腎淀粉樣變性疾病發(fā)病機(jī)制及診斷治療進(jìn)展

內(nèi)容概述、定義及流行病學(xué)腎淀粉樣變性的病因及分類腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后當(dāng)前第1頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)概述17世紀(jì)，發(fā)現(xiàn)肝、脾表面蠟樣覆蓋物，“西米脾”1854年，德國科學(xué)家RudolfVirchow用碘磺酸染色，首次提出“淀粉樣物質(zhì)”(amyloid)的概念1883年,剛果紅被發(fā)現(xiàn)，1922年用于淀粉樣變?cè)\斷1959年,Cohen用電鏡觀察淀粉樣物質(zhì)，呈纖維樣當(dāng)前第2頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)形態(tài)學(xué)：1969年，Cohen等通過X線衍射分析，發(fā)現(xiàn)所有類型的淀粉樣變其多肽主鏈呈現(xiàn)共同的β片層折疊的構(gòu)象，肽鏈軸與纖維軸呈直角，并在組織勻漿中發(fā)現(xiàn)血清淀粉樣物質(zhì)P（SAP）形成的直徑約9nm的五邊形五聚體分子生物學(xué)：發(fā)現(xiàn)20余種不同淀粉樣物質(zhì)前體蛋白，它們氨基酸序列、結(jié)構(gòu)、功能各異，但形成相同的纖維概述當(dāng)前第3頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)淀粉樣物質(zhì)（amyloid）

①剛果紅染色后，偏振光下呈蘋果綠雙折射光②電鏡下纖維直徑約8－10nm,不分支細(xì)胞外成分滿足以上兩項(xiàng)中的任意一項(xiàng)稱為淀粉樣物質(zhì)，淀粉樣物質(zhì)沉積于全身不同臟器，即稱為該臟器的淀粉樣變性疾病。當(dāng)前第4頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)流行病學(xué)(%)尸檢患病率活檢患病率1968年1987年1993年2001年AA在活檢或尸檢中的患病率當(dāng)前第5頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)流行病學(xué)部分地區(qū)AL的發(fā)病率(/百萬人/年)當(dāng)前第6頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)流行病學(xué)美國英格蘭蘇格蘭荷蘭當(dāng)前第7頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)流行病學(xué)青少年慢性關(guān)節(jié)炎(JCA)診斷15年后發(fā)生AA的比率當(dāng)前第8頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)流行病學(xué)特點(diǎn)淀粉樣變性疾病屬發(fā)病率、患病率較低的一類疾病近年來，因慢性感染引起的AA逐漸減少，慢性風(fēng)濕性疾病成為AA的主要原因歐洲國家AA發(fā)病率高于美國國內(nèi)流行病學(xué)資料較少，北大醫(yī)院腎內(nèi)科活檢病例中，有淀粉樣變性者占0.21%當(dāng)前第9頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)內(nèi)容概述、定義及流行病學(xué)腎淀粉樣變性的分類及病因腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后當(dāng)前第10頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)分類按病因分類：原發(fā)性、繼發(fā)性較陳舊的分類方法部分病因明確的病變?nèi)詺w為原發(fā)性病變：如MM一些遺傳性淀粉樣變性疾病無法歸類按淀粉樣物質(zhì)沉積部位：全身性（系統(tǒng)性，除腦）和局灶性

按形成淀粉樣變的前體蛋白分類：AA、AL、Aβ等隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)的分類方法覆蓋面廣，有助于指導(dǎo)治療判斷預(yù)后原纖維的蛋白類型分類最常用當(dāng)前第11頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)分類

