急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物治療及選擇

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物治療及選擇于一云;薛愉;朱小霞;鄒和建【摘要】Goutisakindofmetabolicdiseasecausedbypurinemetabolicdisorders.Acutegoutyarthritis(AGR)isusuallytheinitialsymptomforgout.TraditionalmedicinesforthetreatmentofAGRincludenon-steroidanti-inlfammatorydrugs,colchicines,corticosteroids.InlfammatorycytokinesplayankeyroleinthepathogenesisofAGR,therefore,biologicalsthatcanblockinlfammatorycytokinessuchasinterleukin-1,tumornecrosisfactor-aareexpectedtobewidelyusedinthetreatmentofAGR.HerewemainlyreviewmedicinetreatmentofAGRandhopeitcanprovidesomehelpforfurtherresearch.%痛風(fēng)是由嘌呤代謝障礙引起的一種代謝性疾病。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)的最常見(jiàn)首發(fā)癥狀，傳統(tǒng)治療藥物包括非甾體抗炎藥物、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素。炎性細(xì)胞因子在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起著重要作用，故能阻斷炎癥介質(zhì)如白介素-1、腫瘤壞死因子-a等的生物制劑有望在該疾病治療中得到廣泛的應(yīng)用。本文就急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物治療作一概要介紹。期刊名稱】《上海醫(yī)藥》年(卷),期】2015(000)011【總頁(yè)數(shù)】5頁(yè)(P14-18)關(guān)鍵詞】急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;藥物治療;生物制劑作者】于一云;薛愉;朱小霞;鄒和建【作者單位】復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科，復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕、免疫、過(guò)敏性疾病研究中心上海200040;復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科，復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕、免疫、過(guò)敏性疾病研究中心上海200040;復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科，復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕、免疫、過(guò)敏性疾病研究中心上海200040;復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科，復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕、免疫、過(guò)敏性疾病研究中心上海200040【正文語(yǔ)種】中文【中圖分類】R971.1;R589.7痛風(fēng)是由于遺傳性或獲得性病因?qū)е锣堰蚀x紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的一組疾病，是由尿酸鈉或尿酸結(jié)晶從超飽和的細(xì)胞外液沉積于組織所引起的有1種或多種病變的臨床綜合征。隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)已由“帝王病(king'sdisease)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤安≈兄?kingofthediseases)”。目前美國(guó)成年人的痛風(fēng)患病率為3.9%，全美有約830萬(wàn)痛風(fēng)患者。痛風(fēng)患者增多的原因主要與可促發(fā)高尿酸血癥的合并癥(如高血壓、肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病)和慢性腎功能不全的患病率增加以及飲食習(xí)慣的改變、噻嗪類利尿劑和袢利尿劑的使用增多有關(guān)。其中，在中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家，生活水平的改善和飲食結(jié)構(gòu)的改變是導(dǎo)致近年來(lái)痛風(fēng)和高尿酸血癥患病率不斷上升的主要原因；而在美國(guó)等西方發(fā)達(dá)國(guó)家，可促發(fā)高尿酸血癥的合并癥以及藥物因素可能是導(dǎo)致痛風(fēng)患病率不斷上升的主要原因。