胰島素分類及特點(diǎn)演示文稿

胰島素分類及特點(diǎn)演示文稿當(dāng)前第1頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)中國糖尿病患病率逐年增加2008;24(2).NEnglJMed2010;362:1090-101糖尿病患病率（%）當(dāng)前第2頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)糖尿病腎病增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變動(dòng)脈粥樣硬化糖尿病足動(dòng)脈橫斷面

InternationalDiabetesFederation(IDF),DiabetesAtlas,3rdedition;HurstandLee.AnnInternMed2003;139:824–834;LEAStudyGroup.DiabetMed1995;12,pp.14–18;SheetzandKing.JAMA2002;288:2579–2588.2型糖尿病及其并發(fā)癥嚴(yán)重影響全球健康當(dāng)前第3頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)胰島素的發(fā)現(xiàn)之旅EdouardLaguesse(法)將胰腺細(xì)胞團(tuán)命名為Langerhans胰島JeandeMeyer(比利時(shí))將胰島分泌的降糖物質(zhì)命名為胰島素，以表明來源于Langerhans胰島潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(xué)(第14版).人民衛(wèi)生出版社,2007年5月;2-4.PaulLangerhans(德)發(fā)現(xiàn)了胰腺內(nèi)具有分泌功能的細(xì)胞團(tuán)JosephVonmering和OscarMinkowski(德)證實(shí)胰腺細(xì)胞團(tuán)在糖尿病發(fā)病中的核心作用ThomasCawley(英)在文獻(xiàn)上最早報(bào)道胰腺與糖尿病的關(guān)系

1893年1889年1788年1869年1910年當(dāng)前第4頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)胰島素的發(fā)現(xiàn)與諾貝爾獎(jiǎng)結(jié)緣潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(xué)(第14版).人民衛(wèi)生出版社,2007年5月;5-6.1921-1922年，從狗的胰臟成功提取了符合所有藥用條件的活性胰島素并用于臨床JamesBCollip(化學(xué)家)FrederickBanting(外科醫(yī)生)

獲1923年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)CharlesBest(研究生)JohnMacleod(生理學(xué)家)獲1923年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)為紀(jì)念四位科學(xué)家為糖尿病治療做出的杰出貢獻(xiàn)，將班廷（Banting）醫(yī)生的生日（11月14日）定為聯(lián)合國糖尿病日當(dāng)前第5頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)胰島素初次在臨床使用1922年1月1日，Banting和Best首次給14歲的糖尿病患兒注射了胰腺提取物，使其血糖下降至正常水平潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(xué)(第14版).人民衛(wèi)生出版社,2007年5月;5.另一名糖尿病兒童TedRyder則因之活至76歲LeonardThompson胰島素治療后胰島素治療前當(dāng)前第6頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)胰島素的發(fā)展史1920193019401950196019701980199020001923動(dòng)物胰島素1973單組分胰島素1987人胰島素1996胰島素類似物1946NPH胰島素1953長效胰島素當(dāng)前第7頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)胰島素的生物活性

胰島素是一種促進(jìn)合成代謝的激素

促進(jìn)：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進(jìn)入細(xì)胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成

抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生《糖尿病學(xué)》許曼音,2004；54－57當(dāng)前第8頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)胰島與內(nèi)分泌細(xì)胞胰腺80克內(nèi)分泌0.8克100－200萬個(gè)胰島內(nèi)分泌細(xì)胞分類所占百分比分泌激素A（α）20－30％胰高糖素B（β）40－60％胰島素、C肽、胰島素原D（δ）5－15％生長抑素、胃泌素D10－5％胰血管腸肽F（PP）5－10％胰多肽Ec0－5％5－羥色胺《Joslin糖尿病學(xué)》,2007；45當(dāng)前第9頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)胰島素原、胰島素、C肽胰島素原＝胰島素＋C肽86氨基酸9000分子量胰島素＝A鏈＋B鏈3個(gè)SS51氨基酸5800分子量唯一降血糖激素C肽31氨基酸3020分子量只表示B細(xì)胞分泌功能21A鏈C肽B鏈1二肽連接二肽連接131301賴氨酸精氨酸《Joslin糖尿病學(xué)》,2007；69－70當(dāng)前第10頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)1.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范20112.DuckworthWC.EndocrineRev1988;9:319-45.生理性的胰島素分泌模式胰島細(xì)胞中儲(chǔ)備胰島素約200U，胰島素呈脈沖分泌包括基礎(chǔ)胰島素分泌和餐時(shí)胰島素分泌：正常人每天約分泌25~50U，基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的分泌量各約占50%胰島素（mu/L）802508162408864時(shí)間（小時(shí)）進(jìn)餐葡萄糖(mmol/L)餐時(shí)胰島素葡萄糖基礎(chǔ)胰島素當(dāng)前第11頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)正常人基礎(chǔ)和進(jìn)餐時(shí)的胰島素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時(shí)間餐后血糖餐時(shí)胰島素分泌當(dāng)前第12頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)?是空腹?fàn)顟B(tài)下的胰島素分泌，不依賴于進(jìn)食，血漿胰島素濃度為5~15μU/ml?主要生理作用：抑制肝糖原和糖異生的產(chǎn)生和釋放入血，使人體在基礎(chǔ)非進(jìn)餐狀態(tài)的血糖維持在正常水平?分泌量：約18-32U/24h（0.7~1.3mg）?模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，控制空腹血糖1.陳家倫主編.臨床內(nèi)分泌學(xué).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2011年8月;1062.2.潘長玉主譯.糖尿病學(xué)(第14版),北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.5:117.4:0025507516:0020:0024:004:00胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時(shí)間基礎(chǔ)胰島素生理性的胰島素分泌基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素分泌藥用基礎(chǔ)胰島素什么是基礎(chǔ)胰島素當(dāng)前第13頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)什么是餐時(shí)胰島素?進(jìn)餐刺激后反應(yīng)性分泌的胰島素，血漿胰島素水平可達(dá)到空腹時(shí)的3~10倍?主要生理作用：抑制餐后血糖急劇升高，使人體在進(jìn)餐后1h血糖很少超過8mmol/L，并在餐后2h回落到接近空腹?fàn)顟B(tài)血糖水平?模擬生理性餐時(shí)胰島素分泌，控制餐后血糖1.陳家倫主編.臨床內(nèi)分泌學(xué).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2011年8月;1062.2.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范20114:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰島素水平μU/ml8:0012:008:00時(shí)間早餐餐時(shí)胰島素餐時(shí)胰島素餐時(shí)胰島素餐時(shí)胰島素生理性的胰島素分泌餐時(shí)胰島素分泌藥用餐時(shí)胰島素當(dāng)前第14頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)胰島素的種類當(dāng)前第15頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)胰島素的分類按物種分類動(dòng)物胰島素生物合成的人胰島素生物合成的胰島素類似物按作用時(shí)間分類速效（諾和銳、賴脯胰島素）短效（R）中效（NPH）長效（Glargine、諾和平）預(yù)混胰島素或胰島素類似物當(dāng)前第16頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)每一代胰島素的出現(xiàn)都是技術(shù)和綜合療效的飛躍豬/牛動(dòng)物胰島素1922速效胰島素類似物-門冬胰島素基礎(chǔ)胰島素類似物-地特胰島素預(yù)混胰島素類似物-雙時(shí)相門冬胰島素301990s2000s基因合成人胰島素1980s動(dòng)物胰島素人胰島素胰島素類似物第1代胰島素第2代胰島素第3代胰島素時(shí)間更好地模擬生理-更安全、更方便改善免疫原性-減少過敏反應(yīng)補(bǔ)充外源性胰島素-控制血糖當(dāng)前第17頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)第1代胰島素的進(jìn)步與不足郭曉蕙主編.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范.天津科學(xué)技術(shù)出版社,2011年11月:27.進(jìn)步：補(bǔ)充外源性胰島素，控制血糖；來源廣泛，價(jià)格便宜不足：動(dòng)物胰島素與人體內(nèi)源性胰島素結(jié)構(gòu)不一致，免疫原性較高，注射后可出現(xiàn)皮膚過敏，易誘發(fā)胰島素抗體出現(xiàn)動(dòng)物胰島素當(dāng)前第18頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)從第1代胰島素到第2代胰島素的飛躍：

顯著改善免疫原性B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸潘長玉主譯.Joslin糖尿病學(xué)(第14版).北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:78.GLyPheLIeValGluGLnCysCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521ValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLys151015202530SSSSSSAlaAlaValSerThrIleThr8當(dāng)前第19頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)第2代胰島素的進(jìn)步與不足人胰島素的特點(diǎn)：與人體自身分泌的胰島素結(jié)構(gòu)完全一致以酵母細(xì)胞（諾和諾德公司）、大腸桿菌（禮來公司）等為宿主基因合成，

