配置腸外營(yíng)養(yǎng)液影響穩(wěn)定性因素和處方設(shè)計(jì)

配置腸外營(yíng)養(yǎng)液影響穩(wěn)定性因素和處方設(shè)計(jì)第一頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二死亡……

緣于營(yíng)養(yǎng)液混合后的不穩(wěn)定

1994年FDA發(fā)出警告：

2例患者死亡至少2例呼吸困難患者與使用混合后的營(yíng)養(yǎng)液有關(guān)（不穩(wěn)定或含有不容性物質(zhì)）

FoodandDrugAdministrationSafetyAlert.AmJHospPharm,1994;51:1427尸檢證實(shí)肺微血管里含有磷酸氫鈣晶粒第二頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

全營(yíng)養(yǎng)混合液(TNA)的概念概念：將營(yíng)養(yǎng)要素全部混合于一個(gè)容器內(nèi)，稱(chēng)為T(mén)NA或全合一溶液營(yíng)養(yǎng)要素:包括熱量（葡萄糖、脂肪乳劑）、氨基酸、電解質(zhì)、微量元素、維生素等

也叫腸外營(yíng)養(yǎng)液(parenteralnutrition:PN)第三頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

TNA穩(wěn)定性下降的危害在混合過(guò)程、儲(chǔ)藏過(guò)程中穩(wěn)定性有所下降（物理化學(xué)變化）:1、有效成分含量降低，療效下降2、對(duì)患者的身體造成損害

TNA中的微粒帶來(lái)的危害

＞5μｍ的粒子可沉積于肺部，

＜5μｍ的粒子則沉積在肝、脾及骨髓中微粒進(jìn)入體內(nèi)引起：局部循環(huán)障礙、血管栓塞、水腫、靜脈炎、肉芽腫等

第四頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

(一)脂肪乳的不穩(wěn)定性

脂肪乳是人們采用乳化劑和機(jī)械力將微小的油滴均勻的分散在水相中構(gòu)成的兩相體系這種制劑要求油的分散度程度很細(xì)，油滴的粒徑超過(guò)5μm，容易造成肺部栓塞脂肪乳油滴粒徑一般控制在0.4到1μm，

接近人體液中乳糜微粒的大小與其他制劑慎重配伍，以防加入的藥物破壞乳劑的穩(wěn)定性，發(fā)生“乳劑的破乳”現(xiàn)象第五頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二脂肪乳的“破乳”肉眼可見(jiàn)的脂肪乳失穩(wěn)定的現(xiàn)象（2種）：1、可逆：營(yíng)養(yǎng)液表面上形成半透明的乳化層。乳化層內(nèi)聚集著油滴，但油滴由于表面的卵磷脂層還未發(fā)生融合，搖勻以后還能夠使用2、不可逆“破乳（不能再用）”乳化層的油滴相互融合粒徑增大析出黃色的油滴發(fā)生油水分層

第六頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

脂肪乳的“破乳”

美國(guó)藥典將對(duì)經(jīng)過(guò)藥師混合后營(yíng)養(yǎng)液中油滴的直徑作出限定(PFAT5)

（大于5um

乳粒的不能超過(guò)0.05%）脂肪乳油滴的粒徑一般不能為肉眼所觀(guān)測(cè)運(yùn)用激光散射法、光子相關(guān)性光譜法、光衰減法等特殊方法來(lái)檢測(cè)

(USP32版)第七頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------pH值pH值：<5時(shí)，脂肪乳劑會(huì)“破乳”不同廠(chǎng)家、批號(hào)的葡萄糖pH值不同氨基酸溶液pH值其他電解質(zhì)溶液的pH值葡萄糖溶液為酸性液體，其pH3.2－5.5，不能直接與脂肪乳劑混合第八頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