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)的最常見(jiàn)首發(fā)癥狀，亦是痛風(fēng)的最基本類型，其典型發(fā)作一般多起病急驟，有時(shí)呈暴發(fā)性，多可于午夜因足痛而驚醒，疼痛呈刀割、咬噬樣性質(zhì)，同時(shí)關(guān)節(jié)及周?chē)M織出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等癥狀。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎初次發(fā)病時(shí)絕大多數(shù)僅侵犯單個(gè)關(guān)節(jié)，其中以第一跖趾關(guān)節(jié)最為常見(jiàn)，其次為足背、足跟踝、膝、腕和肘關(guān)節(jié)，偶可同時(shí)發(fā)生多關(guān)節(jié)炎。目前，對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎尚無(wú)根治方法，但予于及時(shí)、有效的早期治療可以有效減少痛風(fēng)發(fā)作，使病情逆轉(zhuǎn)。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性期治療的目的是迅速控制急性關(guān)節(jié)炎癥狀，其患者在此期間應(yīng)臥床休息、抬高患肢并予于局部冷敷（有利于減少滑膜滲液量和緩解關(guān)節(jié)痛）。一般建議臥床休息至關(guān)節(jié)疼痛緩解72h后方可恢復(fù)活動(dòng)。2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（AmericanCollegeofRheumatology,ACR）發(fā)布的痛風(fēng)治療指南（以下簡(jiǎn)稱為“ACR指南”）［1］推薦，患者在接受初始降血尿酸治療后就應(yīng)該使用藥物來(lái)預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作的一線用藥為口服小劑量秋水仙堿（2次/d、0.5或0.6mg/次）［2-3］，但肌酐清除率v50ml/min的患者的用藥劑量須減半。小劑量非甾體抗炎藥（non-steroidantiinflammatorydrugs,NSAID）（如萘普生2次/d、250mg/次）也可用作一線預(yù)防用藥。但是，秋水仙堿和小劑量NSAID并不能阻止所有在經(jīng)初始降血尿酸治療后的痛風(fēng)患者的急性發(fā)作。如患者對(duì)秋水仙堿和小劑量NSAID不能耐受或存在禁忌、或療效不佳，也可改用小劑量潑尼松或潑尼松龍（S10mg/d）,但風(fēng)險(xiǎn)-益處比仍待觀察。當(dāng)患者對(duì)以上藥物都不能耐受或有禁忌時(shí)，是否應(yīng)使用白介素（interleukin,IL）-1阻滯劑尚無(wú)定論［4-5］。如果臨床證據(jù)表明痛風(fēng)仍處于持續(xù)活動(dòng)期（如體格檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有A1個(gè)痛風(fēng)石、近期曾急性痛風(fēng)發(fā)作或有慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎）和（或）血尿酸水平未達(dá)到目標(biāo)值，那么需繼續(xù)預(yù)防性用藥。預(yù)防性用藥應(yīng)持續(xù)6個(gè)月，但對(duì)體格檢查未發(fā)現(xiàn)有痛風(fēng)石者，療程為血尿酸水平達(dá)到目標(biāo)值后3個(gè)月；對(duì)之前體格檢查發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石溶解者，療程為血尿酸水平達(dá)到目標(biāo)值后6個(gè)月［1］。傳統(tǒng)藥物治療急性痛風(fēng)發(fā)作后24h內(nèi)就應(yīng)給予藥物治療，因?yàn)樵缙谥委煹男Ч选Ｔ诩毙园l(fā)作期，已在使用的降尿酸藥物可以繼續(xù)使用。臨床上除應(yīng)加強(qiáng)教育患者控制飲食和預(yù)防誘發(fā)因素外，更要指導(dǎo)患者根據(jù)癥狀和體征判斷痛風(fēng)急性發(fā)作并及時(shí)采取藥物治療，而不必每次發(fā)作后都去醫(yī)院就診。NSAID、糖皮質(zhì)激素和秋水仙堿是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的一線治療用藥［1］。NSAIDNSAID和環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)抑制劑用于痛風(fēng)急性發(fā)作一線治療的療效確切，且患者的耐受性良好，相對(duì)較安全。但這類藥物也有毒、副作用，其中NSAID主要為胃腸道毒性，如消化道潰瘍、胃腸道穿孔和上消化道出血等。有胃腸道禁忌或不能耐受NSAID的患者可選用COX-2抑制劑。