膽堿受體激動藥膽堿酯酶藥演示文稿

膽堿受體激動藥膽堿酯酶藥演示文稿2023/6/61當(dāng)前第1頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)2023/6/62優(yōu)選膽堿受體激動藥膽堿酯酶藥當(dāng)前第2頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)

M膽堿受體激動藥:臨床藥物較多，具有較好的臨床實(shí)用價值。膽堿受體激動藥

N膽堿受體激動藥:主要有尼古丁，對NN、NM受體均有激動作用，無實(shí)用價值，僅具有毒理學(xué)意義。

當(dāng)前第3頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)

一、M膽堿受體激動藥

膽堿酯類：多數(shù)興奮M、N受體，但以M受體為主，主要包括乙酰膽堿、醋甲膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿天然擬膽堿生物堿：毛果蕓香堿、檳榔堿、毒蕈堿當(dāng)前第4頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)

（一）、膽堿酯類(M、N受體激動藥）乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)，工具藥[來源]1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.藥用Ach為人工合成品。當(dāng)前第5頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)Ach在體內(nèi)性質(zhì)不穩(wěn)定，易被AchE水解。脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach迅速水解失效，部分作用只有大劑量靜脈注射才能出現(xiàn)。M、N受體激動藥,作用廣泛，選擇性差A(yù)ch無臨床實(shí)用價值。主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。臨床應(yīng)用選擇性大，作用時間長的藥物，這些藥物差異體現(xiàn)在作用強(qiáng)度和選擇性。當(dāng)前第6頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)[藥理作用]1.擴(kuò)張血管:靜注小劑量基本上引起所有血管擴(kuò)張(含肺和冠狀血管)，短暫血壓下降，反射性心率加快機(jī)制：多數(shù)血管缺乏膽堿能神經(jīng)，主要是Ach-血管內(nèi)皮細(xì)胞M3-NO-彌散-平滑肌細(xì)胞舒張；繼發(fā)激動交感神經(jīng)末梢突觸前膜M1受體，抑制NE釋放。依賴內(nèi)皮的完整；如受損或大劑量則直接興奮血管平滑肌細(xì)胞受體引起平滑肌收縮當(dāng)前第7頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)靜脈注射先阿托品后大劑量乙酰膽堿，血壓升高，是交感神經(jīng)節(jié)興奮和刺激腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺的結(jié)果當(dāng)前第8頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)正常血壓及靜注小劑量10-5M乙酰膽堿0.1ml/kg當(dāng)前第9頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)正常血壓及先靜注10-2M阿托品0.1ml/kg后大劑量10-2M乙酰膽堿0.1ml/kg當(dāng)前第10頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)2.心臟作用：負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力作用（心房>心室）、縮短心房不應(yīng)期以上直接作用可因反射作用衰減心膽堿能纖維：竇房結(jié)、心房、房室結(jié)、蒲肯野纖維，心室少當(dāng)前第11頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)竇房結(jié)：增加復(fù)極化電流，減慢舒張期自動去極化速率房室結(jié)：主要減慢傳導(dǎo)和延長不應(yīng)期普肯野纖維：小，抑制自律性，室顫域值增加產(chǎn)生心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯需大劑量當(dāng)前第12頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)心房：M2介導(dǎo)的G蛋白調(diào)節(jié)K+通道激活，超極化，不影響傳導(dǎo)，縮短動作電位時程及有效不應(yīng)期，額外鈉通道激活,異位起博點(diǎn)的房顫和房撲心房動作電位很短，原因?yàn)镮to（1相）較大以及有IKur,IkAch(3相）心室：心肌收縮力減弱，迷走Ach激動交感神經(jīng)末梢突觸前膜M1受體，抑制NE釋放當(dāng)前第13頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)3.平滑肌作用：胃腸道平滑肌收縮；泌尿道平滑肌、膀胱逼尿肌收縮、括約肌松弛；支氣管平滑肌收縮；瞳孔括約肌收縮、睫狀肌環(huán)狀肌收縮，調(diào)節(jié)于近視。直接給與效應(yīng)不明顯，因作用短暫。當(dāng)前第14頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)4.腺體作用：汗腺、淚腺、唾液腺、氣管和支氣管腺體、消化道腺體分泌增加5.骨骼肌收縮：實(shí)驗(yàn)中動脈注射引起骨骼肌收縮，靜脈注射水解太快6.其他：交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮；興奮頸動脈體和主動脈體化學(xué)受體；腎上腺髓質(zhì)釋放；外周給藥不易進(jìn)入中樞，幾無中樞作用當(dāng)前第15頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)