類型組成蛋白受累器官臨床環(huán)境局部型ACal降鈣素甲狀腺甲狀腺髓樣癌AIAPPAmylin胰腺2型DM、胰島素瘤AANF心房利鈉因子心臟孤立心房淀粉樣變AβAβ蛋白前體腦阿爾茨海默癥、唐氏綜合征Apro催乳素垂體催乳素瘤AprP朊蛋白腦羊瘙癢癥、瘋牛病、克魯病當(dāng)前第12頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)分類類型組成蛋白受累器官臨床環(huán)境老年型ATTR甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(野生型)心臟老年性心臟淀粉樣變系統(tǒng)型AASAA腎、肝、脾炎癥性疾病、感染、惡性腫瘤AL輕鏈腎、心、神經(jīng)多發(fā)性骨髓瘤、其他漿細(xì)胞病AH重鏈Aβ2Mβ2微球蛋白關(guān)節(jié)周圍、韌帶長期透析當(dāng)前第13頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)分類類型組成蛋白受累器官臨床環(huán)境遺傳型AASAA腎家族性地中海熱、TRAPSMuckle–Wells綜合征ATTR甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(突變型)神經(jīng)、心臟家族性淀粉樣多神經(jīng)病ACysCystatinC腦動(dòng)脈遺傳性腦出血（冰島）AGel溶膠蛋白眼、神經(jīng)系統(tǒng)先天性家族淀粉樣變AFib纖維蛋白原Aα腎、肝遺傳性非神經(jīng)性淀粉樣變AApoAⅠ載脂蛋白AⅠ腎、肝遺傳性淀粉樣變AApoAⅡ載脂蛋白AⅡ腎、肝遺傳性非神經(jīng)性淀粉樣變AβAβ蛋白前體腦動(dòng)脈遺傳性腦出血（荷蘭）ALys溶菌酶腎、肝遺傳性非神經(jīng)性淀粉樣變當(dāng)前第14頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)病因一、AA型淀粉樣變性疾病慢性風(fēng)濕性疾病：青少年慢性關(guān)節(jié)炎(JCA)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、Reiter’s綜合征、白塞病、成人Still病、克隆病慢性感染：結(jié)核、麻風(fēng)、骨髓炎、支氣管擴(kuò)張、褥瘡惡性腫瘤：Hodgkin’s淋巴瘤、卡斯?fàn)柭Y、腎透明細(xì)胞癌、毛細(xì)胞白血病遺傳性：家族性地中海熱、Muckle-Wells綜合征、TRAPS當(dāng)前第15頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)病因一、AA型淀粉樣變性疾病在過去40年中，AA的病因在變遷，慢性風(fēng)濕性疾病逐漸取代慢性感染稱為首要病因，而在許多發(fā)展中國家，結(jié)核、麻風(fēng)、骨髓炎等仍是最重要的相關(guān)原發(fā)病SLE、多發(fā)性肌痛、潰瘍性結(jié)腸炎中，AA淀粉樣變性特別少見，可能與這些疾病中SAA升高較少有關(guān)近年有皮下注射海洛因成癮者發(fā)生AA淀粉樣變并囊性纖維化和皮膚膿腫的報(bào)道當(dāng)前第16頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)病因二、AL型淀粉樣變性疾病多發(fā)性骨髓瘤，約占AL病因的1/3漿細(xì)胞良性（或惡性）增生原發(fā)性AL當(dāng)前第17頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)發(fā)病機(jī)制

蛋白折疊紊亂使正?？扇苄缘鞍壮蔀椴蝗苄缘脑w維，體內(nèi)20多種蛋白可形成異常原纖維，沉積組織中，逐漸破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。當(dāng)前第18頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)一級(jí)結(jié)構(gòu)四級(jí)結(jié)構(gòu)三級(jí)結(jié)構(gòu)二級(jí)結(jié)構(gòu)β折疊α螺旋當(dāng)前第19頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)發(fā)病機(jī)制一、蛋白水解增加所有淀粉樣物質(zhì)均由不同蛋白的水解產(chǎn)物組成免疫球蛋白→輕鏈、重鏈→AL、AH蛋白前體→AL、AH炎癥反應(yīng)→血清淀粉樣物質(zhì)A（SAA）→AA蛋白前體→AA水解→疏水區(qū)暴露→少量纖維形成→大量纖維加速形成可能還與蛋白特性、PH值、離子濃度、溫度等有關(guān)當(dāng)前第20頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