為原研的人胰島素制劑相比動(dòng)物胰島素的進(jìn)步：免疫原性大大降低，局部及全身過敏反應(yīng)及其他副作用少作用效價(jià)強(qiáng)：由動(dòng)物胰島素轉(zhuǎn)換為人胰島素時(shí)酌情減量皮下注射吸收速度快，作用時(shí)間短不足：不能更好地模擬生理性胰島素分泌短效及預(yù)混人胰島素需餐前30分鐘注射，進(jìn)餐時(shí)間的改變影響血糖控制皮下注射后吸收和起效慢，不能很好控制餐后血糖NPH作用有峰值，存在變異性，易致血糖波動(dòng)，作用時(shí)間不能覆蓋全天郭曉蕙主編.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范.天津科學(xué)技術(shù)出版社,2011年11月:27.當(dāng)前第20頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)從第2代胰島素到第3代胰島素的飛躍：

更好模擬生理性胰島素分泌諾和靈?R、諾和銳?、諾和靈?30R、諾和銳?30、諾和靈?N、諾和平?

產(chǎn)品說明書GLyPheLIeValGluGLnCysCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521ValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLys151015202530SSSSSSThyThyIleSerAsp門冬胰島素人胰島素29地特胰島素2814碳脂肪酸側(cè)鏈(肉豆蔻酸)當(dāng)前第21頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)第3代胰島素的特點(diǎn)更好模擬生理性胰島素分泌整體血糖控制更好低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低注射時(shí)間更靈活、方便胰島素類似物在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性方面優(yōu)于人胰島素郭曉蕙主編.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范.天津科學(xué)技術(shù)出版社,2011年11月:27.當(dāng)前第22頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)作用類型分代作用時(shí)間產(chǎn)品舉例基礎(chǔ)胰島素（模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌）1代長效胰島素PZI2代中效人胰島素諾和靈?N3代長效胰島素類似物諾和平?餐時(shí)胰島素（模擬生理性餐時(shí)胰島素分泌）2代短效人胰島素諾和靈?R3代速效胰島素類似物諾和銳?預(yù)混胰島素（兼顧空腹和餐后血糖控制）2代預(yù)混人胰島素諾和靈?30R、諾和靈?50R3代預(yù)混胰島素類似物諾和銳?30、諾和銳?50胰島素按作用類型的分類當(dāng)前第23頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)中國2型糖尿病防治指南2010年版產(chǎn)品說明書胰島素制劑起效時(shí)間峰值時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間注射時(shí)間短效胰島素（RI）15-60min2-4h5-8h餐前30min速效胰島素類似物（門冬胰島素）10-20min1-3h3-5h緊鄰餐前中效胰島素（NPH）2.5-3h5-7h13-16h早晨、晚間或睡前長效胰島素（PZI）3-4h8-10h長達(dá)20h早餐前1h或晚餐前1h長效胰島素類似物（地特胰島素）——3-14h24h早晨、晚間或睡前預(yù)混胰島素（HI30R，HI70/30）0.5h2-12h14-24h餐前30min預(yù)混胰島素（50R）0.5h2-3h10-24h餐前30min預(yù)混胰島素類似物（預(yù)混門冬胰島素30）10-20min1-4h24h緊鄰餐前常用胰島素制劑的作用特點(diǎn)和注射時(shí)間當(dāng)前第24頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)小結(jié)每一代胰島素的出現(xiàn)都是技術(shù)和綜合療效的飛躍第1代動(dòng)物胰島素補(bǔ)充外源性胰島素，控制血糖第2代人胰島素控制血糖更穩(wěn)定，改善免疫原性，減少過敏反應(yīng)第3代胰島素類似物更好地模擬生理性胰島素分泌，低血糖風(fēng)險(xiǎn)減少胰島素可以分為餐時(shí)胰島素、基礎(chǔ)胰島素和預(yù)混胰島素餐時(shí)胰島素補(bǔ)充生理性餐時(shí)胰島素分泌，降低餐后血糖基礎(chǔ)胰島素補(bǔ)充生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，降低空腹血糖預(yù)混胰島素可補(bǔ)充生理性餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素分泌，兼顧餐后和空腹血糖控制當(dāng)前第25頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)起始劑量未應(yīng)用過胰島素治療：全天胰島素總量0.5單位/kg正在應(yīng)用其他胰島素治療方案：全天胰島素總量不變劑量調(diào)整早、午、晚餐前：均為全天總量的20%基礎(chǔ)胰島素：全天總量的40%3餐前30分鐘注射，3-5天調(diào)整一次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1-4單位生物合成人胰島素注射液R補(bǔ)充餐時(shí)胰島素，有效降低餐后血糖潘長玉主譯：Joslin糖尿病學(xué)北京：人民衛(wèi)生處版社，2010中國2型糖尿病防治指南當(dāng)前第26頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)

