血栓栓塞性疾病的診斷和治療

血栓栓塞性疾病的診斷和治療第一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一發(fā)病率常見的血栓病心肌梗死（MI）缺血性腦梗塞（CI）外周血管?。≒AD）靜脈血栓栓塞（VTE）每種發(fā)病率均為1-3/1000人/年P(guān)AD發(fā)病率為心腦血管病的總和血栓是老年人死亡的第一位原因

第二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一發(fā)病率由于飲食不當、久坐的生活方式、吸煙、服用避孕藥等因素而導(dǎo)致止血機制失調(diào)，血栓性疾病在年輕人中的發(fā)生率呈上升趨勢血栓性疾病將使21世紀的醫(yī)生面臨新的挑戰(zhàn)第三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一動脈粥樣硬化血栓病:世界上首位死亡原因*(106)動脈粥樣硬化血栓病14感染性疾病9肺部疾病7癌癥6暴力死亡5AIDS3第四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一第五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一血栓形成機理血流的變化：血流停滯與渦流血管壁的損傷：管壁破損膠原血小板凝血因血栓脂質(zhì)沉積微纖維聚集子釋放形成血流性質(zhì)的改變：血小板數(shù)凝血因子增多抗凝物增多纖溶物減少副凝現(xiàn)象第六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一血管壁的抗凝作用血栓調(diào)理蛋白（TM）激活蛋白C成APC，滅活FVa，F(xiàn)VIIIa組織因子途徑抑制物（TFPI）抑制FXa和TF-VIIa

類肝素物質(zhì)有濃縮AT-III在內(nèi)皮表面的作用，后者中和F-IIa和Fxa的作用NO進入SMC，激活cGMP，血管擴張抑制平滑肌，抑制血小板、單核細胞、粒細胞與內(nèi)皮黏附，抑制血小板聚集第七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一內(nèi)皮細胞的抗凝作用內(nèi)皮細胞分泌：前列環(huán)素NO抑制血小板聚集腺苷酸抑制血小板活化和聚集TM活化蛋白C，降解Fva，F(xiàn)VIIIa肝素抑制凝血酶活性T-PA纖維蛋白溶解第八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一生理性止血機制血管受損血管收縮膠原微纖維XIIVII血小板黏附血小板釋放（ADP，TXA2，PAF，IP3限制血流血小板聚集成栓凝血酶纖維蛋白第九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一促凝與抗凝系統(tǒng)平衡健康人促凝與抗凝系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)某些血漿凝血因子與血小板表面受體結(jié)合有利于形成少量凝血酶抗凝因子抑制凝血酶的生成第十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一血小板纖溶酶活化凝血因子凝血抑制因子/調(diào)節(jié)因子纖溶抑制因子/調(diào)節(jié)因子

AT-IIIPAI-1

蛋白C2-抗纖溶酶蛋白SHC-II富組織鞍糖蛋白（HRGP）凝血活化（凝血酶生成）纖維蛋白溶解第十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一凝血與纖溶途徑

內(nèi)源性外源性纖溶酶原FIXaFVIIaFVIII組織因子PA

（-）XXaTFPI（-）

V纖維蛋白纖溶酶PAI

凝血酶原凝血酶（-）

2抗纖溶酶纖維蛋白原纖維蛋白降解產(chǎn)物

凝血纖溶第十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一動脈粥樣硬化的危險因素吸煙高血壓高脂血癥其他：糖尿病，高凝狀態(tài)，高同型半胱氨酸脂肪條紋動脈粥樣硬化斑塊氧化應(yīng)激反應(yīng)中和NO活性促進單核細胞衍生的巨嗜細胞浸潤血管壁第十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一動脈粥樣硬化血栓形成機制動脈粥樣硬化和血栓形成的第一步：受損血管壁對脂質(zhì)的炎癥和增殖反應(yīng)；血小板和白細胞與內(nèi)皮黏附增加第二步病理生理改變：血流和血管壁的動力學影響促使血小板血栓形成PDGF、FGF加重內(nèi)皮損傷第三步病理生理改變：斑塊破裂、凝血活化導(dǎo)致阻塞性血栓形成第十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一動脈粥樣硬化的主要臨床表現(xiàn)

