胱抑素C的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展演示文稿

胱抑素C的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展演示文稿當(dāng)前第1頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)優(yōu)選胱抑素C的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展ppt當(dāng)前第2頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)概述胱抑素C(CysC)是1961年Clausen于腦脊液中首次發(fā)現(xiàn)。胱抑素C（CystatinC，簡稱CysC）亦稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，分子量為13KDa，由120個(gè)氨基酸殘基組成，是一種分泌性蛋白質(zhì)。編碼胱抑素C的基因位于人類第20號(hào)染色體，大約為4.3Kb。當(dāng)前第3頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2中的成員之一，表達(dá)于所有的有核細(xì)胞，參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，保護(hù)細(xì)胞免受不適當(dāng)?shù)膬?nèi)源性或外源性蛋白酶水解。研究認(rèn)為它是評(píng)價(jià)腎功能腎小球?yàn)V過率(GFR)的敏感指標(biāo)，對(duì)早期診斷各種急慢性腎臟病患者具有重要價(jià)值，近年來也發(fā)現(xiàn)與心血管疾病、腦血管疾病的、妊娠相關(guān)性疾病發(fā)生有密切關(guān)系。概述-1當(dāng)前第4頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)主要內(nèi)容血清胱抑素C的生物特性與生理學(xué)特性胱抑素C的檢測(cè)方法影響CysC測(cè)定的因素血清胱抑素C與腎功能評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過率檢測(cè)現(xiàn)狀血清胱抑素C的優(yōu)越性血清胱抑素C的臨床應(yīng)用當(dāng)前第5頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)Cys-C對(duì)各種半胱氨酸蛋白酶如：木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶Ⅲ均有一定的抑制作用，對(duì)溶酶體組織蛋白B、S、K、L等有更強(qiáng)的抑制作用，所以CysC是一個(gè)內(nèi)源性廣譜蛋白酶抑制劑。在生理?xiàng)l件下Cys-C的重要功能是抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性。也有研究表明：Cys-C有抗病毒和原蟲感染的功能胱抑素C的生物特性（1）

當(dāng)前第6頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)Cys-C可影響中性粒細(xì)胞遷移，對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)換，骨膠原的降解，蛋白質(zhì)前體的分離有重要作用。Cys-C還可參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)換，參與炎癥過程，以及一些神經(jīng)性疾病。所以在疾病中，主要應(yīng)考慮Cys-C與其抑制物是否處于平衡狀態(tài)，一旦失衡將造成一些病理損傷。血清胱抑素C的生物特性（2）當(dāng)前第7頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)

胱抑素C的生理學(xué)特性（3）自由通過腎小球基底膜，在近端的腎小管出現(xiàn)腎小管重新吸收并完全代謝腎小管不分泌分子量低，帶正電荷是反映腎小球?yàn)V過率的理想內(nèi)源性指標(biāo)當(dāng)前第8頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)胱抑素C的檢測(cè)方法胱抑素C的檢測(cè)方法CysC的檢測(cè)方法主要分為非均相測(cè)定法及均相測(cè)定法。非均相測(cè)定法包括單項(xiàng)免疫擴(kuò)散法(SRID)、放射免疫測(cè)定法(RIA)、熒光免疫測(cè)定法(FIA)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)等，由于靈敏度低、特異性差、耗時(shí)長、所需儀器昂貴等缺點(diǎn)不易于臨床普及。均相測(cè)定法包括膠乳顆粒凝集法(顆粒計(jì)數(shù)免疫測(cè)定法)、顆粒增強(qiáng)散射免疫比濁法(PENIA)、顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法(PETIA)等，由于檢測(cè)時(shí)間短、可在自動(dòng)化分析儀上進(jìn)行、受血紅蛋白及甘油三酯等因素的影響小，而易于臨床應(yīng)用。目前PETIA和PENIA為臨床常用方法。應(yīng)用最為廣泛。當(dāng)前第9頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)