卡巴膽堿(carbachol)對M、N激動作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時間較長。對膀胱和腸道作用明顯，可用于術(shù)后腹氣脹和尿潴留；僅用于皮下注射，禁用于靜脈注射。體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，阿托品解毒作用差，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。當(dāng)前第16頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)醋甲膽堿(methacholine)藥理作用與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長。對M受體具有較強(qiáng)選擇性，顯著的毒蕈堿樣和輕微的煙堿樣作用，對心血管系統(tǒng)作用尤明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥癥。當(dāng)前第17頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)貝膽堿(bethanechol,氯貝膽堿）藥理作用與Ach相似，穩(wěn)定不易被AchE水解。本品對胃腸平滑肌及泌尿道平滑肌的作用強(qiáng)，對心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣、胃滯留、胃張力減退癥、尿潴留等。療效優(yōu)于卡巴膽堿可口服或皮下注射、靜注當(dāng)前第18頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)膽堿酯類禁忌癥1.哮喘，支氣管收縮2.甲亢發(fā)生房顫3.冠脈缺血，低血壓引起4.消化性疾病5.其他如潮紅、出汗、腹部絞痛、噯氣、膀胱張力敏化、視力調(diào)節(jié)困難、頭痛、流涎等當(dāng)前第19頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)

(二)、生物堿類

(M受體激動藥)天然：毛果蕓香堿、檳榔堿（工具藥）、毒蕈堿（工具藥）人工合成：震顫素（基底神經(jīng)節(jié)M激動，帕金森病樣，工具藥）

當(dāng)前第20頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)[藥理作用]作用機(jī)制：選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼和腺體的作用明顯，汗腺特別敏感對心血管的影響小。當(dāng)前第21頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)1.對眼睛的作用(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。局部用藥作用持續(xù)數(shù)小時至1天。去甲腎上腺素能支配瞳孔開大肌當(dāng)前第22頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)(2)降低眼內(nèi)壓，縮瞳作用房水產(chǎn)生及回流途徑當(dāng)前第23頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,環(huán)形肌收縮,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊的近視狀態(tài)稱調(diào)節(jié)痙攣。睫狀肌也受去甲腎上腺素支配，但一般不影響。睫狀肌

懸韌帶晶狀體當(dāng)前第24頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)當(dāng)前第25頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)2.對腺體作用皮下注射較大劑量10-15mg毛果蕓香堿，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。其他腺體分泌也增加當(dāng)前第26頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)[臨床應(yīng)用]1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物，比抗膽堿酯酶藥如毒扁豆堿更好耐受。低濃度2%滴眼，禁用高濃度。特點(diǎn)：作用快，數(shù)分鐘起效、溫和、短暫持續(xù)4-8h，刺激性小，滲透性好。調(diào)節(jié)痙攣?zhàn)饔贸掷m(xù)2h.