一過性腦缺血（TIA）缺血性腦卒中缺血性猝死心絞痛（穩(wěn)定，不穩(wěn)定）心肌梗死間歇性跛行嚴重缺血、靜息性疼痛，發(fā)紺、壞死第十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一臨床血管綜合征不穩(wěn)定性心絞痛（UA）心肌梗死（MI）缺血性腦卒中（CI）外周動脈疾?。≒AD）第十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一什么是動脈粥樣硬化血栓形成？動脈粥樣硬化血栓形成的特征是突然（不可預(yù)測的）動脈粥樣硬化斑塊破損（破裂或者侵蝕），導(dǎo)致血小板活化和血栓形成

動脈粥樣硬化血栓形成構(gòu)成引起心肌梗死、缺血性腦卒中和血管性死亡事件的病理基礎(chǔ)動脈粥樣硬化血栓形成事件的危險性不可預(yù)料，持續(xù)終生第十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一動脈粥樣硬化的病理過程第十八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一斑塊破裂微血管阻塞栓塞動脈粥樣硬化血栓形成和微循環(huán)第十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一動脈粥樣硬化血栓形成:

具共同病理基礎(chǔ)的進展性過程UAMITIA/腦缺血嚴重下肢缺血心血管死亡穩(wěn)定性心絞痛,間歇性跛行臨床無癥狀正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓形成第二十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一動脈粥樣硬化血栓形成的表現(xiàn)多見于同一病人一個以上的動脈血管床*1冠狀血管病腦血管病外周動脈疾病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%第二十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一動脈粥樣硬化血栓形成以突然的斑塊破裂導(dǎo)致血小板活化和血栓形成為特征1

動脈粥樣硬化血栓形成是所有血管疾病主要臨床表現(xiàn)共同的病理聯(lián)系：心肌梗死、缺血性腦卒中和外周血管疾病2某一血管床具有動脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)病人，不但同一動脈分布區(qū)復(fù)發(fā)事件增加，而且其他血管床發(fā)生缺血時間的危險也增加3動脈粥樣血栓形成是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因4第二十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一血小板和動脈粥樣硬化

血栓栓塞性疾病的預(yù)防血小板在血栓形成中起著中心和關(guān)鍵的作用

——在動脈粥樣硬化斑塊上啟動血栓形成抗血小板藥物可阻止破裂斑塊表面富含血小板的血栓形成預(yù)防血栓形成可預(yù)防各類急性血管性事件(MI,IS,PAD)的發(fā)生第二十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一抗血小板藥物血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸(ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑

胃腸外用藥:阿昔單抗、eptifibatide,tirofibanADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）

噻氯匹定（抵克力得）第二十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一血栓的分類及組成白色血栓：

血小板聚集體+

纖維蛋白交聯(lián)體 這種血栓主要是由血小板聚集所組 成，前提是血管內(nèi)膜受損，血小板 聚集粘附并釋放促凝物，故在血小 板聚集體表面往往覆蓋以纖維蛋白， 稱為白色血栓，常見于動脈硬化斑 及動脈炎癥部位。紅色血栓：纖維蛋白交聯(lián)體+

紅細胞混合血栓：血小板+

紅細胞+

白細胞+

纖維蛋白交聯(lián)體第二十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一血小板參與啟動血栓形成過程VonWillebrand因子GpIIb/IIIa復(fù)合物血小板纖維蛋白原纖維蛋白原第二十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一第二十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一血小板粘附斑塊破裂血小板激活血小板聚集GPIIb/IIIa受體拮抗劑凝血酶ADPTXA2水蛭素肝素噻氯匹定氯吡格雷阿司匹林第二十八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一長期抗血小板治療減少

動脈粥樣硬化血栓形成事件

—ATC研究（抗血小板臨床試驗薈粹研究）

第二十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一抗血小板治療隨機對照臨床試驗薈萃分析顯示心?；颊叻冒⑺酒チ挚蓽p少25％的再梗和死亡劑量范圍：阿司匹林75～325mg/日30％－50％的患者出現(xiàn)抵抗，或不能耐受阿司匹林，此時波立維是很好的替代藥物耐受阿司匹林的，阿司匹林＋波立維效果更佳第三十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一獲益和風險的證據(jù)水平

最弱的尚未系統(tǒng)化的個人經(jīng)歷和軼事文獻對照歷史性對照同期非隨機對照隨機化所有相關(guān)隨機試驗的系統(tǒng)回顧最強的第三十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一強有力的臨床證據(jù):抗血栓試驗專家合作研究1