影響CysC測(cè)定的因素

大劑量糖皮質(zhì)激素可使CysC產(chǎn)生增加，但中小量激素?zé)o此作用；甲狀腺功能對(duì)CysC濃度有一定影響，Wiesli等發(fā)現(xiàn)26例甲狀腺功能減退患者血清CysC水平下降，治療后隨促甲狀腺素（TSH）恢復(fù)正常而上升，14例甲亢患者血清CysC水平上升，治療后隨TSH恢復(fù)正常而下降；其他可能的影響因素：免疫抑制劑誘導(dǎo)的代謝改變，腎小管間質(zhì)損傷引起還未代謝的CysC回漏至血循環(huán)，以及CysC抗體結(jié)合蛋白增多影響濾過等，但這些影響因素都還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。甾體類激素治療可能對(duì)血清胱抑素C測(cè)定有影響，但未說明有什么影響。惡性腫瘤患者，如:結(jié)直腸癌，血清胱抑素C可以升高。當(dāng)前第10頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腎功能評(píng)價(jià)和腎功能標(biāo)志物

臨床評(píng)價(jià)腎臟疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度，一般以腎功能為參考，腎功能一般以腎小球?yàn)V過率（GFR）反映。GFR:在一定時(shí)間內(nèi)通過腎小球的血漿量，定義為在單位時(shí)間內(nèi)腎臟將若干容積血漿內(nèi)的物質(zhì)從體內(nèi)清除，其單位一般為ml/min，成人約為125ml/min。GFR不能直接測(cè)定，必須借助某物質(zhì)的腎清除率來反映。當(dāng)前第11頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)根據(jù)GFR標(biāo)志物來源，分外源性和內(nèi)源性。外源性標(biāo)志物：菊粉(inulin)、碘海醇(iohexol)、肌酐-乙二胺四乙酸（51Cr-EDTA）等。內(nèi)源性標(biāo)志物：血清肌酐(Scr)、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、尿素(Urea)、β2-微球蛋白（β2-M）、尿微量白蛋白以及CysC。當(dāng)前第12頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腎小球?yàn)V過率檢測(cè)現(xiàn)狀菊粉清除率：清除率125ml/min，可準(zhǔn)確反映腎小球的率過濾；

不足：為外源性物質(zhì)，測(cè)定方法復(fù)雜，需要靜脈持續(xù)輸注，還受血糖影響，故臨床不作為常規(guī)檢查的項(xiàng)目；同位素標(biāo)記：同位素標(biāo)記的物質(zhì)清除率是目前臨床上測(cè)定GFR可靠的方法；不足：價(jià)格昂貴，需要特殊儀器設(shè)備（射線熒光光譜儀），涉及放射暴露問題，從而限制了其在臨產(chǎn)廣泛應(yīng)用；

當(dāng)前第13頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)。

內(nèi)源性標(biāo)志物是在評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過功能實(shí)驗(yàn)中最常用的指標(biāo)。

理想內(nèi)源性標(biāo)志物應(yīng)具備：⑴穩(wěn)定的生成率；⑵穩(wěn)定的血濃度，不受其他病理變化的影響，不與蛋白結(jié)合；⑶腎小球自由濾過；⑷腎小管不分泌、不重吸收；⑸無腎外清除。

當(dāng)前第14頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)常用評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過功能的內(nèi)源性標(biāo)志物：血清肌酐(Scr)、尿素氮(Urea)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)等。影響因素：腎外因素：如年齡、性別、身高、肌肉量、膳食結(jié)構(gòu)、機(jī)體疾病狀況、藥物等；腎內(nèi)因素：腎小管對(duì)肌酐的分泌等影響。

使這些指標(biāo)不能滿足理想內(nèi)源性標(biāo)志物的要求。

當(dāng)前第15頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)尿素氮(Urea)：首先被作為腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)

不足：腎小球?yàn)V過率減少到正常值的40%以前，尿素氮濃度升高緩慢；其血清濃度受飲食、水鈉潴留、消化道出血、發(fā)熱、感染、大面積燒傷、創(chuàng)傷、營養(yǎng)不良、高分解狀態(tài)等眾多疾病的影響；腎小管對(duì)尿素氮有明顯的被動(dòng)重吸收。

因此尿素氮不符合GFR內(nèi)源性標(biāo)志物要求。

當(dāng)前第16頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)血清肌酐（Scr）：作為腎功能主要評(píng)判指標(biāo)已有40余年，檢測(cè)簡便和費(fèi)用低廉，基本符合內(nèi)源性GFR標(biāo)志物的要求；不足：當(dāng)GFR下降接近一半時(shí)，血清肌酐才有明顯的變化；其血清含量受年齡、性別、飲食、體重、肌肉量等因素的影響。

