治療細菌感染性疾病藥物1課件

治療細菌感染性疾病的藥物drugs

fortreatmentofbacterialinfectiousdiseases抗菌藥物的治療地位及存在問題抗菌藥物是臨床應(yīng)用最為廣泛的一類藥物，在感染性疾病的治療中發(fā)揮了重大作用磺胺藥（1935年）、青霉素（1941年）

種類多（200+），臨床應(yīng)用面廣抗菌藥物在臨床應(yīng)用中存在較多不合理情況

嚴重藥源性疾病醫(yī)療資源浪費抗菌藥物濫用所造成細菌耐藥已成為嚴重問題抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用有效、安全、經(jīng)濟、耐藥性不易形成。合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素三要素:細菌、機體和藥物機體藥物細菌抗菌譜藥動學(xué)藥效學(xué)副作用流行情況病原菌耐藥性產(chǎn)酶機體狀態(tài)（免疫器官功能）感染部位、病情程度細菌的分類需氧G+c需氧g--b金葡、表葡、其他凝固酶腸桿菌科非發(fā)酵菌陰性葡球、溶鏈、草綠鏈大腸埃希菌不動桿菌屬肺炎鏈球菌、腸球菌屬克雷伯菌屬假單胞菌屬需氧G+b變形桿菌屬沙門、志賀嗜麥芽窄食單胞菌白喉桿菌陰溝、產(chǎn)氣黃桿菌屬其他棒狀桿菌聚團腸桿菌嗜血桿菌屬李斯德菌枸櫞酸菌屬軍團菌屬需氧g--c沙雷菌屬卡他莫拉菌、淋球菌腦膜炎奈瑟球菌厭氧菌g+c消化球菌、消化鏈球菌

g+b破傷風(fēng)梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、炭疽桿菌、難辨梭菌等(有芽胞)雙歧桿菌、丙酸桿菌、真桿菌等(無芽胞)

g-b脆弱擬桿菌、產(chǎn)黑色素擬桿菌、其他擬桿菌、梭桿菌其他支原體、衣原體、立克次體、卡氏肺孢菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌(鳥、龜分枝桿菌)細菌耐藥性

細菌的耐藥性是細菌進化選擇的結(jié)果.抗菌藥物與細菌耐藥是自然界中長期存在的生物現(xiàn)象。研究表明細菌、細菌產(chǎn)生抗菌藥物以及細菌耐藥的歷史甚至早于人類的出現(xiàn)?？股氐臑E用加劇了細菌耐藥性的產(chǎn)生。分為：1.固有耐藥性2.獲得耐藥性細菌多次與藥物接觸后，對藥物的敏感性減小甚至消失。多重耐藥（multi-drugresistance,MDR)病原體對多種化療藥物的敏感性降低。耐藥性（抗藥性）產(chǎn)生機制：1.產(chǎn)生滅活酶：水解酶；鈍化酶（合成酶）2.抗菌藥物靶酶/位改變3.改變胞漿膜通透性:外膜孔道蛋白缺失；主動外排系統(tǒng)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白類（ATP-bindingcassettetransporter,ABC)主要易化子超家族（majorfacilitatorsuperfamily,MFS)藥物與代謝物轉(zhuǎn)運體家族（drug/metabolitetransporter,DMT)多重藥物與毒物外排家族（multidrugandtoxiccompoundextrusionfamily,MATE)耐受細胞結(jié)節(jié)分化家族（resistancenodulationcelldivision,RND)4.細菌代謝途徑的改變細菌耐藥機制示意圖細菌耐藥的主要機制孔蛋白改變，細胞壁/膜通透性改變抗生素靶位點改變滅活酶產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶：最主要的滅活酶目前已發(fā)現(xiàn)300多種新的種類不斷出現(xiàn)對-內(nèi)酰胺抗生素造成威脅臨床關(guān)注的主要-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯類酶(金屬酶及2f組-內(nèi)酰胺酶)由質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶水解青霉素類，一、二、三代頭孢菌素被-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸(CA)所抑制產(chǎn)ESBLs細菌是院內(nèi)感染的主要致病菌之一（大腸埃希菌和肺炎克雷白桿菌超廣譜-內(nèi)酰胺酶