AntithromboticTrialists’Collaboration11目的:在閉塞性血管事件的高危病人確定抗血小板治療的效果回顧287項研究:135,000病例對照抗血小板與安慰劑治療77,000病例對照不同的抗血小板治療主要后果衡量:‘嚴重的血管事件’:非致死心肌梗死,

非致死中風,或心血管死亡第三十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一AntithromboticTrialists’Collaboration:

抗血小板治療對血管事件的效果*1類別 %比值下降急性心肌梗死 急性腦卒中 先前的心肌梗死 先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作

其他高度危險冠狀動脈疾病

(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰)

外周動脈疾病

(如間歇跛行)

22%±2栓塞高度危險(如房顫)

其他(如糖尿病)

所有試驗

00.51.01.52.0

抗血小板更好對照更好第三十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一高危病人抗血小板治療對

血管事件的效果治療有數(shù)據(jù)的試驗數(shù)病人數(shù)%比值比下降所有試驗195 144,051 251任何阿司匹林劑64 59,395231潘生丁15 5,430161抵克立得 42 5,430321氯吡格雷*1 19,185 302第三十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一阿斯匹林抵抗阿斯匹林抵抗的實驗室標準： 血小板聚集試驗10umol/LADP：血小板聚集率70%5*10-3mg/ml花生四烯酸：血小板聚集率20%阿斯匹林抵抗的相關(guān)因素：年齡，性別吸煙情況Hb水平缺血性心肌病，高脂血癥阿斯匹林的劑量第三十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一阿斯匹林抵抗檢測方法

TXA2的代謝產(chǎn)物11-脫氫-TXB2

血小板聚集率血小板功能儀（PAF-100）測定血小板聚集

第三十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一阿斯匹林抵抗的機制用藥劑量：尚不明確阿斯匹林抵抗與的確切關(guān)系劑量COX-2的可能作用：阿斯匹林抑制COX-1/COX-2=170：1，炎癥情況下，COX-2表達增強10-20倍；花生四烯酸存在跨細胞代謝，血小板以外的途徑其他血小板活化途徑的可能作用：ASA不能阻斷脂氧化代謝途徑花生四烯酸凝血酶，5-HT，ADP剪切力-第三十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一血小板血小板第4因子4介導(dǎo)應(yīng)力抵抗的單核細胞內(nèi)皮細胞俘獲血小板源生長因子(PDGF)1

誘導(dǎo)平滑肌細胞增殖CD154(CD40配體)1,4調(diào)節(jié)巨噬細胞和平滑肌細胞功能RANTES2影響巨噬細胞粘附于內(nèi)皮細胞血栓反應(yīng)蛋白1與細胞表面受體相互作用轉(zhuǎn)化生長因子-?5刺激平滑肌細胞生物合成一氧化氮3作用于單核細胞、白細胞、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞第三十八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一氯吡格雷:新型抗血小板藥物

（新型ADP受體拮抗劑）HSCl,H2SO4NCOOCH3第三十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一波立維和阿司匹林的協(xié)同作用模式1氯吡格雷ADPADPGPllb/llla(纖維蛋白原受體)阿司匹林TXACOX膠原、凝血酶TXA激活COX(環(huán)氧化酶)ADP(二磷酸腺苷)TXA2(血栓素A2)第四十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一ASA聯(lián)合氯吡格雷對血栓形成的協(xié)同作用1-100-80-60-40-20005101520253035404550時間(分鐘)血流(降低%)氯吡格雷+ASA

(10mg/kg+10mg/kg)氯吡格雷(10mg/kg)ASA(10mg/kg)安慰劑第四十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一波立維–獨特的抗血小板制劑第四十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一血小板激活通道

血小板纖維蛋白結(jié)合點TxA2凝血酶ADP血小板激活纖維蛋白原第四十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一波立維阻斷ADP受體血小板波立維ADPADP纖維蛋白結(jié)合位點纖維蛋白原纖維蛋白原結(jié)合減少通過選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進程

第四十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一波立維的藥理學吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝:快速和廣法的肝臟代謝半衰期:8小時(但對于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為7–10天)排泄:5天后50%出現(xiàn)在尿中，46%通過大便標準劑量:75mg每天一次負荷劑量300mg能快速起作用3小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果第四十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一波立維的藥理學波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的不良藥物-藥物相互作用;在同時服用其他藥物的病人，波立維超過阿司匹林的好處依然維持當與其他抗血栓藥物(華法林、肝素等)同時應(yīng)用時，應(yīng)當注意第四十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一氯吡格雷的劑量選擇:75mgo.d.