目前國內(nèi)外仍用血清肌酐作為臨床常規(guī)評(píng)估腎小球?yàn)V過功能受損的指標(biāo)。

當(dāng)前第17頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）：一直被認(rèn)為是反映GFR較好的指標(biāo)，臨床最常用的評(píng)估GFR的指標(biāo)。

不足：24小時(shí)連續(xù)收集尿液標(biāo)本，這給護(hù)理人員帶來很大的工作量；而且經(jīng)常收集不全，這會(huì)造成分析誤差；能從腎小球?yàn)V過也能從近端腎小管分泌，腎小管的排泌會(huì)干擾Ccr的測(cè)定，引起Ccr假性增高。當(dāng)前第18頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)尿微量白蛋白（mAlb）測(cè)定已成為早期腎損傷監(jiān)測(cè)和跟蹤的重要生化指標(biāo)；不足：mAlb排出量受人的體位、運(yùn)動(dòng)、尿路感染、血壓、蛋白攝入量等因素的影響；發(fā)熱精神緊張也可使尿mAlb分泌增加；難以讓患者準(zhǔn)確留取10小時(shí)尿，易受污染，故很難準(zhǔn)確反映GFR。上述資料表明，Urea、Scr、Ccr等評(píng)判腎功能并不準(zhǔn)確、可靠，促使研究者尋求新的更加可靠、簡便快捷的GRE標(biāo)志物。當(dāng)前第19頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)CysC與其他腎小球率過濾(GFR)檢測(cè)內(nèi)源性指標(biāo)對(duì)比方法特點(diǎn)胱抑素C（CysC)1產(chǎn)生恒定2腎臟是清除循環(huán)中CysC的唯一器官3血漿CysC含量恒定，不受其它因素如性別、年齡、飲食、炎癥和血脂水平等的影響。研究表明CysC診斷異常GRF的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于血清肌酐等其它內(nèi)源性標(biāo)志。血肌酐（SCr）SCr在每個(gè)人的血中含量相對(duì)恒定，但是肌肉量、年齡和性別對(duì)其影響較大，近端腎小管雖然不吸收，但有少量分泌，而且有個(gè)體差異。臨床發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SCr高于正常時(shí)已表明60%-70%的有效腎單位受到損害，因此其敏感性較差，此外SCr還受到蛋白攝入量、體內(nèi)代謝水平及某些藥物的影響。內(nèi)生肌酐清除率（CCR)24h尿內(nèi)生肌酐清除率（CCR）是反映腎小球?yàn)V過功能較敏感的指標(biāo)，CCR也有一定的局限性，會(huì)受到一些因素的干擾，如腎小管分泌少量的肌酐，使測(cè)得結(jié)果較實(shí)際腎小球?yàn)V過率高；此外尿液收集不準(zhǔn)、儲(chǔ)存不當(dāng)對(duì)結(jié)果都有影響。β2-微球蛋（β2-MG）β2-微球蛋白在體內(nèi)的產(chǎn)生率較為恒定，測(cè)定血β2-微球蛋白能反映早期腎功能的變化，但其濃度易受炎癥、造血細(xì)胞變化、惡性腫瘤、狼瘡、免疫抑制劑等多種因素的影響當(dāng)前第20頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)當(dāng)前第21頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)血清胱抑素C的優(yōu)越性

(1)編碼CysC的基因?qū)俟芗一?能在幾乎所有的有核細(xì)胞中持續(xù)、恒定的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),無組織特異性,故產(chǎn)生穩(wěn)定。(2)CysC分子量小、帶正電荷,能夠自由通過腎小球?yàn)V過膜,在近曲小管幾乎被完全重吸收,重吸收后被完全分解代謝,不再重新回到血液循環(huán)

。(3)特別是腎臟是清除循環(huán)中CysC的唯一器官,并且腎小管也不分泌CysC,因而血清CysC濃度主要由GFR決定,并且不受性別、年齡、炎癥反應(yīng)、腫瘤、肌肉活動(dòng)、飲食攝入等因素的影響。因此CysC是迄今基本滿足理想內(nèi)源性GFR標(biāo)志物要求的內(nèi)源性物質(zhì)。是新近發(fā)展起來的評(píng)估腎功能的一種敏感性好、特異性高的指標(biāo)。是反映GFR比較理想的指標(biāo)之一。(4)CysC靈敏度高,與GFR相關(guān)性好。許多臨床觀察證實(shí),當(dāng)腎功能輕度受損,SCr變化不明顯時(shí),血清CysC已增高?？梢源妫?/p>