)當(dāng)前第21頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)發(fā)病機(jī)制二、相關(guān)蛋白合成增加或排泄減少SAA為一急性期反應(yīng)蛋白，常與CRP同時(shí)增高，慢性炎癥性疾病患者SAA增多，導(dǎo)致淀粉樣變性疾病慢性腎衰竭患者血中β2微球蛋白排泄減少，導(dǎo)致Aβ2M但單純的合成增加似乎并不一定形成淀粉樣變，慢性炎癥性疾病中許多患者SAA增加，但并不形成淀粉樣變當(dāng)前第22頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)發(fā)病機(jī)制SAA合成部位：肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粥樣硬化的血管平滑肌細(xì)胞、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜在活動(dòng)性炎癥中，可在24-48h內(nèi)由<10mg/L上升至1000mg/L在發(fā)展為AA的RA患者中，4.5kd和6kd的SAA碎片較非AA的RA患者濃度高當(dāng)前第23頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)PrionCystatinC甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白當(dāng)前第24頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)發(fā)病機(jī)制三、基因突變基因突變→氨基酸序列改變→淀粉樣變性形成幾乎所有的家族性淀粉樣變均由基因突變引起甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：野生型→老年人心臟淀粉樣變，突變型→中青年人心臟及外周神經(jīng)淀粉樣變僅僅氨基酸序列的改變并不一定形成淀粉樣沉積，在人群中由相同基因突變的不同家系并不都形成淀粉樣變當(dāng)前第25頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)發(fā)病機(jī)制四、淀粉樣物質(zhì)加速因子(Amyloidenhancingfactor)血清淀粉樣物質(zhì)P（SAP）載脂蛋白E硫酸糖胺多糖層粘連蛋白纖維連接蛋白已經(jīng)形成的纖維當(dāng)前第26頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)SAP一種正常的血清蛋白，是穿透素家族的成員與CRP相關(guān)，但并非一種急性期蛋白AP為所有淀粉樣物質(zhì)中共有成分，與SAP分子量均為25000Da，能促進(jìn)纖維形成，并避免已形成纖維被降解AP有形成五聚體的趨勢(shì)，在EM下呈五邊形SAP基因敲除的小鼠淀粉樣變發(fā)生延緩發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第27頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)SAP五聚體當(dāng)前第28頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)↑蛋白質(zhì)水解↑蛋白合成↓蛋白分解基因突變↑AA.AL前體蛋白↑β２-M↑SAA氨基酸序列改變錯(cuò)誤折疊，形成特征性的β-片層結(jié)構(gòu)SPA.APOE硫酸糖胺多糖高度有序方式，形成原纖維淀粉樣變性的發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第29頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)腎臟易發(fā)生淀粉樣變性病的原因最常見的淀粉樣物質(zhì)為AA和AL，其蛋白前體分子量分別為16kD和22kD這樣的分子量對(duì)腎小球?yàn)V過膜來說，剛好可以被濾過，但不是很容易地自由濾過因此，這些物質(zhì)通過腎小球毛細(xì)血管時(shí)速度較慢，有聚合形成纖維的可能纖維一旦形成，這個(gè)過程將加速進(jìn)行。