2010版《中國(guó)藥典》對(duì)輸液

pH標(biāo)準(zhǔn)要求范圍5%、10%、50%葡萄糖：pH=3.2-5.50.9%、10%氯化鈉：pH=4.5-7.05%葡萄糖氯化鈉：pH=3.5-5.5復(fù)方氯化鈉：pH=4.5-7.5乳酸鈉林格：pH=6.0-7.5滅菌注射用水：pH=5-7甘油果糖：pH=3.0-6.0第九頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------葡萄糖加入液體總量應(yīng)≥1500ml混合液中葡萄糖的最終濃度為3.3－23％，有利于混合液的穩(wěn)定控制50％葡萄糖的用量，因其為高滲液可使脂肪顆粒產(chǎn)生聚集，營(yíng)養(yǎng)液被破壞第十頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------氨基酸氨基酸溶液為兩性分子，具有緩沖作用對(duì)脂肪乳劑有一定的保護(hù)作用廠(chǎng)家不同，種類(lèi)不同，其緩沖能力不同氨基酸的最終濃度不低于2.5%

第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------電解質(zhì)

陽(yáng)離子：中和脂肪顆粒上磷脂的負(fù)電荷價(jià)數(shù)越高，“破乳”作用越大如Ｆｅ3+比Ca2+和Mg2+的作用要強(qiáng)低價(jià)陽(yáng)離子達(dá)到一定高的濃度也會(huì)產(chǎn)生“破乳”的作用不要將濃ＮａＣｌ與脂肪乳直接混合第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

陽(yáng)離子最高濃度（1）Na＋<100mmol/L

1L液體中最多加入60ml10％NaClTNA中有1瓶5％葡萄糖氯化鈉（500ml），最多加1.5支10％NaCl（2）

K＋<50mmol/L

1L液體中最多加入30ml10％KCl（3）Mg2＋<3.4mmol/L

1L液體中最多加入3ml25％MgSO4（4）Ca2＋

<1.7mmol/L

1L液體中最多加入5ml10％葡萄糖酸鈣

第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------脂肪酸的種類(lèi)

中長(zhǎng)鏈脂肪酸脂肪乳（LCT/MCT）配成的營(yíng)養(yǎng)液穩(wěn)定性要強(qiáng)于長(zhǎng)鏈脂肪酸脂肪乳(LCT)配制出的營(yíng)養(yǎng)液可能跟LCT/MCT脂肪乳產(chǎn)品的脂肪微粒的半徑原本較小有關(guān)，所以經(jīng)濟(jì)條件許可的情況下，優(yōu)先選用LCT/MCT第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

影響脂肪乳劑穩(wěn)定性的因素

------脂肪乳脂質(zhì)過(guò)氧化脂肪乳含多不飽和脂肪酸，自由基從脂肪酸側(cè)鏈烯碳中奪取氫原子可啟動(dòng)脂質(zhì)的過(guò)氧化。脂質(zhì)過(guò)氧化會(huì)加劇處于應(yīng)激狀態(tài)的患者發(fā)生組織破壞、炎癥反應(yīng)及免疫系統(tǒng)破壞，進(jìn)而影響肺、肝臟、心臟和腎臟功能。某些脂肪乳內(nèi)本身添加維生素E等抗氧化劑，或者營(yíng)養(yǎng)液中含有抗氧化劑組分，可預(yù)防脂肪乳劑的脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)生。經(jīng)濟(jì)條件許可的情況下，優(yōu)先選用含有維生素Ｅ的脂肪乳劑。第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

(二)產(chǎn)生不溶性沉淀

當(dāng)不相容的各種鹽類(lèi)相混合，會(huì)產(chǎn)生不溶性的晶體小顆粒

KochevarM.etal.JParenterEnteralNutr2007;31(5):441-8

磷酸鈣結(jié)晶第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

磷酸氫鈣沉淀鈣和磷均是人體每天必須攝入的元素，營(yíng)養(yǎng)液中通常要加入這兩種成分磷酸氫鈣（CaHPO4）是最危險(xiǎn)的結(jié)晶性沉淀導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎、肺栓塞、呼吸衰竭進(jìn)而威脅生命

第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

CaHPO4沉淀生成的影響因素（1）嚴(yán)格限制加入鈣離子的體積和磷酸根的濃度它們總量<45mEq/L

（2）pH值越高（pH值應(yīng)<6）、溫度越高越易生成（3）氯化鈣比葡萄糖酸鈣較易產(chǎn)生沉淀；（優(yōu)選葡萄糖酸鈣）（4）配置時(shí)鈣劑和磷酸鹽應(yīng)分別加在不同的溶液中稀釋如：格利福斯和葡萄糖酸鈣不能加在同一瓶補(bǔ)液內(nèi)第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

