粒直徑10~40