當(dāng)前第30頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)內(nèi)容概述、定義及流行病學(xué)腎淀粉樣變性的分類及病因腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后當(dāng)前第31頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AA型淀粉樣變性腎臟表現(xiàn)蛋白尿：累積小球的患者都存在，量從無癥狀蛋白尿到腎病范圍，與淀粉樣物質(zhì)沉積量多少無關(guān)，甚至有約5％患者，腎小球有大量淀粉樣物質(zhì)沉積，蛋白尿微量或無血尿：約1/3患者存在管型：少見腎功能：自診斷開始，以1ml/min/m速度下降，偶有ARF小管功能損傷：少見，如沉淀在小管，可有各類型小管損傷表現(xiàn)當(dāng)前第32頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)腎入球小動(dòng)脈淀粉樣物質(zhì)沉積（剛果紅染色400×）AA型淀粉樣變性當(dāng)前第33頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)腎小球少量淀粉樣物質(zhì)沉積，腎病綜合征（剛果紅染色，250×）AA淀粉樣變性當(dāng)前第34頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)脾臟：早期累及，脾功能減退癥肝臟：腫大腎上腺：1/3患者累及，臨床上有顯著的腎上腺功能抑制表現(xiàn)，與并發(fā)癥和死亡率相關(guān)。在50%患者中發(fā)現(xiàn)促皮質(zhì)激素試驗(yàn)異常粘膜、神經(jīng)肌肉、自主神經(jīng)：胃腸出血、吞咽困難、胃輕癱、吸收不良、便秘AA淀粉樣變性當(dāng)前第35頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AA淀粉樣變性心臟累及：多無臨床癥狀（與AL相區(qū)別），偶見限制性心肌病、傳導(dǎo)阻滯內(nèi)分泌腺：甲狀腺功能減退、全垂體功能減退癥皮膚：少見巨舌：少見周圍神經(jīng)病變：少見當(dāng)前第36頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AL淀粉樣變性發(fā)病年齡：40歲以下少見，發(fā)病中位年齡約65歲性別：男性稍多于女性起病隱匿，診斷平均延誤1-2年，但引起腎病綜合征和心衰者延誤時(shí)間較短，平均為2.3m和3.6m常有不典型癥狀：疲倦、體重減輕、水腫（可抵消體重減輕）、呼吸困難等根據(jù)主要累及器官，可分為四個(gè)亞型：腎病型、心臟病型、消化病型、神經(jīng)病型當(dāng)前第37頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AL淀粉樣變性腎臟病型（約占AL患者40％）蛋白尿：70％該組患者存在，范圍，>3g/24者約30－50％，如診斷時(shí)無蛋白尿，一般不會(huì)進(jìn)展至腎綜高血壓：一般不嚴(yán)重，可能與自主神經(jīng)病或腎上腺機(jī)能減退有關(guān)腎靜脈血栓：腰痛、血尿、腎功能損害，嚴(yán)重但少見大量蛋白尿、活檢間質(zhì)纖維化、皮質(zhì)小管減少是預(yù)后不良的標(biāo)志，而淀粉樣物質(zhì)沉積量與預(yù)后無絕對(duì)關(guān)系診斷到透析中位時(shí)間約18月當(dāng)前第38頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AL淀粉樣變性心臟病型：約占AL患者的25％心力衰竭：最常見的表現(xiàn)限制型心肌病：常見于心臟淀粉樣變性室性心律失常：見于57％患者，29％為致命性二聯(lián)律超聲心動(dòng)圖：可見心肌上明亮的斑點(diǎn)，心房壁常增厚預(yù)后較差，中位生存期6－23個(gè)月，心衰和猝死是最常見死因當(dāng)前第39頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AL淀粉樣變性超聲心動(dòng)圖，心臟橫切面，明亮的白色斑點(diǎn)為淀粉樣物質(zhì)沉積當(dāng)前第40頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AL淀粉樣變性消化病型肝臟：腫大，可伴有堿性磷酸酶升高，但膽紅素和肝酶不高脾臟：較少腫大，但可出血而迅速腫大小腸：吸收不良，可有類腫瘤表現(xiàn)，腸梗阻，腸出血舌：該組15％可見巨舌，伴側(cè)面齒痕當(dāng)前第41頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AL淀粉樣變性AL患者，因脾臟出血在3天內(nèi)迅速增大，發(fā)現(xiàn)后即行脾切除術(shù)無脾臟腫大3天后，脾臟明顯增大當(dāng)前第42頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