COX-2抑制劑的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且臨床療效不劣于NSAID，更值得臨床推廣。對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作一線治療，ACR指南推薦選用COX-2抑制劑，首選依托考昔(etoricoxib)［1］。依托考昔已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療痛風(fēng)急性發(fā)作。秋水仙堿秋水仙堿是目前治療痛風(fēng)、尤其是嚴(yán)重急性發(fā)作的首選用藥之一，其可降低白細(xì)胞活動(dòng)及吞噬作用、減少乳酸形成，由此減少尿酸結(jié)晶的沉積、減輕炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生止痛作用，但對(duì)慢性痛風(fēng)治療無(wú)效。ACR指南進(jìn)一步明確了秋水仙堿的服用方法，即應(yīng)在痛風(fēng)急性發(fā)作36h內(nèi)開(kāi)始使用。如果使用的是1.2mg/片的秋水仙堿制劑，初始負(fù)荷劑量為1.2mg，1h后再服用0.6mg，12h后按照1~2次/d、0.6mg/次方案服用；如果使用的是1mg/片的秋水仙堿制劑，則初始負(fù)荷劑量為1.0mg，1h后再服用0.5mg，12h后最多可用到3次/d、0.5mg/次。既往很多痛風(fēng)治療指南(包括2010年的中國(guó)指南)均建議初始負(fù)荷劑量為1.0mg，以后每1~2h服用0.5mg，但24h內(nèi)的總劑量不超過(guò)6mg。ACR指南推薦使用的秋水仙堿劑量明顯減少，此可提高患者的耐受性、減少不良反應(yīng)，而療效不受影響。ACR指南還強(qiáng)調(diào)，在服藥2次后12h就應(yīng)開(kāi)始規(guī)則用藥(2或3次/d),否則秋水仙堿的血藥濃度將明顯降低。秋水仙堿的有效治療劑量和中毒劑量相近，且不良反應(yīng)多，常見(jiàn)的惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等胃腸道反應(yīng)是嚴(yán)重中毒的前驅(qū)癥狀，出現(xiàn)這些癥狀時(shí)應(yīng)立即停藥。秋水仙堿可致腎臟損害，表現(xiàn)為血尿、少尿；對(duì)骨髓有直接抑制作用，可引起粒細(xì)胞缺乏性再生障礙性貧血，使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。中、重度腎功能損害患者使用秋水仙堿時(shí)應(yīng)減量，與能顯著抑制細(xì)胞色素P4503A4酶和P-糖蛋白的藥物如克拉霉素、紅霉素、環(huán)孢素等合用時(shí)也應(yīng)減量［6-7］。因經(jīng)靜脈使用秋水仙堿的毒、副作用大，故國(guó)內(nèi)已禁止經(jīng)靜脈使用秋水仙堿。如果患者在痛風(fēng)急性發(fā)作后服用秋水仙堿已A14d，需換用NSAID或糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍、潑尼松等并非是治療痛風(fēng)的常用藥，主要用于伴有較重全身癥狀的嚴(yán)重急性發(fā)作且經(jīng)秋水仙堿或NSAID治療無(wú)效的痛風(fēng)患者。ACR指南推薦，初始治療選用糖皮質(zhì)激素時(shí)需首先考慮受累關(guān)節(jié)數(shù)，如果1~2個(gè)關(guān)節(jié)受累可口服糖皮質(zhì)激素，而1~2個(gè)大關(guān)節(jié)受累可關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素［1］。關(guān)節(jié)內(nèi)注射的糖皮質(zhì)激素劑量應(yīng)根據(jù)受累關(guān)節(jié)的大小決定，而且可與口服糖皮質(zhì)激素、NSAID或秋水仙堿聯(lián)合使用。當(dāng)無(wú)法關(guān)節(jié)內(nèi)給藥（如多關(guān)節(jié)受累、患者拒絕或者醫(yī)師無(wú)此權(quán)限）時(shí)，可口服糖皮質(zhì)激素，劑量至少為潑尼松0.5mg/kg，連續(xù)用藥5~10d后停藥，或者以0.5mg/kg治療2~5d,再于7~10d內(nèi)逐漸減量至停藥［1］。單藥治療和聯(lián)合治療對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作，應(yīng)根據(jù)疼痛程度和受累關(guān)節(jié)數(shù)來(lái)選用適宜的藥物治療。如為累及A1個(gè)小關(guān)節(jié)或1~2個(gè)大關(guān)節(jié)的輕、中度疼痛，初始治療采取單藥治療，可選用口服NSAID、糖皮質(zhì)激素或秋水仙堿；如為累及多個(gè)小關(guān)節(jié)或1~2個(gè)大關(guān)節(jié)的重度疼痛，可使用聯(lián)合治療，推薦的聯(lián)合治療方案有秋水仙堿聯(lián)合NSAID、秋水仙堿聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素和關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服藥物。