①復(fù)雜的全血檢測(cè)；②24小時(shí)小便收集；

③體表面積和肌酐清除率的計(jì)算；④患者受放射物質(zhì)的照射。

當(dāng)前第22頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)胱抑素C的臨床應(yīng)用當(dāng)前第23頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)

腎臟疾病中的應(yīng)用（1）-急性腎功能衰竭在急性腎功能衰竭(ARF)中的應(yīng)用ARF傳統(tǒng)的診斷方法主要是根據(jù)SCr水平,但SCr水平受多種因素的影響,不能精確反映GFR,特別是在輕中度腎功能損傷時(shí)。當(dāng)前第24頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腎臟疾病中的應(yīng)用（1-1）-急性腎功能衰竭最近Villa等對(duì)50例ICU患者進(jìn)行研究,入選者均無基礎(chǔ)腎臟疾病,但有發(fā)生腎衰的高危因素,如血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、膿毒癥和應(yīng)用腎毒性藥物等,通過觀察比較SCr、血清CysC和GFR。結(jié)果CysC與GFR相關(guān)性更好,二者的曲線下面積(AUC)差異顯著。在25例ARF患者中,19例血清CysC濃度升高,而SCr升高僅5例,提示在診斷ARF方面CysC可能比SCr更具價(jià)值。但芬蘭學(xué)者對(duì)202例危重患者的研究結(jié)果顯示,對(duì)診斷ARF血清CysC和SCr濃度同等重要。當(dāng)前第25頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腎臟疾病中的應(yīng)用（2）-腎小管疾病中的應(yīng)用

在腎小管疾病中的應(yīng)用CysC從腎小球自由濾過后,被腎小管重吸收,重吸收的CysC幾乎全部在腎小管分解代謝,僅有極少量從尿中排泄。因此,從理論上,若腎小管發(fā)生病變,其分解CysC能力減弱,尿中排出的CysC勢(shì)必會(huì)增加。Conti等

證實(shí),分別測(cè)定52例腎小管疾病患者、47例腎小球疾病患者和60例正常對(duì)照者尿中的CysC,結(jié)果顯示有腎小管疾病者,其尿中CysC濃度明顯升高,與對(duì)照組存在顯著差異與腎小球疾病組也存在顯著差異表明檢測(cè)尿中CysC濃度,在診斷腎小管功能損害方面可能有重要意義當(dāng)前第26頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腎臟疾病中的應(yīng)用（3）-腎移植中的應(yīng)用）在腎移植中的應(yīng)用急、慢性排斥反應(yīng),免疫抑制劑治療的毒性或不良反應(yīng),是腎移植手術(shù)后需要處理的主要問題。不論何種情況,及早期明確腎功能的損傷程度,都是及時(shí)采取干預(yù)措施的基礎(chǔ)。目前臨床上常用的SCr指標(biāo),往往不能準(zhǔn)確反映腎移植患者腎功能的惡化情況。當(dāng)前第27頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腎臟疾病中的應(yīng)用（3-1）-腎移植中的應(yīng)用）在李代紅等的研究中對(duì)58例腎移植成功者術(shù)前和術(shù)后第1、3、5、7、14、30、90天的血清CysC、SCr、β2-M和BUN進(jìn)行了動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并于術(shù)后第7天測(cè)定受者的GFR。結(jié)果：術(shù)后第1天CysC下降達(dá)48．1％，明顯大于其他指標(biāo)的下降幅度，并于術(shù)后第5天趨于穩(wěn)定，其他指標(biāo)于術(shù)后第14天趨于穩(wěn)定。當(dāng)前第28頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腎臟疾病中的應(yīng)用（3-2）-腎移植中的應(yīng)用）腎移植后檢測(cè)CysC較其他指標(biāo)能更準(zhǔn)確和快速地反映腎移植的存活情況。同時(shí)，監(jiān)測(cè)CysC，觀察其變異情況，可預(yù)示腎功能發(fā)展情況。當(dāng)前第29頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腎臟疾病中的應(yīng)用（4）-在糖尿病腎病中的應(yīng)用隨著社會(huì)生活水平提高,糖尿病人數(shù)不斷增加,約20%-40%糖尿病患者最終發(fā)展為糖尿病腎病，糖尿病腎?。―N）已成為糖尿病患者的主要死因,包括早期高灌注期、腎功能損害期。在糖尿病并發(fā)DN早期，病情較隱匿，通常無明顯臨床癥狀，而臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)腎功能檢測(cè)因靈敏度低難以檢出，因此糖尿病早期腎臟損害的發(fā)生和發(fā)展極易被忽視。早期診斷、早期介入可大大推遲DN的發(fā)生，認(rèn)為可以推遲24年，預(yù)期壽命可延長14年。當(dāng)前第30頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)