AL淀粉樣變性病患者AL淀粉樣變性巨舌巨舌側(cè)面齒痕當(dāng)前第43頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AL淀粉樣變性神經(jīng)疾病組有15％AL患者以神經(jīng)病變?yōu)樽钪饕呐R床癥狀主要表現(xiàn)為肢端麻木、疼痛、直立性低血壓、惡心、嘔吐、陽痿等當(dāng)前第44頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)其它臨床表現(xiàn)紫癜：可發(fā)生在眼周、面部、頸部腕管綜合征、肩墊征骨痛、脊椎塌陷：需與MM引起的骨骼浸潤鑒別口干、眼干：淀粉樣物質(zhì)浸潤唾液腺、淚腺AL淀粉樣變性當(dāng)前第45頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AL淀粉樣變性AL淀粉樣變性患者面部紫癜正面?zhèn)让娈?dāng)前第46頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)內(nèi)容概述、定義及流行病學(xué)腎淀粉樣變性的分類及病因腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后當(dāng)前第47頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)診斷臨床特點(diǎn)：根據(jù)臨床表現(xiàn)可懷疑推測淀粉樣變性疾病，但不能確診組織學(xué)檢查：光鏡（HE、剛果紅、偏振光下剛果紅染色）、免疫組化、電鏡檢查血清淀粉樣物質(zhì)P（SAP）標(biāo)記顯像當(dāng)前第48頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)臨床線索有慢性感染或慢性風(fēng)濕性疾病患者出現(xiàn)不明原因的蛋白尿中老年患者出現(xiàn)不明原因的腎病綜合征家族性蛋白尿透析患者出現(xiàn)骨、關(guān)節(jié)病變當(dāng)前第49頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)組織學(xué)診斷腎活檢陽性率：90％脂肪抽吸活檢陽性率：60－80％直腸活檢陽性率：50－70％皮膚活檢陽性率：50％當(dāng)前第50頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)組織學(xué)診斷有學(xué)者建議采用脂肪抽吸或直腸活檢預(yù)測腎臟病變，因二者損傷較小但如果結(jié)果陰性，又無法確定腎損傷原因，則必須進(jìn)行腎活檢，故我們建議對(duì)懷疑淀粉樣變性引起腎損害患者首選腎活檢B超引導(dǎo)下穿刺和Biopty?自動(dòng)活檢槍活檢風(fēng)險(xiǎn)較Trucut?orBeckton–Dickenson針活檢小。當(dāng)前第51頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)光鏡檢查H&E染色：粉紅色、無定型玻璃樣物質(zhì)剛果紅染色普通顯微鏡觀察：紅色無定型玻璃樣物質(zhì)剛果紅染色偏振光觀察：特征性的蘋果綠雙折射光觀察雙折射光最佳的切片厚度為6－8um，而不是常規(guī)的2－3um當(dāng)前第52頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)光鏡觀察腎病理切片上的分布腎小球系膜區(qū)：常見，有分葉狀表現(xiàn)，類似膜增殖腎炎或糖尿病腎病，但銀染陰性沿毛細(xì)血管壁：較常見，偶可引起毛細(xì)血管外針狀突起，形成“刷狀”，與膜性腎炎釘突結(jié)構(gòu)相似，但這種刷狀突起更長更不規(guī)則小血管和小管浸潤：較少見當(dāng)前第53頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)光鏡觀察HE染色（250×），粉紅色玻璃樣物質(zhì)沿系膜區(qū)不均勻分布當(dāng)前第54頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)光鏡觀察剛果紅染色，普通顯微鏡（250×），淀粉樣變組織能攝取剛果紅，但這種攝取不特異當(dāng)前第55頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)光鏡觀察剛果紅染色，偏振光觀察（250×），蘋果綠雙折射光對(duì)淀粉樣變有特異性當(dāng)前第56頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)免疫組化因治療大不現(xiàn)同，區(qū)分淀粉樣物質(zhì)種類非常必要傳統(tǒng)采用剛果紅染色前高錳酸鉀預(yù)處理法，認(rèn)為可以使AA失去對(duì)剛果紅的親和力，而AL不會(huì)，臨床實(shí)踐證明不可靠免疫組化是目前區(qū)分不同類型淀粉樣變性最可靠的方法大多數(shù)蛋白前體的抗體都可商業(yè)化購買當(dāng)前第57頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)免疫組化對(duì)AA、ATTR、Aβ2M來說，免疫組化的結(jié)果非?？