血栓性血小板減少性紫癜Yao

簡介TTP是一種彌散性血栓性微血管病，臨床上以典型的“三聯(lián)征”為多見。三聯(lián)征五聯(lián)征血小板減少微血管病性溶血性貧血多變的神經系統(tǒng)癥狀和體征腎損害發(fā)熱當前第1頁\共有44頁\編于星期四\12點學習目的起病急驟，病情兇險,屬于急危重癥；不及時治療，病死率達90％；臨床上易延誤診治的疾病，需提高對該病的認識。當前第2頁\共有44頁\編于星期四\12點流行病學罕見，發(fā)病率2-8/百萬；育齡期中年女性多見。當前第3頁\共有44頁\編于星期四\12點TTP首次報道

病例：女性，16歲，乏力、面色蒼白、紫癜和偏癱等癥狀，14天后因心臟衰竭死亡。

病理活檢：全身多處器官（包括腎臟）終末微動脈和毛細血管透明血栓形成。

-----1924年，Moschcowitz。當前第4頁\共有44頁\編于星期四\12點發(fā)病機制中心問題：血管內皮損傷von

WillbrandFactor（血管性血友病因子，vWF）異常vWF裂解蛋白酶（vWF-CP，ADAMDTS13）缺乏及活性缺陷。當前第5頁\共有44頁\編于星期四\12點vWF由血管內皮細胞分泌，功能：1.Ⅷ因子載體2.介導致血小板聚集。在血漿中以大分子多聚體（UL-vWF）形式存在。小分子vWF不導致血小板在正常血管的粘附和聚集。大分子vWF與血小板膜表面的vWF受體具有更高的結合能力，介導血小板的粘附與聚集，形成微血栓。生理情況下，UL-vWF受到不同程度的蛋白水解，其中最重要的酶是vWF-裂解蛋白酶（ADAMDTS13）。當前第6頁\共有44頁\編于星期四\12點發(fā)病機制中心問題：血管內皮損傷von

WillbrandFactor（血管性血友病因子，vWF）異常vWF裂解蛋白酶（vWF-CP，ADAMDTS13）缺乏及活性缺陷。當前第7頁\共有44頁\編于星期四\12點ADAMDTS13凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金屬蛋白酶家族新成員（adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospodintype1motif，ADAMTS13）。一種鋅和鈣依賴性蛋白酶，基因位于9q34，主要由肝臟產生。可以結合在內皮細胞表面，主要功能是裂解UL-vWF。當前第8頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第9頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第10頁\共有44頁\編于星期四\12點TTP發(fā)病機制及分類遺傳性：ADAMDTS13基因突變—酶活性降低或缺乏，常在感染、應激、妊娠等誘發(fā)因素作用下發(fā)病。獲得性：

特發(fā)性：體內存在抗ADAMDTS13自身

抗體（抑制物）–

酶活性降

低—主要的臨床類型。繼發(fā)性：因感染、腫瘤、自身免疫性疾

病、造血干細胞移植等因素誘

發(fā)，發(fā)病機制復雜，預后不佳。當前第11頁\共有44頁\編于星期四\12點基本病理改變小血管中廣泛透明血栓形成----一系列病理改變

及臨床表現(xiàn)主要為血小板組成，含有vWF及極少量的纖維蛋白原、纖維蛋白。當前第12頁\共有44頁\編于星期四\12點微血管栓塞

當前第13頁\共有44頁\編于星期四\12點病理改變---臨床表現(xiàn)微血栓形成---血小板消耗性減少---繼發(fā)出血微血栓形成---微血管狹窄a.影響紅細胞順利通過---紅細胞變形、損傷、破碎—微血管病性溶血性貧血

b.影響血液供應---受累組織器官功能障礙、損害----CNS異常、腎損害當前第14頁\共有44頁\編于星期四\12點多臟器微血栓形成

當前第15頁\共有44頁\編于星期四\12點TTP臨床表現(xiàn)1.血小板減少（100％）：出血-皮膚、黏膜為主，重者內臟/顱內；2.微血管病性溶血性貧血（100％）：乏力、蒼白，可伴黃疸，肝脾大；3.神經系統(tǒng)癥狀和體征（多變性、發(fā)作性）（63％）：頭痛、意識障礙、譫妄、失語、視力障礙、驚厥、偏癱、局灶性感覺及運動障礙；4.腎損害（67％）：蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐升高，重者急性腎功能不全。5.發(fā)熱（24％）：低中等程度發(fā)熱。

當前第16頁\共有44頁\編于星期四\12點輔助檢查血常規(guī)：血小板計數(shù)顯著血紅蛋白（正細胞正色素性貧血）

外周血涂片：見異形紅細胞及碎片（＞1％）網織紅細胞計數(shù)骨髓象：代償性增生，以紅系為主，粒/紅比值下降；巨核細胞數(shù)量正常或增多，可伴成熟障礙。當前第17頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第18頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第19頁\共有44頁\編于星期四\12點輔助檢查血液生化檢查：1.溶血表現(xiàn)：游離血紅蛋白膽紅素、結合膽紅素結合珠蛋白下降2.臟器受累表現(xiàn)：乳酸脫氫酶（LDH）血肌酐、尿素氮心肌酶當前第20頁\共有44頁\編于星期四\12點輔助檢查凝血功能：APTT、PT、纖維蛋白原多正常；偶有纖維蛋白降解產物輕度升高。Coombs試驗（-）尿常規(guī)：