extended-spectrum-lactamases,ESBLsAmpC酶特點往往在抗生素（特別是三代頭孢菌素）治療過程中誘導(dǎo)產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的突變株能水解青霉素、一、二、三代頭孢菌素及頭霉素類。碳青霉烯對AmpC酶高度穩(wěn)定，但是潛在的AmpC酶誘導(dǎo)劑，故沒有選擇去阻遏突變株的作用所有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能抑制AmpC酶，相反，克拉維酸是強誘導(dǎo)劑目前大約30%~50%腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸菌、沙雷菌等高產(chǎn)AmpC酶產(chǎn)ESBL

與AmpC

的差別

ESBLAmpC

耐藥譜 多重 多重對三代頭孢 多耐藥 耐藥頭孢吡肟 多敏感 敏感哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐藥頭霉菌素 敏感 耐藥碳青霉烯類 敏感

敏感碳青霉烯類酶(金屬-內(nèi)酰胺酶)能夠水解包括碳青霉烯類的幾乎所有-內(nèi)酰胺類抗生素主要見于擬桿菌、假單胞菌屬、黃桿菌、軍團菌等，是目前抗菌化療中尚未突破的難點。對產(chǎn)生不同-內(nèi)酰胺酶的菌株感染

治療藥物不一樣產(chǎn)ESBLs：碳青霉烯類、復(fù)合制劑、頭霉素類等首選頭孢吡肟相當(dāng)部分穩(wěn)定高產(chǎn)AmpC

酶：首選頭孢吡肟、碳青霉烯類產(chǎn)碳青霉烯類酶(主要是金屬酶）：一般避開-內(nèi)酰胺類抗生素PRSPMRSA（E）VRE

VRSAESBLs(超廣譜-內(nèi)酰胺酶)

AmpC酶(高產(chǎn)頭孢菌素酶)

金屬酶

QREC

90年代后面臨的耐藥菌耐青霉素肺炎鏈球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉素金葡菌

多重耐藥G-桿菌第三代頭孢耐藥G-桿菌

耐碳青酶烯類部分G-桿菌耐喹諾酮類的大腸桿菌

常用的抗菌藥物?內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)菌素類?內(nèi)酰胺酶抑制劑大環(huán)內(nèi)酯類氨基糖苷類四環(huán)素類林克霉素類糖肽類抗生素合成抗菌藥抗菌藥物磺胺類氟喹諾酮類硝基類

國內(nèi)臨床各類抗感染藥物應(yīng)用比例抗菌藥物比例(%)-內(nèi)酰胺類50.9

頭孢菌素類

31.9

青霉素類19.0喹諾酮類19.6氨基糖苷類8.4大環(huán)內(nèi)脂類4.0

其他17.1

一、β內(nèi)酰胺類抗生素

β內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)式中具有β內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，這一大類抗生素具有抗菌活性強、毒副反應(yīng)少、臨床療效好的共同特點。目前在臨床上已廣泛的應(yīng)用。近年來，這一類抗生素中新藥不少，但細菌的耐藥性的問題也日益嚴重。1．青霉素類天然青霉素—青霉素的特點：①窄譜：G+球、桿菌,G-球菌、螺旋體②不耐酸、不耐β-內(nèi)酰胺酶，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對其普遍耐藥；③變態(tài)反應(yīng)反生率高，用藥前必須作過敏原皮試；④青霉素可肌注或靜脈給藥耐酶青霉素類

甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林等耐酶，對耐藥金葡菌有效耐酸（除甲氧西林外），可口服，胃腸吸收好抗菌譜與青霉素G相似，抗菌活性低。主要用于耐青霉素G的金葡菌所致嚴重感染。耐酶青霉素類藥物間比較苯唑(Oxacillin,P12)氯唑(Cloxacillin)氟氯(Flucloxacillin)雙氯唑(Dicloxacillin)抗菌活性11:1.51:1.81:2半衰期(hr)11.51.82蛋白結(jié)合率(%)93949597血濃度(mg/l)16.7181823組織濃度較高者體液(除外腹水、痰、胎盤)胸水、骨、關(guān)節(jié)、胎盤、乳汁均衡骨、關(guān)節(jié)、胎盤廣譜青霉素類氨芐西林（ampicillin，氨芐青霉素）阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐青霉素）特點

1.廣譜，對G+和G-菌均有殺菌作用;但對銅綠假單胞菌無效。

2.耐酸，可口服

3.不耐酶，對耐藥金黃色葡萄球菌無效羧芐西林(carbenicillin)，哌拉西林(piperacillin)阿洛西林(azlocillin)、芙布西林(furbenicillin)特點：廣譜，對銅綠假單胞菌有效不耐酸，不能口服。不耐酶用于銅綠假單胞菌全身感染，變形桿菌，大腸桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬感染，與慶大霉素配伍，有協(xié)同作用，但不能混合靜脈注射抗銅綠假單胞菌的廣譜青霉素類2．頭孢菌素類

頭孢菌素類（Cephalisporins）與青霉素類相比，具有抗菌作用強、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較少（與青霉素約有10%的交叉過敏反應(yīng)）等特點，在臨床得到了廣泛的應(yīng)用。隨著年代發(fā)展，至目前開發(fā)的頭孢菌素分一、二、三、四代，針對不同細菌其抗菌活性均有差異。頭孢菌素的分代及其抗菌活性比較分代臨床常用品種抗菌活性對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性G+菌G—菌第一代頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒++++耐青霉素酶第二代頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特++++耐青霉素酶+頭孢菌素酶（除外孟多、替安、哌酮）第三代頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶、頭孢咪唑++++第四代頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定++++++AMPc酶+部分ESBLs各代頭孢菌素作用比較1、對革蘭氏陽性菌:第一代﹥第二代﹥第四代﹥第三代2、對革蘭氏陰性菌：第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代3、厭氧菌：第四代﹥第三代﹥第二代4、銅綠假單胞菌：第四代﹥第三代5、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性：第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代6、腎毒性：第一代﹥第二代﹥第三代﹥第四代3、碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem）美洛培南（Meropenem）帕尼培南（Panipenem）廣譜、強效、耐酶、抑酶。包括產(chǎn)ESBLs和AmpC酶菌株有抗菌作用。對產(chǎn)金屬酶的細菌如嗜麥芽窄食假單胞菌、屎腸球菌和黃桿菌無效適用于嚴重的革蘭陰性菌感染、混合感染。碳青霉烯類缺點①亞胺培南可被腎去氫肽酶-Ⅰ所水解滅活，故應(yīng)與等量西司他丁合用，同時也影響其腎毒性。美洛培南可單獨應(yīng)用于臨床。②中樞毒性反應(yīng)可發(fā)生頭痛、驚厥等。③有一定的腎毒性④較易引起二重感染。碳青霉烯類藥物比較

亞胺培南美洛培南帕尼培南腎脫氫肽酶不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定聯(lián)合用藥加抑酶劑西司他丁無須用為減輕腎小管毒性配合使用倍他米隆（betamipron）抗G+菌+++～++++～+++抗腸桿菌科++++++++++抗銅綠假單胞菌++～++++++++抗厭氧菌+++++++++腎毒、神經(jīng)毒++++酶誘導(dǎo)強弱4、頭霉素類

有頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢西?。╟efoxitin）和頭孢替坦（cefotetan）等。抗菌譜:二代頭孢＋抗厭氧菌對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定；對ESBLs也較穩(wěn)定，對AmpC酶不穩(wěn)定，適用于需氧菌與厭氧菌的混合感染。也可作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的選用藥。5、氧頭孢烯類拉氧頭孢（latamoxef）氟氧頭孢（flomoxef）抗菌譜:三代頭孢＋抗厭氧菌對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液?？梢鹉冈鄙俸统鲅瑖乐卣呖稍斐苫颊咚劳?，經(jīng)控制劑量和加用vitk后，此反應(yīng)可減少。6、單環(huán)菌素類（單環(huán)β-內(nèi)酰胺類）氨曲南（Aztreonan,Azactam）對腸桿菌科和銅綠假單胞菌有很強的抗菌活性；對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o交叉過敏反應(yīng)。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與

含酶抑制劑的復(fù)合抗生素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸（clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。

該類藥本身沒有或僅有較弱的抗菌活性，但能抑制‐內(nèi)酰胺酶，從而保護‐內(nèi)酰胺類抗生素的活性。

舒巴坦他唑巴坦克拉維酸抑酶作用＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋入CSF√√×國產(chǎn)√×β－內(nèi)酰胺酶抑制劑酶抑制劑復(fù)合劑要求1.青霉素或頭孢菌素對酶不穩(wěn)定2.酶抑制劑與配對青霉素或頭孢菌素的藥代參數(shù)相近3.配對比例最適

優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星腸桿菌科++++++～++++++++～+++綠膿、沙雷

++～+++

+++

++～+++不動桿菌腸球菌++++++～++++++嗜麥芽窄食單胞菌

+++

+++中樞感染

+

+氨芐西林阿莫西林替卡西林頭孢哌酮哌拉西林

舒巴坦克拉維酸克拉維酸舒巴坦三唑巴坦常用的酶抑制劑復(fù)合劑酶抑制劑復(fù)合劑適應(yīng)證1.革蘭陰性桿菌產(chǎn)酶株、耐藥株包括部分產(chǎn)ESBLS菌株、非發(fā)酵菌所致各種感染，主要為嚴重感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染。2.混合感染：G+與G－，需氧菌與厭氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染3.不宜選用氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等藥的人群發(fā)生的革蘭陰性桿菌為主的耐藥感染，嚴重感染第一代(60年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代(70年代)：吡哌酸等。吡哌酸對G-菌有效，口服后尿中濃度高，用于尿道或腸道感染。第三代(80年代)：氟喹諾酮類。二、喹諾酮類環(huán)丙沙星

(ciprofloxacin) 氧氟沙星

(ofloxacin) 氟羅沙星(fleroxacin) 諾氟沙星

(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin) 格帕沙星(grepafloxacin)左氧氟沙星

(levofloxacin)氟喹諾酮類特點抗菌譜廣：除對G-桿菌有強大作用外，對部分G+菌、軍團菌、衣原體、支原體、分枝桿菌有較好抗菌活性，屬靜止期殺菌劑。體內(nèi)分布廣：其能滲透入各組織和體液中，細胞內(nèi)濃度高，生物利用度高。適用于臨床各部位的感染。多數(shù)藥物既能口服，又能靜脈注射。血漿消除半衰期較長，屬濃度依賴型抗菌藥物，每日僅需給藥1～2次，使用方便。喹諾酮:安全性與耐受性皮膚:光毒,

潮紅(LOM,SPX)跟腱:跟腱炎/

跟腱撕裂(all)CNS:眩暈

(TVA11%,GAT3%),

失眠(OFX),

中風(fēng)(LOM),

頭痛(GAT4%)Heart:QT間期延長(SPX,GRX)胃腸道：

惡心、腹瀉1、胃腸道反應(yīng)

2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性3、光敏反應(yīng)4、軟骨傷害5、心臟毒性

6、其他

用藥注意事項不宜用于孕婦、哺乳期婦女。不宜常規(guī)用于16歲以下小兒各種感染。不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，尤其有癲癇史者。避免與茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥（華法令）等藥同用。用藥期間避免日照（環(huán)丙、氟羅、洛美、司氟)