當(dāng)前第27頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)青光眼的藥物治療：膽堿酯類毛果蕓香堿和抗膽堿酯酶藥毒扁豆堿原發(fā)性：閉角型、窄角型(充血性青光眼)，前房角間隙狹窄：急癥，藥物控制，最終手術(shù)寬角型、開角型(單純性青光眼)，鞏膜靜脈竇血管硬化：手術(shù)差，持久治療，前列腺素類（曲伏前列腺素滴眼液，蘇為坦）、碳酸苷酶抑制劑乙酰唑胺更常用。繼發(fā)性：先天性：手術(shù)，藥物差當(dāng)前第28頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)2.虹膜睫狀體炎與擴(kuò)瞳藥如0.5%-1%阿托品交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥，阿托品中毒解救。口服5-10mg增加唾液腺的分泌，可治療頭頸部放療后的口腔干燥,汗腺分泌增加。當(dāng)前第29頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)[不良反應(yīng)]眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀，出汗、視力障礙?？捎冒⑼衅菲は禄蜢o注對抗。[注意]滴眼時應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。當(dāng)前第30頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)毒蕈堿經(jīng)典的M受體激動藥中毒阿托品肌注解救：每隔30分鐘1-2mg當(dāng)前第31頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)二、N膽堿受體激動藥煙堿(Nicotine,尼古丁）煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含3%-8%，烤煙含1%-2%。天然液態(tài)、揮發(fā)性、無色生物堿，脂溶性極強(qiáng)，可變?yōu)樽厣?dāng)前第32頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)[毒性作用]作用廣泛復(fù)雜，煙堿在臨床上無實(shí)用價值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個致死量的煙堿(20-30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100-150mg。脂溶性強(qiáng)，煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80%-90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。當(dāng)前第33頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)[藥理作用]興奮自主神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌接頭的N受體小劑量興奮,大劑量抑制。1、對N1受體興奮2、對N2受體興奮3、長期作用當(dāng)前第34頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)急性作用復(fù)雜不可預(yù)測外周神經(jīng)系統(tǒng)：小劑量直接興奮神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，較大劑量先興奮后阻斷；對腎上腺髓質(zhì)，小劑量興奮促釋放，大劑量相反；神經(jīng)肌肉接頭類似神經(jīng)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)顯著興奮；小劑量產(chǎn)生弱的鎮(zhèn)痛作用，劑量增大，震顫轉(zhuǎn)為驚厥；興奮呼吸，大劑量轉(zhuǎn)為抑制引起呼吸麻痹。引起嘔吐Pleasure-獎賞作用當(dāng)前第35頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)心血管系統(tǒng):犬靜脈注射，出現(xiàn)心率加快和較持久地血壓升高胃腸道:張力增高，蠕動加快，惡心嘔吐腹瀉外分泌腺：先興奮繼抑制，唾液和支氣管腺體的分泌慢性和長期作用：長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。當(dāng)前第36頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)第七章

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)

乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶，

acetylcholinesterase,AChE)

分布于膽堿能神經(jīng)元，對Ach特異性高，水解活性高ChE

丁酰膽堿酯酶BuChE,血清酯酶,

假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)

神經(jīng)元不存在分布肝臟、血漿、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和衛(wèi)星細(xì)胞。對Ach特異性低，水解活性弱。

當(dāng)前第37頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)當(dāng)前第38頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)Glu:谷氨酸Ser:絲氨酸His:組氨酸

當(dāng)前第39頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)抗膽堿酯酶藥

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥結(jié)合牢固水解較慢

難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類當(dāng)前第40頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)

當(dāng)前第41頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)易逆性抗膽堿酯酶藥當(dāng)前第42頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)[藥理作用及作用機(jī)制]1、抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生M和N樣作用。2、促進(jìn)軀體運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放Ach；3、直接激動N2受體。當(dāng)前第43頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)藥理作用1.眼：局部應(yīng)用結(jié)膜充血，瞳孔縮小，調(diào)節(jié)痙攣?zhàn)饔枚逃诳s瞳，眼內(nèi)壓下降，近視，但對光反射不消失。2.胃腸道：促進(jìn)胃的收縮，增加胃酸分泌；對食管下段明顯興奮，促進(jìn)小腸、大腸（特別結(jié)腸）的活動。3.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭：抑制膽堿酯酶，逆轉(zhuǎn)競爭型神經(jīng)肌肉阻滯藥的肌肉松弛，新斯的明還有一定的直接興奮作用，毒扁豆堿無直接興奮作用；治療劑量收縮力增強(qiáng)，大劑量導(dǎo)致震顫。游離乙酰膽堿的壽命短于200ms，短于終板電位的衰退時間和肌肉的不應(yīng)期。一對一，同步。非同步的肌纖維興奮和纖顫。當(dāng)前第44頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)4.其他：增加腺體分泌影響心血管系統(tǒng)，作用復(fù)雜，主要表現(xiàn)為心率減慢，心輸出量下降，大劑量尚見血壓下降(與延髓有關(guān)）對中樞有一定興奮作用，高劑量常引起抑制和麻痹當(dāng)前第45頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無力：自身免疫引起的煙堿型受體耗竭，標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)應(yīng)用藥物：新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨，作用短，反復(fù)用藥2、術(shù)后腹氣脹和尿潴留，以新斯的明（最有效的抗膽堿酯酶藥）皮下注射或口服3、陣發(fā)性室上性心動過速：依酚氯胺、新斯的明4、競爭性非除極化肌松藥如筒箭毒堿過量中毒的解救，主要用新斯的明、伊酚氯銨和加蘭他敏；毒扁豆堿用于阿托品的中毒解救。當(dāng)前第46頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)5、青光眼以毒扁豆堿、地美溴銨多用，閉角型短時治療（手術(shù)佳）；開角型長期治療（手術(shù)不佳），但以前列腺素類、碳酸苷酶抑制劑更常用。6、阿爾茨海默?。核肆郑味拘源?，還有donepezil,rivastigmine,galanthamine.eptastigmine當(dāng)前第47頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)重癥肌無力，以青年女性和老年男性居多。橫紋肌無力、疲乏、日重暮輕，活動后加重，休息后減輕為此病的主要癥狀。肌無力可逐漸發(fā)作或迅速發(fā)作，可完全恢復(fù)或部分恢復(fù)。90%病人均有眼外肌無力癥狀，表現(xiàn)為上眼瞼下垂、復(fù)視，有吞咽困難及呼吸困難等潛在的致死并發(fā)癥。后期發(fā)作的病人常損傷咀嚼肌，不能吞咽，靠鼻飼喂養(yǎng)，舌伸不出口外。發(fā)音困難，聲音低，鼻音重，面肌無力，出現(xiàn)苦笑面容，頸部伸屈肌無力迫使病人以雙手支撐其頭顱。