尿膽原陽性；血尿、蛋白尿、管型尿。頭CT/MRI、心電圖、心彩、胸腹骨盆CT肝炎病毒學、HIV篩查、甲功、抗體檢測、腫瘤標志物、早孕排查當前第21頁\共有44頁\編于星期四\12點實驗室檢查ADAMTS13活性及抑制物檢測：遺傳性TTP：ADAMTS13活性缺乏（＜5％）特發(fā)性TTP：活性缺乏+抑制物陽性繼發(fā)性TTP：活性無明顯變化基因檢測當前第22頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第23頁\共有44頁\編于星期四\12點當前第24頁\共有44頁\編于星期四\12點結果解讀ADAMTS13活性＜5％±ADAMTS13抑制物陽性---確診TTP（與HUS進行鑒別診斷的特異性達90％）；ADAMTS13活性＞5％，＜40％，可見于多種非TTP疾病，ieITP、尿毒癥等。當前第25頁\共有44頁\編于星期四\12點診斷要點1.具備TTP臨床表現(xiàn)。2.實驗室檢查：貧血、血小板計數(shù)顯著降低；外周血涂片紅細胞碎片增高；血清游離血紅蛋白升高，乳酸脫氫酶升高；凝血功能正常；Coombs試驗陰性。3.血漿ADAMTS13活性顯著降低/ADAMTS13抑制物檢出（部分患者正常）。4.排除：HUS、DIC、HELLP綜合征、Evans綜合征等疾病。2012年血栓性血小板減少性紫癜中國專家共識當前第26頁\共有44頁\編于星期四\12點鑒別診斷當前第27頁\共有44頁\編于星期四\12點TTP治療罕見，目前尚未形成統(tǒng)一；依據(jù)：2012年中國TTP專家共識2013年英國血液學雜志—血栓性微血管病診治指南當前第28頁\共有44頁\編于星期四\12點治療原則兇險、病死率高---早診斷、早治療1.根據(jù)其病理基礎，首選血漿置換，去除ADAMTS13抗體，清除大分子vWF，危急時輸新鮮冰凍血漿及藥物治療。2.謹慎輸注血小板，僅在出現(xiàn)危及生命的嚴重出血時才考慮使用。當前第29頁\共有44頁\編于星期四\12點具體治療血漿置換免疫抑制治療人免疫球蛋白脾切除對癥支持治療當前第30頁\共有44頁\編于星期四\12點血漿置換血漿置換前，病死率90％；血漿置換后，死亡率降至15-30％；首選治療方法；注意液體量平衡；腎功能衰竭者，可聯(lián)合血液透析治療。當前第31頁\共有44頁\編于星期四\12點血漿置換推薦血漿置換量：全部血容量的倍，應用新鮮冰凍血漿，約2000ml/次（40-60ml/kg），每日1-2次。直至癥狀緩解，PLT及LDH恢復正?！饾u延長置換間隔（逐漸停止）；暫無條件行血漿置換，可輸新鮮冰凍血漿（20-40ml/kg*d）；治療有效者，血小板計數(shù)升高、神經系統(tǒng)癥狀改善，LDH水平降低；繼發(fā)性TTP血漿置換常無效，治療原發(fā)病為主。當前第32頁\共有44頁\編于星期四\12點具體治療血漿置換免疫抑制治療人免疫球蛋白脾切除對癥支持治療當前第33頁\共有44頁\編于星期四\12點免疫抑制劑治療糖皮質激素

甲潑尼龍200mg/天靜脈輸注3-5天，后過渡為潑尼松1mg/kg*d，病情緩解后逐漸減量至停用。長春新堿

減少自身抗體產生—伴抑制物的特發(fā)性TTP。當前第34頁\共有44頁\編于星期四\12點免疫抑制治療：抗CD20單抗利妥昔單抗（美羅華）推薦劑量：每周375mg/m2，連續(xù)應用四周；主要針對復發(fā)難治TTP，清除體內ADAMTS13抑制物/自身抗體，

減少復發(fā)。當前第35頁\共有44頁\編于星期四\12點具體治療血漿置換免疫抑制治療人免疫球蛋白脾切除對癥支持治療當前第36頁\共有44頁\編于星期四\12點靜脈用人免疫球蛋白

提取于健康人血漿；適于血漿置換無效或多次復發(fā)者；400mg/kg*d，連用五天；當前第37頁\共有44頁\編于星期四\12點具體治療血漿置換免疫抑制治療人免疫球蛋白脾切除對癥支持治療當前第38頁\共有44頁\編于星期四\12點脾切除脾是人體重要的免疫器官；是自身抗體產生的場所；復發(fā)/難治病例可考慮切除脾臟；一個回顧性分析中，33例難治/復發(fā)性TTP進行了脾臟切除，其10年無復發(fā)生存率為70％。當前第39頁\共有44頁\編于星期四\12點具體治療血漿置換免疫抑制治療人免疫球蛋白脾切除對癥支持治療當前第40頁\共有44頁\編于星期四\12點對癥治療貧血---輸紅細胞，根據(jù)需要（尤其心臟受損）；抗血小板---阿司匹林75mg/dpo

（PLT＞50*109/L）；補充葉酸---5mg/dpo；預防血栓---低分子肝素

（PLT＞50*109/L）；除非危及生命的出血，否則不予輸血小板；當前第41頁\共有44頁\編于星期四\12點預后血漿置換以前，病死率90％；即使實行血漿置換，報道的死亡率仍15-30％。復發(fā)：完全緩解30d后再發(fā)生TTP臨床表現(xiàn)。約30％，多于1年內發(fā)生，隨著時間的推移，復發(fā)率降低。復發(fā)性TTP死亡率明顯低于初發(fā)者。妊娠是否會引起病情復發(fā)，是值得關注的問題。臨床研究證實，大部分妊娠是安全的。當前第42頁\共有44頁\編于星期四\12點我院首例TTP王某某，男，39歲入院主訴：乏力、頭暈、黃疸、皮膚瘀斑12天輔助檢查：Hb74g/LPLT7*109/LRct升高外周血見有核紅細胞