草酸鈣沉淀

草酸根與鈣離子容易產(chǎn)生草酸鈣的沉淀維生素C在營(yíng)養(yǎng)液中容易降解產(chǎn)生草酸營(yíng)養(yǎng)液中有一定濃度的鈣離子存在時(shí)

大劑量維生素C應(yīng)單獨(dú)輸注第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

產(chǎn)生不溶性沉淀

應(yīng)對(duì)策略：1、要注意各種營(yíng)養(yǎng)成分的配伍，容易產(chǎn)生沉淀的要分開(kāi)輸注，或選用替代品

第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二（三）維生素的降解

……維生素C的降解

維生素C在營(yíng)養(yǎng)液中極易氧化，在混合以后幾分鐘以?xún)?nèi)就損失10-30%，并隨著時(shí)間的推移含量持續(xù)的下降。下降的速度受到多種因素的影響第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

影響維生素C的降解因素

包裝材料、溫度對(duì)維生素C穩(wěn)定性的影響

維生素C降解的半衰期（小時(shí)）包裝材料4℃21℃40℃乙烯乙酸乙酰酯（EVA）7.23.21.1多層袋（三層EVA/EVOH材料組成）68.624.46.8

EVA袋對(duì)空氣的透過(guò)率比多層袋大，

維生素C在EVA袋中的氧化速率也相對(duì)要快

維生素C應(yīng)單獨(dú)輸注

DupertuisYM,etal.JParenterEnteralNutr.2002,26(5):310第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

維生素的降解

……光降解

暴露在日光下，觀(guān)察3小時(shí)后，維生素A的損失率是100%，維生素K1損失率50%維生素E在EVA袋中的降解作用明顯光照加速維生素A、D2、K1、B2、B6、B1、葉酸的降解減少光敏感性維生素的降解，在儲(chǔ)存和輸注過(guò)程中，要注意避光選用多層的營(yíng)養(yǎng)袋加入了維生素的營(yíng)養(yǎng)液在24小時(shí)內(nèi)必須使用，或是在使用前24小時(shí)內(nèi)再加入維生素

Billion-ReyF,etal.JParenterEnteralNutr.1993,17(1):56

第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二（四）微量元素的穩(wěn)定性

隨著貯藏時(shí)間的推移，微量元素中鋅、銅、錳的含量將下降溫度越高，下降速度越快輸液裝置中的某些成分會(huì)進(jìn)入到營(yíng)養(yǎng)液中來(lái)，如硼（Boron）,鋁（Al）,釩（V）,鈦（Ti）,鈀（Ba）,鍶（Sr）和鈷（CO）有人在混合了微量元素與樂(lè)凡命氨基酸溶液的營(yíng)養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了硫化銅沉淀

pH<5.0，維生素C的含量低至100mg/L的營(yíng)養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了硒沉淀安達(dá)美（含9種微量元素的注射液），添加到AA中稀釋

也需要避光，盡早使用第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二（五）包裝材料對(duì)有效成分的吸附

將胰島素加入PVC（聚氯乙?。┤萜髦?，3h內(nèi)下降為原藥濃度的88%，48小時(shí)下降為65%胰島素單獨(dú)滴注或使用胰島素泵PVC輸液袋對(duì)維生素A的吸附維生素A醋酸酯在PVC輸液袋中的損耗率大

PVC袋對(duì)維生素A棕櫚酸酯的吸附不明顯PVC袋可釋放出增塑劑DEHP,對(duì)脂肪微粒有破壞作用第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二（六）全合一(TNA)配制順序微量元素電解質(zhì)氨基酸磷酸鹽葡萄糖水溶性Vit脂溶性Vit脂肪乳三升袋排氣，搖勻混合物邊加邊搖勻先后第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二近年來(lái)新的營(yíng)養(yǎng)要素