煽緼L淀粉樣變中，λ和κ輕鏈抗體染色陽性率僅約50%AL纖維主要由輕鏈可變區(qū)組成，而抗血清的特異性位點(diǎn)往往針對(duì)恒定區(qū)AL的診斷往往依靠AA抗體染色陰性來推斷當(dāng)前第58頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)免疫組化酸性磷酸酶標(biāo)記的AA蛋白抗體免疫組化（250×）淀粉樣沉淀沿系膜區(qū)和毛細(xì)血管襻分布當(dāng)前第59頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)免疫組化熒光素標(biāo)記的λ輕鏈抗體免疫組化（250×），冰凍切片當(dāng)前第60頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)電鏡觀察細(xì)胞外不分支、雜亂排列的纖維直徑約8-10nm，長度大小不一纖維樣腎小球病、觸須樣免疫性腎小球病、纖維蛋白原腎小球病、糖尿病腎?。ㄅ紶枺┲幸部梢娎w維沉積，這些情況下，沉積纖維直徑更大，剛果紅染色陰性當(dāng)前第61頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)電鏡觀察腎小球系膜區(qū)、基底膜淀粉樣纖維沉淀（30000×）當(dāng)前第62頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)組織學(xué)檢查缺點(diǎn)取樣誤差----假陰性不能判斷淀粉樣變性的進(jìn)展或分布不能通過反復(fù)活檢判斷疾病進(jìn)展或觀察療效當(dāng)前第63頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)血清淀粉樣物質(zhì)P標(biāo)記顯像原理：SAP水解產(chǎn)物是所有淀粉樣物質(zhì)共有成分體內(nèi)SAP可被淀粉樣物質(zhì)就迅速攝取沉積，攝取量與淀粉樣物質(zhì)量呈正比將SAP注入人體，正常人SAP被迅速代謝并排出體外用放射性物質(zhì)123I標(biāo)記SAP，可觀察SAP沉積代謝情況當(dāng)前第64頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)SAP標(biāo)記顯像優(yōu)點(diǎn)無創(chuàng)可發(fā)現(xiàn)不便活檢或有活檢禁忌患者淀粉樣變可測定淀粉樣沉積的量和組織分布可重復(fù)進(jìn)行，觀察病情進(jìn)展和治療效果當(dāng)前第65頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)SAP掃描SAP掃描提示肝、脾淀粉樣物質(zhì)沉積，脾臟沉積量更大前面觀后面觀當(dāng)前第66頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)SAP掃描對(duì)AA淀粉樣沉積的診斷敏感而特異Vigushin等報(bào)道，100例組織學(xué)檢查證實(shí)為AL患者，SAP掃描僅85例陽性對(duì)心臟淀粉樣沉積檢查的重復(fù)性較差透析相關(guān)淀粉樣變中，肩部沉積不能很好顯示當(dāng)前第67頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)診斷方法小結(jié)臨床特征僅能起推測作用，確診需要進(jìn)一步檢查組織學(xué)檢查是目前診斷淀粉樣變性的金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)且有假陰性的可能SAP掃描僅在國外數(shù)個(gè)中心展開，國內(nèi)目前尚無，可作為一種補(bǔ)充診斷方法AL無論以免疫組化還是SAP掃描檢查都有一定的假陰性率，診斷需結(jié)合臨床、組織學(xué)檢查、血尿免疫球蛋白電泳、SAP掃描等當(dāng)前第68頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