短效人胰島素——作用時(shí)間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L)10234時(shí)間（小時(shí)）

常規(guī)短效人胰島素制劑的不足生理性餐時(shí)胰島素分泌皮下注射人胰島素曲線吸收緩慢不能模擬餐后高峰回落慢增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)前第27頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)起始劑量睡前0.2單位/公斤體重/天開始劑量調(diào)整根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素劑量,每3－5天調(diào)整一次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整1－4個(gè)單位，直至空腹血糖達(dá)標(biāo)3個(gè)月后空腹血糖理想,但HbA1c不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案精蛋白生物合成人胰島素注射液N補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素，穩(wěn)定控制空腹血糖2010中國2型糖尿病防治指南當(dāng)前第28頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)目前中效人胰島素制劑的不足~作用時(shí)間短~

以結(jié)晶態(tài)存在，注射前需要混勻~皮下也是晶體狀態(tài)，溶解吸收不穩(wěn)定，變異性大~有明顯的作用高峰，易于造成夜間低血糖理想的基礎(chǔ)胰島素補(bǔ)充應(yīng)該是可溶性制劑，吸收穩(wěn)定，藥代動(dòng)力學(xué)曲線平緩無峰——長效胰島素類似物當(dāng)前第29頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)起始劑量：每日一次：0.2單位/公斤體重/天，晚餐前注射。每日二次：單位/公斤體重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前劑量調(diào)整每日一次：根據(jù)空腹血糖調(diào)整胰島素用量，直至空腹血糖達(dá)標(biāo)每日二次：根據(jù)空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖,分別調(diào)整早餐前和晚餐前胰島素劑量調(diào)整頻率：根據(jù)血糖水平，每3到5天調(diào)整一次，每次調(diào)整1到4個(gè)單位精蛋白生物合成人胰島素注射液30R補(bǔ)充基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，兼顧空腹和餐后血糖2010中國2型糖尿病防治指南*諾和靈?30R（含30％短效中性可溶性人胰島素及70％中效低精蛋白鋅的預(yù)混人胰島素）當(dāng)前第30頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)起始劑量：每日一次：0.2單位/公斤體重/天，晚餐前注射。每日二次：單位/公斤體重/天，按1：1比例分配到早餐前和晚餐前劑量調(diào)整每日一次：根據(jù)空腹血糖調(diào)整胰島素用量，直至空腹血糖達(dá)標(biāo)每日二次：根據(jù)空腹血糖、早餐后和晚餐前后血糖,分別調(diào)整早餐前和晚餐前胰島素劑量調(diào)整頻率：根據(jù)血糖水平，每3到5天調(diào)整一次，每次調(diào)整1到4個(gè)單位精蛋白生物合成人胰島素注射液50R補(bǔ)充基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，兼顧空腹和餐后血糖2010中國2型糖尿病防治指南*諾和靈?50R（含50％短效中性可溶性人胰島素及50％中效低精蛋白鋅的預(yù)混人胰島素）當(dāng)前第31頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)速效

快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰島素分泌長時(shí)間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌預(yù)混雙相胰島素，同時(shí)模擬基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌長效理想的胰島素制劑----胰島素類似物當(dāng)前第32頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)速效胰島素類似物——門冬胰島素

門冬胰島素人胰島素起效時(shí)間10-20分鐘30分鐘達(dá)峰時(shí)間40-60分鐘1.5-2.5小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間3-5小時(shí)7-8小時(shí)當(dāng)前第33頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp門冬胰島素分子結(jié)構(gòu)模式圖當(dāng)前第34頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)門冬胰島素：被批準(zhǔn)應(yīng)用于妊娠合并糖尿病當(dāng)前第35頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)長效胰島素——地特胰島素起效時(shí)間：1.5—2小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間：24小時(shí)當(dāng)前第36頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)地特胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.當(dāng)前第37頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)糖尿病類型1型糖尿病患者2型糖尿病患者特殊人群6歲及以上兒童和青少年患者65歲以上老年患者妊娠患者諾和平?說明書地特胰島素適用人群廣泛當(dāng)前第38頁\共有46頁\編于星期四\11點(diǎn)預(yù)混人胰島素類似物——門冬胰島素30

門冬胰島素30起效時(shí)間10-20分鐘最大作用時(shí)間1-4小時(shí)作用持續(xù)時(shí)間24小時(shí)當(dāng)前第39頁\共有46頁\編于星期四\