四肢肌無力多為對稱性，近端肌群較遠(yuǎn)端重，上肢較腿重。麻醉或使用肌松劑后重癥肌無力表現(xiàn)為頑固的肌無力。當(dāng)前第48頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)1．藥物治療：

（1）抗膽堿脂酶類藥物：如口服吡啶斯的明，溴化新斯的明。

（2）極化液(普通胰島素10U和10%氯化鉀10ml加10%葡萄糖液500ml中靜脈滴注，可加用L-門冬氨酸鉀鎂或50%葡萄糖)加新斯的明，地塞米松（3）免疫抑制劑：根據(jù)免疫功能情況分別應(yīng)用：如①口服強(qiáng)的松②環(huán)磷酰胺③硫唑嘌呤。

2．胸腺治療：可考慮胸腺切除術(shù)，或鈷60作放射源行胸腺放射治療。

3．血液療法：可血漿替換療法。

當(dāng)前第49頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)[不良反應(yīng)]膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力。本品禁用于機(jī)械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人。當(dāng)前第50頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)常用易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明(neostigmine)，為人工合成品1、具有季胺基團(tuán)，不易通過血腦屏障，無中樞作用；對骨骼肌、胃腸平滑肌強(qiáng)，對腺體、眼（不透過角膜）、心血管、支氣管平滑肌弱2、體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。3、治療重癥肌無力，可口服（吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上）、皮下、肌內(nèi)注射，靜注危險性大；也用于腹氣脹、尿潴留（不用于機(jī)械性腸道或泌尿道梗阻病人）、陣發(fā)性室上性心動過速、競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥的中毒解救。當(dāng)前第51頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)

吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后麻痹性腸梗阻和尿潴留。特點(diǎn)：1.作用弱、起效慢、維持久(6-8h)2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。當(dāng)前第52頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。當(dāng)前第53頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)作用機(jī)制：無直接興奮作用抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。主要用于治療青光眼，但不作首選藥，0.05%溶液滴眼?？上榷颈舛箟A后毛果蕓香堿當(dāng)前第54頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)特點(diǎn)：1、作用快、強(qiáng)、持久，可維持1-2天。2、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，調(diào)節(jié)痙攣，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受3、本品為叔胺類化合物，易由胃腸道、皮下及粘膜吸收，滴眼時需壓迫內(nèi)眥以防吸收，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。4、本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中毒時可引起呼吸麻痹。當(dāng)前第55頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)依酚氯胺(edrophoniumchoride)特點(diǎn)：1、抗AchE作用較弱，但對骨骼肌的興奮作用快、強(qiáng)、短。5-15min后作用消失，故不作為治療用藥。2、主要用于診斷重癥肌無力。當(dāng)前第56頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，30-45秒后未見藥效，再靜脈注射8mg，出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮，提示為診斷陽性(重癥肌無力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力的其他患者。準(zhǔn)備阿托品以防毒性反應(yīng)。當(dāng)前第57頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)安貝氯銨(ambenoniumchloride,酶抑寧)特點(diǎn)：抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。當(dāng)前第58頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)