腎臟疾病中的應(yīng)用（4-1）-在糖尿病腎病中的應(yīng)用張培培等研究經(jīng)臨床及腎活檢確診的2型糖尿病、糖尿病腎?。―N）患者83例。同時(shí)測(cè)定Scr水平、BMI數(shù)值、腎小管功能指標(biāo)：NAG酶（N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶），RBP（視黃醇結(jié)合蛋白）及尿滲量、尿蛋白水平、血清白蛋白、尿酸水平、GFR。進(jìn)一步根據(jù)腎小管功能指標(biāo)、蛋白尿程度、血清白蛋白水平、代謝指標(biāo)(血清尿酸、BMI)分組，分析CysC、sCr與GFR的相關(guān)性差別。

當(dāng)前第31頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腎臟疾病中的應(yīng)用（4-2）-在糖尿病腎病中的應(yīng)用DN患者各期，CysC與GFR的相關(guān)性優(yōu)于SCr；在多種影響因素存在的情況下，即有腎小管功能損害、NAG酶、PBP升高及尿滲量降低時(shí)，CysC與GFR的相關(guān)性明顯優(yōu)于SCr；出現(xiàn)蛋白尿，血清白蛋白下降時(shí)，CysC仍可較好地反映腎功能；而代謝性指標(biāo)血清尿酸及BMI指標(biāo)不影響CysC與GFR的相關(guān)性。是一個(gè)更好反映DN患者腎功能變化的指標(biāo)。當(dāng)前第32頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腎臟疾病中的應(yīng)用（5）-血液透析中的應(yīng)用

血液透析中的應(yīng)用因CysC的相對(duì)分子質(zhì)量接近小分子蛋白B2-MG的相對(duì)分子質(zhì)量,計(jì)算透析前后CysC的清除率可有效反映B2-MG的清除率,可以作為評(píng)估透析充分性及透析膜功能的指標(biāo)。當(dāng)前第33頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)

心血管疾病中的應(yīng)用（1）-高血壓病高血壓是我國最常見的心血管疾病，而腎臟是高血壓損害的主要靶器官之一。研究顯示只有當(dāng)高血壓達(dá)到3級(jí)或極高危時(shí)，才有血清Urea、Scr的顯著變化；而血清CysC水平則隨著血壓水平以及危險(xiǎn)分層的增加，呈逐級(jí)、逐層增高，說明隨著原發(fā)性高血壓病程的進(jìn)展，腎小球及腎小管功能呈漸進(jìn)性損害；若將尿素氮，肌酐作為檢測(cè)腎功能的指標(biāo)，常難以發(fā)現(xiàn)較早期的腎功能損害，而聯(lián)合檢測(cè)血清CysC是發(fā)現(xiàn)早期腎小球和腎小管功能受損的較敏感指標(biāo)。

當(dāng)前第34頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)心血管疾病中的應(yīng)用（1-1）-高血壓病