如果24h內(nèi)疼痛改善＜20%或超過(guò)24h后疼痛改善v50%，則認(rèn)為初始治療無(wú)效。對(duì)初始單藥治療反應(yīng)不佳的患者也可加用適宜的藥物聯(lián)合治療。需要強(qiáng)調(diào)的是，在聯(lián)合用藥方面不推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合NSAID治療，因?yàn)檫@兩類藥物均有消化道副作用，聯(lián)合用藥會(huì)增加消化性潰瘍和出血的可能性，應(yīng)避免。此外，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的尿pH最好維持在6.5~6.8間，這樣不僅可以防止尿酸鹽結(jié)晶，而且可使已形成的尿酸鹽結(jié)石溶解。因此，除多飲水外，患者還可適當(dāng)服用堿化尿液的藥物如碳酸氫鈉，同時(shí)避免使用可影響尿酸排泄的藥物如某些利尿藥，特別是噻嗪類利尿藥會(huì)減少腎臟對(duì)尿酸的排泄，最終導(dǎo)致血尿酸水平升高［8］。有研究表明，小劑量阿司匹林會(huì)減少尿酸排泄［9］，其他抑制尿酸排泄的藥物還有青霉素、維生素B1、維生素B12、胰島素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、煙酸、左旋多巴和環(huán)孢素等。新藥治療炎性細(xì)胞因子在痛風(fēng)的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療中，抑制白細(xì)胞游走及吞噬、減少或阻斷炎癥反應(yīng)過(guò)程是一個(gè)重要目標(biāo)。IL-1、腫瘤壞死因子-a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)作為炎癥趨化因子和激活因子，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。IL-1阻斷劑IL-1主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，多存在于血液及組織液中，生物學(xué)活性主要是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子以活化巨噬細(xì)胞，是一種重要的炎癥介質(zhì)。研究表明，作為一種炎癥趨化因子和激活因子，IL-1在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。對(duì)NSAID、秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的難治性急性痛風(fēng)或者有NSAID和秋水仙堿使用禁忌的患者，可以考慮使用IL-1阻斷劑，包括阿那白滯素(anakinra)［10-11］、利納西普(rilonacept)和康納單抗(canakinumab)［12-13］。阿那白滯素阿那白滯素為重組、非糖基化的人IL-1受體拮抗劑，與天然人受體的不同之處僅在于其N末端增加了1個(gè)蛋氨酸殘基。阿那白滯素（皮下注射100mg、連用3d）對(duì)經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療失敗或不能耐受傳統(tǒng)藥物治療的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者安全、有效，給藥24h內(nèi)可以緩解67%的痛風(fēng)患者的癥狀，治療5d后可使72.5%的患者的臨床癥狀緩解［14］。利納西普利納西普不僅能阻斷IL-邛通路，而且可與IL-1a結(jié)合［15］。在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)皿期臨床試驗(yàn)證實(shí)，利納西普治療的耐受性良好，但與單用吲哚美辛相比，利納西普聯(lián)合吲哚美辛或單用利納西普治療對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作72h內(nèi)的疼痛緩解效果相當(dāng)［16］。康納單抗康納單抗為IL-1P阻滯劑，能顯著降低痛風(fēng)的急性發(fā)作率，對(duì)預(yù)防痛風(fēng)的急性發(fā)作有更持久的作用［1刀。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)表明，康納單抗劑量＞50mg/d預(yù)防初始接受降血尿酸治療患者的急性痛風(fēng)發(fā)作的效果優(yōu)于秋水仙堿0.5mg/d［5］?？导{單抗150mg/d治療可快速改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，并降低再次復(fù)發(fā)率［13］。ACR指南推薦的康納單抗劑量為皮下注射150mg/d，但因臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，故臨床數(shù)據(jù)并不充分。