)治療不同類型的淀粉樣變性治療有較大差異AA淀粉樣變性治療以控制原發(fā)病、抗炎治療為主AL淀粉樣變性以化療和對(duì)癥治療為主腎臟是各種類型淀粉樣變性易累積的器官，進(jìn)展至ESRD時(shí)選擇腎替代治療注重支持治療當(dāng)前第69頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)AA淀粉樣變性的治療一、控制原發(fā)病二、抗炎治療：苯丁酸氮芥、CTX、強(qiáng)的松等三、腎臟替代治療四、其他治療：DMSO、抗TNF-α抗體、CPHPC當(dāng)前第70頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)控制原發(fā)病結(jié)核：抗結(jié)核治療腫瘤：腫瘤切除骨髓炎：抗生素、外科截肢慢性風(fēng)濕性疾?。杭に亍⒖寡姿幬?、免疫抑制劑等AA淀粉樣變性當(dāng)前第71頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)免疫抑制治療AA淀粉樣變性作者病因病例數(shù)治療組對(duì)照組生存期Davidetal.(1993)JCA79苯丁酸氮芥

(n=57)n=1780vs.23.5%（10年）Berglundetal(1993)AS14苯丁酸氮芥或CTX無對(duì)照75%（10年）Ahlmenetal.(1987)RA22Podophylotoxin

苯丁酸氮芥硫唑嘌呤、CTX(n=11)n=1189vs.27%

（5年）Chevreletal.(2001)RA15口服CTX、強(qiáng)的松靜脈CTX(n=6)n=975vs.22%（5年）當(dāng)前第72頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)抗炎治療有引起不育、繼發(fā)惡性腫瘤等危險(xiǎn)可有效控制炎癥，顯著改善患者生存期目前仍是AA治療中最重要的治療方法免疫抑制治療AA淀粉樣變性當(dāng)前第73頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)其他藥物治療秋水仙堿：在FMF中治療有效，可能對(duì)AS、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎引起的AA有益二甲亞砜（DMSO）：有報(bào)道對(duì)AA治療有效，但因有惡臭患者依從性差，限制了其應(yīng)用抗TNF-α抗體：

TNF-α在SAA形成中起重要作用，該藥對(duì)RA引起的AA有效，長期療效尚需進(jìn)一步觀察CPHPC：一種有機(jī)物，羅氏公司未上市新藥，可結(jié)合SAP，促進(jìn)其被肝臟代謝，防止淀粉樣物質(zhì)形成，促進(jìn)淀粉樣物質(zhì)解聚AA淀粉樣變性當(dāng)前第74頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)CPHPCAA淀粉樣變性SAPCPHPCCa2＋當(dāng)前第75頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)因淀粉樣變性而進(jìn)行腎替代治療患者占所有腎替代治療患者比例0.2－10.6%不等（datafromEDTA）歐洲從南到北，腎替代治療的原發(fā)病中，淀粉樣變性所占比例逐漸上升，美國該比例低于歐洲淀粉樣變性患者腎替代治療的預(yù)后較其他患者差腎臟替代治療AA淀粉樣變性當(dāng)前第76頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)腎臟替代治療透析患者生存曲線（Datafrom1990－1999EDTA）當(dāng)前第77頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)腎臟替代治療腎移植患者生存曲線（Datafrom1990－1999EDTA）當(dāng)前第78頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)腎臟替代治療移植腎生存曲線（Datafrom1990－1999EDTA）當(dāng)前第79頁\共有86頁\編于星期四\21點(diǎn)腎臟替代治療長期應(yīng)用免疫抑制劑對(duì)某些患者來說難以依從無論采用何種治療，許多患者不可避免走入終末期腎病透析后，部分應(yīng)用免疫抑制劑的抗炎方案可停用，除非停藥可引起嚴(yán)重腎外淀粉樣變癥狀腎移植后腎外淀粉樣變很少發(fā)展，腎臟淀粉樣變性可復(fù)發(fā)，但有嚴(yán)重臨床癥狀者較少AA淀