丙氨酰谷氨酰胺注射液:必須稀釋?zhuān)鹤畲鬂舛炔粦?yīng)超過(guò)3.5%與安達(dá)美存在配伍禁忌ω-3魚(yú)油脂肪乳注射液：占每日脂肪輸入量10%～20%第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二小結(jié)：TNA穩(wěn)定性影響因素維持pH值:5-6,氨基酸終濃度>2.5%，避免“破乳”液體總量≥1500ml而≤3000ml葡萄糖終濃度為3.3

-23%電解質(zhì)不能過(guò)量(Na、K、Ca、Mg等)混合順序重要,電解質(zhì)、葡萄糖不能直接加入脂肪乳避免沉淀，鈣和磷應(yīng)分別稀釋胰島素、維生素C

最好單獨(dú)輸注避免維生素和微量元素降解，避光，選用多層袋現(xiàn)配現(xiàn)用，24小時(shí)內(nèi)輸完，最多不超過(guò)48小時(shí)，不用時(shí)在4℃保存第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二PN的配伍總原則

為確?；旌蠣I(yíng)養(yǎng)液的安全性和有效性不主張?jiān)诨旌蠣I(yíng)養(yǎng)液中添加其他藥物不宜在輸入營(yíng)養(yǎng)液的管路中投入其他藥物

第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二腸外營(yíng)養(yǎng)處方設(shè)計(jì)一、臨床病人的需求腸外營(yíng)養(yǎng)成分三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)熱量及熱氮比微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)總液體量設(shè)計(jì)二、營(yíng)養(yǎng)液穩(wěn)定性的要求第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)1、葡萄糖（4kcal/g）最基本、最直接的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最低：2-3g/kg最優(yōu)：4-5g/kg最大:750g/d，以200~300g/d為宜提供能量占總熱卡：50-60%第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)2、脂肪乳（9kcal/g）減輕高血糖、減輕脂肪肝、減輕呼吸負(fù)荷；提供必需脂肪酸最大：2.5g/kg/day危重病人：1g/kg/day提供能量占總熱卡：30-50%第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)3、氨基酸（4kcal/g）蛋白質(zhì)合成底物，不用來(lái)提供熱量；提供必需氨基酸肝、腎功能衰竭，應(yīng)調(diào)整氨基酸的量和種類(lèi)氨基酸需要量：1-1.5g/kg/day，折合氮:0.15-0.25g/kg/day(氨基酸：氮=6.25:1)第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

病人能量和蛋白質(zhì)需要量病人條件能量

kcal/kg/d蛋白質(zhì)g/kg/dNPC:N正常-中度營(yíng)養(yǎng)不良（低度應(yīng)激）20-250.6-1.0150：1中度應(yīng)激25-301.0-1.5120：1高代謝、應(yīng)激30-351.5-2.090-120：1燒傷35-402.0-2.590-120：1第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)電解質(zhì)：鈉：生理需要量6~12g/d，大量引流時(shí)需額外增加。鉀：生理需要量3~6g/d，尿少時(shí)減少輸入量鈣、鎂、磷適量第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二

微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)維生素：維生素有基本需要量的復(fù)合制劑，某些組份可能不足水溶性維生素易出現(xiàn)缺乏，需額外添加劑量或單一制劑脂溶性維生素短期不會(huì)缺乏，第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)微量元素：微量元素制劑提供基礎(chǔ)需要量特殊臨床病人須加量，如：燒傷或胃腸道瘺病人第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二總液體量保證各營(yíng)養(yǎng)組分穩(wěn)定1500-3000ml，根據(jù)溶質(zhì)量調(diào)整保證液體滲透壓適中

不用來(lái)維持體液平衡患者丟失的液體量，通過(guò)常規(guī)晶體及膠體液完成第三十八頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二營(yíng)養(yǎng)處方要點(diǎn)1、合適的熱卡

20－30Kcal/kg·d2、合適的熱氮比

NPC：氮＝100－150Kcal：1g3、合適的糖脂比糖：脂＝6：4or5：54、合理補(bǔ)充維生素、微量元素、電解質(zhì)5、適當(dāng)補(bǔ)充谷氨酰胺6、水分：1500–2500ml/d,30-40ml/kg/d7.

考慮配伍穩(wěn)定性影響因素（8、胰島素量：葡萄糖量

＝1單位：5-10g）第三十九頁(yè)，共四十二頁(yè)，編輯于2023年，星期二