2.2.2TNF-a阻斷劑TNF-a阻斷劑治療痛風(fēng)可通過(guò)減少中性粒細(xì)胞聚集和炎性損傷、從而緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，對(duì)嚴(yán)重的多發(fā)性急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或有痛風(fēng)石沉積、反復(fù)發(fā)作且使用秋水仙堿、NSAID和糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效者可使用依那西普皮下注射治療［18-19］。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎如治療及時(shí)，大部分患者的急性炎癥可在1周內(nèi)得到完全緩解由于各種因素的影響，目前痛風(fēng)患者出現(xiàn)了低齡化，若藥物治療不及時(shí)或不合理，會(huì)導(dǎo)致急性痛風(fēng)慢性化或產(chǎn)生耐受性痛風(fēng)，對(duì)痛風(fēng)患者的后續(xù)治療帶來(lái)不利后果。目前治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物都有較大的副作用，故人們正在尋找新型的、毒(副)作用小、能從源頭上阻斷痛風(fēng)發(fā)生的藥物。對(duì)痛風(fēng)患者應(yīng)給予合理的藥物治療，盡量減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。鑒于炎性細(xì)胞因子在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，相信可阻斷炎癥介質(zhì)如IL-1、TNF-a的生物制劑將在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療中擁有較好的應(yīng)用前景?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】KhannaD,KhannaPP,FitzgeraldJD,etal.2012AmericanCollegeofRheumatologyguidelinesformanagementofgout.Part2:therapyandantiinflammatoryprophylaxisofacutegoutyarthritis[J].ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64(10):1447-1461.WortmannRL,MacdonaldPA,HuntB,etal.Effectofprophylaxisongoutflaresaftertheinitiationofurate-loweringtherapy:analysisofdatafromthreephaseIIItrials[J].ClinTher,2010,32(14):2386-2397.BorstadGC,BryantLR,AbelMP,etal.Colchicineforprophylaxisofacuteflareswheninitiatingallopurinolforchronicgoutyarthritis[J].JRheumatol,2004,31(12):2429-2432.SchumacherHRJr,SundyJS,TerkeltaubR,etal.Rilonacept(interleukin-1trap)inthepreventionofacutegoutflaresduringinitiationofurate-loweringtherapy:resultsofaphaseIIrandomized,double-blind,placebo-controlledtrial[J].ArthritisRheum,2012,64(3):876-884.SchlesingerN,MyslerE,LinHY,etal.Canakinumabreducestheriskofacutegoutyarthritisflaresduringinitiationofallopurinoltreatment:resultsofadouble-blind,randomisedstudy[J].AnnRheumDis,2011,70(7):1264-1271.TerkeltaubRA,FurstDE,DiGiacintoJL,etal.Novelevidence-basedcolchicinedosereductionalgorithmtopredictandpreventcolchicinetoxicityinthepresenceofcytochromeP4503A4/P-glycoproteininhibitors[J].ArthritisRheum,2011,63(8):22262237.KeenanRT,O'BrienWR,LeeKH,etal.Prevalenceofcontraindicationsandprescriptionofpharmacologictherapiesforgout[J].AmJMed,2011,124(2):155-163.LinKC,LinHY,ChouP.Theinteractionbetweenuricacidandotherriskinaprospectivestudy[J].JRheumatol,2000,27(6):1501-1505.CaspiD,LubartE,GraffE,etal.Theeffectofmini-doseaspirin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