Bhavasar對(duì)866例高血壓病患者的血清CysC和Cr進(jìn)行檢測(cè)，得出高血壓病患者血清CysC增高而Cr正常者在所有高血壓病患者中所占比例達(dá)24.1%。所以，通過檢測(cè)高血壓病患者的血清CysC有助于發(fā)現(xiàn)血清Cr正常的早期腎功能損害。Watanade等調(diào)查研究了血清CysC水平與原發(fā)性高血壓患者腎臟、心臟和血管等終末器官損害的關(guān)系，60名原發(fā)性高血壓患者參與了該研究，結(jié)果顯示血清CysC與24h平均收縮壓相關(guān)與左心室質(zhì)量指數(shù)相關(guān)，與血管內(nèi)膜-中膜厚度相關(guān)（r=0.539，P<0.0001），證明了血清CysC水平是原發(fā)性高血壓患者終末器官損害的早期指標(biāo)。當(dāng)前第35頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)心血管疾病中的應(yīng)用（2）-冠心病CysC與冠心病目前基礎(chǔ)研究證明動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥過程，發(fā)病機(jī)制涉及細(xì)胞外基質(zhì)降解與血管壁重構(gòu)。炎癥可刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌組織蛋白酶S、K等，使這類具有促彈性組織離解特性的半胱氨酸蛋白酶在動(dòng)脈損傷處過度表達(dá)。最近越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在血管平滑肌細(xì)胞中有該組織蛋白酶抑制劑CysC的表達(dá)，CysC可通過人類多核細(xì)胞趨化性的抑制而在人類免疫防御中起作用。然而在動(dòng)脈粥樣硬化及腹主動(dòng)脈瘤的損傷處CysC的表達(dá)則嚴(yán)重減少。當(dāng)前第36頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)心血管疾病中的應(yīng)用（2-1）-冠心病為了以蛋白酶/抗蛋白酶比例失衡的觀點(diǎn)評(píng)價(jià)血清CysC在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性中的作用，董巧玲等探討了血清CysC在急性心肌梗死不同時(shí)期的濃度變化，急性心肌梗死患者早期血清CysC水平（0.78±0.15）與不穩(wěn)定型心絞痛（0.89±0.22）、對(duì)照組（0.84±0.21）相比明顯降低（P=0.028），但急性心肌梗死發(fā)病1周后（1.28±0.20）接近正常，甚至有所增高（P=0.04）。急性心肌梗死患者早期血清CysC濃度的顯著降低，在一定程度上可為臨床診斷急性心肌梗死提供參考.當(dāng)前第37頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)心血管疾病中的應(yīng)用（2-2-1）-CysC對(duì)某些心血管疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后可能有預(yù)測(cè)作用Luc等開展了一項(xiàng)有關(guān)CysC與冠心病相關(guān)性的前瞻性調(diào)查研究，共納入了9758例50~59歲的非冠心病人群為研究對(duì)象，研究終點(diǎn)為急性心肌梗死、心絞痛發(fā)生、心源性死亡，隨訪5年期間159例發(fā)生急性心肌梗死或心源性死亡，154例發(fā)生心絞痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CysC水平跟第一次缺血性心血管事件明顯相關(guān).

當(dāng)前第38頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)心血管疾病中的應(yīng)用（2-2-2）-冠心病CysC水平可以作為冠心病患者再次發(fā)生事件的一個(gè)預(yù)測(cè)因素。

Koenig等則對(duì)1033例30~70歲的冠心病患者開展另外一項(xiàng)較大規(guī)模的研究，隨訪33.5個(gè)月，對(duì)比Cr、Ccr、CysC對(duì)第二次冠心病事件發(fā)生率的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)出現(xiàn)第二次冠心病事件的患者中僅有CysC水平與之明顯相關(guān)，多因素回歸分析表明高CysC水平可以作為冠心病患者再次發(fā)生事件的一個(gè)預(yù)測(cè)因素。當(dāng)前第39頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)心血管疾病中的應(yīng)用(3)-急性冠狀動(dòng)脈綜合征

CysC水平可以作為一項(xiàng)判斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者預(yù)后判斷指標(biāo)的重要原因之一。