加蘭他敏(galanthamine)特點(diǎn)：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救當(dāng)前第59頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)

地美溴銨(demecariumbromide)特點(diǎn)：抗AchE作用快、持久，滴眼后15-60Min使瞳孔縮小，24h眼內(nèi)壓降低達(dá)高峰，可持續(xù)9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應(yīng)于開角型青光眼及其它藥治療無效者。當(dāng)前第60頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)

他克林(tacrine)特點(diǎn)：1、口服胃腸道易吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度及個體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時間較長，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease，早老癡呆病)。對輕中度患者較好。當(dāng)前第61頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)3、本品最常見和最嚴(yán)重的毒性為肝毒性，使ALT高，如出現(xiàn)黃疸時，應(yīng)立即停藥。當(dāng)前第62頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)新斯的明吡斯的明依酚氯胺加蘭他敏氨貝氯胺毒扁豆堿地美溴銨重癥肌無力++診++競爭型神經(jīng)肌肉阻滯藥中毒+++腹氣脹、尿潴留++青光眼++阿爾茨海默病+陣發(fā)性室上性心動過速+當(dāng)前第63頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)（二）、難逆性抗膽堿酯酶藥

——有機(jī)磷酸酯類

殺蟲劑：敵百蟲、樂果、馬拉硫磷、敵敵畏、內(nèi)吸磷和對硫磷等。戰(zhàn)爭毒氣：如沙林、梭曼和塔崩等。當(dāng)前第64頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)1.中毒機(jī)制膽堿酯酶有機(jī)磷酸酯類膽堿酯酶與有機(jī)磷酸酯類的復(fù)合物磷?；憠A酯酶中毒機(jī)制示意圖當(dāng)前第65頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)2.中毒途徑

皮膚、呼吸道及消化道職業(yè)性中毒：最常見，經(jīng)皮膚或呼吸道非職業(yè)性中毒：大多消化道當(dāng)前第66頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)3.中毒表現(xiàn)1）急性中毒：急性膽堿能危象Ｍ樣癥狀Ｎ樣癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕度中毒：Ｍ樣癥狀為主中度中毒：同時出現(xiàn)Ｍ樣和Ｎ樣癥狀嚴(yán)重中毒：Ｍ、Ｎ樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀當(dāng)前第67頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)Ｍ樣癥狀：Ach激動Ｍ受體所致

嚴(yán)重表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；流淚、大汗淋漓、口吐白沫；瞳孔縮??；大小便失禁；呼吸困難、心率減慢、血壓下降、陰莖勃起等。Ｎ樣癥狀：激動ＮN受體：心動加快，血壓升高

激動ＮM受體：疲勞，不自主肌束抽搐、震顫，并可導(dǎo)致肌無力、麻痹，最嚴(yán)重呼吸肌麻痹中樞癥狀：表現(xiàn)為先興奮、不安、精神錯亂、全身抽搐、繼而驚厥，后轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)意識模糊、共濟(jì)失調(diào)、譫言、反射消失、昏迷、中樞性呼吸麻痹及延髓血管運(yùn)動中樞抑制的血壓下降。當(dāng)前第68頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)眼和呼吸道吸入:首先是眼和呼吸道癥狀，如瞳孔明顯縮小，眼球疼痛，結(jié)膜充血、睫狀肌痙攣，視力模糊，眼眉額疼痛；血壓下降引起交感興奮，瞳孔作用不明顯；淚腺、鼻腔腺體、唾液腺、支氣管、胃腸道腺體分泌增加；胸腔緊縮感、哮鳴樣呼吸、呼吸困難胃腸道吸入，首先是胃腸道癥狀如厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉皮膚吸收，首先最鄰近部位出汗和肌束顫動當(dāng)前第69頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)死亡原因：呼吸衰竭和繼發(fā)性心血管功能障礙呼吸衰竭原因：喉痙攣、支氣管收縮；氣管和支氣管腺體和唾液腺分泌增加；膈肌和肋間肌麻痹；中樞性呼吸抑制。當(dāng)前第70頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)2).慢性中毒多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員，無特殊治療藥物，需更換工種。主要表現(xiàn)：血中AchE活性持續(xù)明顯下降。臨床體征：神經(jīng)衰弱綜合征、腹脹、多汗、偶見肌束顫動及瞳孔縮小。當(dāng)前第71頁\共有79頁\編于星期六\10點(diǎn)