（氯吡格雷治療癥狀性動脈粥樣硬化病人的劑量反應(yīng)曲線（用5μMADP誘導(dǎo)血小板凝聚抑制的穩(wěn)定狀態(tài)測定）(BoneuandDestelle1996).C=氯吡格雷;T=噻氯匹定.）

N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28clopidogrelplacebo10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%InhibitionPlateletAggregationPlateletAggregationticlopidine第四十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一AntithromboticTrialists’Collaboration:

結(jié)論(I)所有危險病人都應(yīng)該考慮常規(guī)抗血小板治療在廣泛的高危病人抗血小板治療降低嚴重血管事件:急性腦卒中和急性心肌梗死(MI)先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死冠狀動脈疾病(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰)外周動脈疾病(如間歇跛行)栓塞高危(如房顫)其他高度危險因素(如糖尿病)1抗血小板治療應(yīng)當長期維持2,3第四十八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一AntithromboticTrialists’Collaboration:

結(jié)論(II)長期使用低劑量阿司匹林(75–150mg/天)與較高劑量的阿司匹林一樣有效1

按照危險性下降的標準，ADP受體拮抗劑（抵克力得和波立維）是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于阿司匹林的抗血小板制劑1,2

在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用第二個抗血小板藥物(如氯吡格雷*或者一種GPIIb/IIa拮抗劑)帶來額外的更多獲益1第四十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一非ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征的治療CURE試驗的結(jié)果提示：不論處理策略和治療計劃的差異，對所有適合的不穩(wěn)定性心絞痛/非Q波性心肌梗死患者，均應(yīng)盡早開始并長期?應(yīng)用波立維治療在非ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征患者，無論是否介入治療，阿司匹林+波立維治療應(yīng)視為新的標準治療第五十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑是血小板最終被激活而聚集并結(jié)合纖維蛋白形成血栓的關(guān)鍵受體制劑分類阿昔單抗：單克隆抗體12-24小時整和素：肽類化合物20-72小時替羅非班：非肽類化合物36-96小時目前主張ACS患者準備性PCI的應(yīng)在術(shù)前開始輸注GPIIb/IIIa受體拮抗劑，手術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用12-96小時第五十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一抗凝治療肝素為不同長度的硫酸粘多糖的異源混合物，為未分餾的肝素（UFH），分子量2000-15000肝素與AT-III結(jié)合后增加抗凝血酶與Xa因子的親和力，降低Xa因子的活性同時結(jié)合凝血酶（IIa），形成三聯(lián)復(fù)合物抗凝血酶還可抑制因子IXa、XIa和XIIa肝素具有抗Xa和IIa活性的作用匯總分析顯示：在使用阿司匹林的基礎(chǔ)上用于ACS可降低死亡和MI相對危險23%使用方法：5000IUiv，繼而7000IU/h，aPTT1.5—2.5第五十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一抗凝治療低分子肝素為UFH通過化學分解或酶催化裂解等方法制成的分子量較小的肝素片段，4000-6000抑制Xa/IIa活性之比為2：1—4：1，明顯高于普通肝素4個大規(guī)模的臨床研究顯示：對不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波性心肌梗死患者，低分子肝素皮下注射在預(yù)防死亡、MI和再發(fā)心絞痛方面至少與UFH靜脈滴注療效相等或更加優(yōu)秀不需要監(jiān)測凝血指標，應(yīng)用方便第五十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一調(diào)脂治療調(diào)脂治療是血栓高危人群的重要治療手段心梗二級預(yù)防的重要內(nèi)容確立性冠心病冠心病等危癥啟動降脂治療的一般標準：TC≥190mg/dl(4.9mmol/l)

和或LDL-C≥115mg/d1(2.97mmol/1)

HPS研究提示他汀治療應(yīng)擴展到那些血脂水平更低的患者，包括老年人＊2004年新資料表明：thelower,thebetterHDL-C低的患者在LDL-C達標后，應(yīng)考慮貝特類藥物第五十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期一調(diào)脂治療的臨床試驗4SCARELIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS冠心?。吣懝檀妓焦谛牟o冠心?。吣懝檀妓綗o冠心?。话隳懝檀妓剑虷DL膽固醇水平基礎(chǔ)LDL終點LDLLDL下降幅度（%）事件↓%1881391501