Jernberg等對(duì)ACS）人群進(jìn)行隨訪調(diào)查研究，以評(píng)價(jià)CysC對(duì)ACS預(yù)后的臨床價(jià)值，該研究納入726例以急性胸痛為癥狀入院的可疑和確定的ACS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高水平的血CysC與死亡率和急性心肌梗死發(fā)生率明顯相關(guān)，提出臨床單純檢測(cè)CysC水平對(duì)ACS分層有較高的臨床價(jià)值。當(dāng)前第40頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)心血管疾病中的應(yīng)用(3)-慢性心衰心力衰竭是多種心血管疾病的最后歸宿和主要?dú)⑹?，近年來有關(guān)CysC水平對(duì)心力衰竭發(fā)生及預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值的研究報(bào)道也很多。Shlipak等對(duì)高齡心衰患者前瞻性調(diào)查，隨訪平均6.5年發(fā)現(xiàn)CysC水平每增加0.35mg/L，心衰患者的死亡率就增加31%，可以作為該人群預(yù)后判斷的一種新的有力指標(biāo)。Lassus等[14]一項(xiàng)關(guān)于CysC水平和急性心衰的研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生急性心衰的指標(biāo)相比，CysC水平大于1.30mg/L可以作為預(yù)測(cè)患者未來12個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性心衰或者死亡的一項(xiàng)很有價(jià)值的生化指標(biāo)。因此，CysC水平跟心衰的關(guān)系其實(shí)也是CysC水平可以作為其對(duì)多種心血管疾病預(yù)后判斷的一項(xiàng)指標(biāo)的機(jī)制所在。當(dāng)前第41頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)肝臟疾病(1）-肝硬化在肝硬化方面的應(yīng)用:研究認(rèn)為在肝硬化患者中,同血清肌酐(serumcreatinine,SCr)相比,血清CysC在評(píng)價(jià)肝硬化合并輕度腎功能損害方面有顯著的優(yōu)越性。其原因是肝硬化患者消瘦、肌肉少、活動(dòng)少、體內(nèi)肌酸轉(zhuǎn)化為肌酐的量少,因此血清SCr正常,從而高估了GFR。肝腎綜合征又稱為功能性腎衰竭，是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥。在晚期肝硬化患者中，肝腎綜合征達(dá)到了44%～84%。因此，對(duì)肝腎綜合征患者腎損傷進(jìn)行早期診斷，及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞變性甚至壞死并及時(shí)給予治療，有助于延緩疾病的發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量。當(dāng)前第42頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)肝臟疾病(1）-肝硬化-1肝腎綜合征等并發(fā)癥是肝硬化患者死亡重要原因，早期發(fā)現(xiàn)肝硬化腎功能損害是肝硬化早期治療、改善預(yù)后的重要措施。有研究檢測(cè)182例血清樣本CysC濃度(其中肝硬化患者及健康查體者各9l例)，同時(shí)檢測(cè)血清尿素(Urea)及肌酐(Scr)濃度。（表1）CysC檢測(cè)肝硬化腎小球功能損害的陽性率高于Urea及Scr。（表2）當(dāng)前第43頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)表1：肝硬化組與正常對(duì)照組CysC，Ure，Cr比較

表2：肝硬化腎小球功能損害的陽性率

血清CysC、Ure、Scr三項(xiàng)指標(biāo)中，CysC診斷的敏感度高。

用CysC來鑒別肝硬化患者腎功能正常或輕度受損是較好的指

標(biāo)。

組數(shù)例數(shù)CysC(mg/L)Ure(mmol/L)Scr(umol/L)肝硬化組911.20±0.426.18±2.8870.48±22.72正常對(duì)照組910.78±0.134.91±1.0873.47±14.31項(xiàng)目陽性例數(shù)陰性例數(shù)陽性率CysC563561.54Ure157616.46Scr6856.59肝腎綜合征(1）-肝硬化-2當(dāng)前第44頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)肝臟疾病(2）-肝纖維化

在肝纖維化方面的應(yīng)用:Takeuchi等發(fā)現(xiàn),血清CysC濃度與肝組織纖維化密切相關(guān),同時(shí)還觀察到CysC和透明質(zhì)酸、?型膠原濃度、血清總膽紅素、白蛋白、血小板水平高度相關(guān)。說明血清CysC濃度的增高與慢性肝病的進(jìn)展有關(guān),可作為肝臟纖維化的指標(biāo)之一.當(dāng)前第45頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腦部疾病中的應(yīng)用在腦部疾病中的應(yīng)用腦脊液ＣｙｓＣ是反映血腦屏障的一項(xiàng)指標(biāo)，血清和腦脊液中ＣｙｓＣ含量變化對(duì)各種腦部疾病患者的診斷、治療和病情監(jiān)測(cè)起指導(dǎo)作用。林偉華等研究腦部疾病患者發(fā)現(xiàn)腦出血、腦膜炎、腦梗死、腦腫瘤患者血清中ＣｙｓＣ水平明顯升高，腦脊液中ＣｙｓＣ水平明顯下降，提示在腦出血、腦膜炎、腦梗死、腦腫瘤患者中ＣｙｓＣ參與了各種炎性介質(zhì)反應(yīng)和腫瘤的侵襲。且與腦膜炎、腦梗死、腦腫瘤患者比較，腦出血患者血清中ＣｙｓＣ水平升高，腦脊液中ＣｙｓＣ水平下降，提示血清和腦脊液ＣｙｓＣ水平與腦出血病情有關(guān)。腦出血病情越嚴(yán)重，血清和腦脊液ＣｙｓＣ水平改變?cè)矫黠@。在腦腫瘤組織中，腫瘤細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶活性增高，并能滲出血管基底，侵入組織，而ＣｙｓＣ可以抑制半胱氨酸蛋白酶對(duì)組織的破壞，阻止癌細(xì)胞的脫落與轉(zhuǎn)移，因此腦脊液中ＣｙｓＣ的濃度對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤具有較高的診斷價(jià)值。ＣｙｓＣ基因突變可導(dǎo)致遺傳性淀粉樣血管病，可發(fā)生腦動(dòng)脈血管破裂，這是目前發(fā)現(xiàn)的直接與ＣｙｓＣ相關(guān)的臨床疾病。當(dāng)前第46頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)風(fēng)濕病中的應(yīng)用（1）-類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用Mangge等研究表明,60%RA患者CysC濃度明顯增高,而SCr濃度僅有5%增高,57%的患者CCr明顯下降。由此證明CysC上升和CCr下降高度相關(guān),可用于監(jiān)測(cè)早期腎功能損害。當(dāng)前第47頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)風(fēng)濕病中的應(yīng)用（1）-系統(tǒng)性紅斑狼瘡硬皮病、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、混合性結(jié)締組織疾病、未分類的結(jié)締組織疾??？當(dāng)前第48頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)甲狀腺疾病方面的應(yīng)用對(duì)甲狀腺疾病患者治療前后的CysC濃度進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CysC對(duì)甲狀腺機(jī)能的變化非常敏感，CysC在甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者中偏高，在甲狀腺機(jī)能減退患者中偏低。療效觀測(cè)方面輔助價(jià)值？當(dāng)前第49頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)甲狀腺疾病方面的應(yīng)用-1吳培東等對(duì)28例甲亢患者及24例甲減患者與健康者進(jìn)行了比較研究，發(fā)現(xiàn)甲亢組CysC、β2-MG明顯高于甲減組、對(duì)照組，甲亢組CysC與β2-MG呈正相關(guān)，提示甲亢患者血清CysC及β2-MG升高與機(jī)體代謝狀態(tài)下產(chǎn)生的CysC與β2-MG絕對(duì)值量增加有關(guān)，因此血清CysC可以作為評(píng)價(jià)甲亢患者高代謝水平的指標(biāo)之一。當(dāng)前第50頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腫瘤及化療患者中的應(yīng)用（1）因CysC主要存在于細(xì)胞外液,如血液、腦脊液和的精液等,可用來評(píng)價(jià)腫瘤患者的腎功能?；煏r(shí),化療藥物更容易積蓄和代謝導(dǎo)致多方面的毒副作用,致GFR下降,早期發(fā)現(xiàn)腎功能受損害有利于更改化療療程及藥物劑量(如當(dāng)GFR<60ml/min時(shí),順鉑用量必須減一半),改善預(yù)后。許多研究都比較一致的認(rèn)為,對(duì)化療患者檢測(cè)CysC比檢測(cè)SCr更有意義。當(dāng)前第51頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)腫瘤患者中的應(yīng)用（2）在惡性腫瘤中,大量的研究證明,胞外mRNA、蛋白質(zhì)和腫瘤組織中胱氨酸蛋白酶含量增高,而胞內(nèi)抑制劑則無變化或僅輕度增高,從而導(dǎo)致惡性腫瘤中胱氨酸蛋白酶與其抑制劑分泌不平衡,機(jī)體作為應(yīng)激反應(yīng),使CysC和α-巨球蛋白等相應(yīng)增多,以抑制上述胞外胱氨酸蛋白酶水解活性,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。檢測(cè)CysC可觀察惡性腫瘤患者的病情變化。

當(dāng)前第52頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)妊娠高血壓中的應(yīng)用

妊娠高血壓疾病時(shí)，腎臟發(fā)生明顯的結(jié)構(gòu)及功能變化，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生較正常妊娠時(shí)明顯加重，其典型病理性特征為彌漫性腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫，引起嚴(yán)重的細(xì)胞間隙閉塞和腎小球?yàn)V過屏障的負(fù)電荷減少，故CysC水平較晚孕期增高更為明顯。

當(dāng)前第53頁\共有61頁\編于星期五\12點(diǎn)

因?yàn)樵谠衅谀I小球?yàn)V過率增加（腎小球?yàn)V過率在妊娠早期增高，整個(gè)孕期維持高水平，腎血漿流量比非孕期增加35%，腎小球?yàn)V過率比非孕期增加50%），血液稀釋，血容量增加，造成SCr、BU