喹諾酮類與第二、三代頭孢菌素比較

適應(yīng)癥輕、中、重感染中、重度感染耐藥性較易，尤以銅綠不易(銅綠除外)血藥濃度10mg/L數(shù)10-100mg/L以上抗生素后效應(yīng)有對G-無細胞內(nèi)殺菌易進入不易前列腺易進不易炎性CSF進入少達有效水平禁忌兒、孕、神經(jīng)系疾病無給藥方式濃度依賴時間依賴喹諾酮第二、三代頭孢菌素三、大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有12～16碳內(nèi)酯環(huán)共同代學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。該類藥物作用于細菌50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成，為快速抑菌劑。天然品種是一類難溶于水的鹼性藥物。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分代1、抗菌譜：與青霉素相似而略廣

G+球菌,G+桿菌,G-球菌,

某些G-桿菌,軍團菌,支原體,衣原體,厭氧菌等

2、通常為抑菌藥，高濃度時殺菌。3、分布廣，除腦脊液外的各種組織和體液，組織濃度高，易進入細胞。

特點

第二代優(yōu)點：

①口服吸收完全，不受胃酸影響；②血藥及組織濃度增高；

③半衰期長；

④主要抗G+菌加強，也對支原體、衣原體、非結(jié)核分枝桿菌和弓形體等作用增強；

⑤副作用小。

四、林可霉素（Lincomycin）

和克林霉素（Clindamycin）

作用機制同紅霉素。后者作用比前者強4～8倍。二藥對金葡萄（包括產(chǎn)酶株）、表葡萄、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具抗菌活性。白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、奴卡菌大多數(shù)對之敏感。各種厭氧菌及大多數(shù)放線菌也對之敏感。

兩藥在骨組織中濃度高,金葡菌引起的骨髓炎為首選藥五、氨基糖苷類藥物天然來源

鏈霉素streptomycin，慶大霉素gentamicin

妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin

......半合成品

阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin，

......

作用特點水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定，屬靜止期殺菌劑需氧G-桿菌有良好抗菌作用。作用機制為抑制蛋白質(zhì)合成的殺菌劑。同類藥物間有交叉耐藥性?？诜詹?，肌注吸收好，大部分以原形由腎臟排泄。主要不良反應(yīng)為腎毒性、耳毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用和過敏反應(yīng)。藥物胞內(nèi)濃度低，但有后效作用，屬劑量依賴型藥物。每日給藥1～2次即可。注意事項監(jiān)測耳腎毒性腎功能減退者避免用,有指征應(yīng)用時減量用藥,有條件者進行血藥濃度監(jiān)惻新生兒、嬰幼兒、老年人盡量避免應(yīng)用，必需使用者需進行血藥濃度監(jiān)惻妊娠期避免用避免與腎毒性藥物合用

六、肽類抗生素萬古霉素（Vancomycin）去甲萬古霉素（Norvancomycin）對各種革蘭陽性球菌與桿菌均有強大抗菌作用，MRSA、MRSE、腸球菌及耐青霉素的肺炎鏈球菌對本藥非常敏感。近年國內(nèi)已發(fā)現(xiàn)有耐萬古霉素的表皮葡萄球菌和腸球菌（VRE），國外有耐萬古霉素金葡菌（VRSA）報導(dǎo)?？诜灰孜战M織體液分布好，能進入胎兒體內(nèi)，不易CSF中。毒性反應(yīng)大，耳毒性、腎毒性、紅人綜合征等。七、四環(huán)素類藥物

四環(huán)素（Tetacycline）、多西環(huán)素（Doxycyoline）、米諾環(huán)素（Minocycline）、甘氨四環(huán)素（Glycylcycline）。屬快效抑菌劑，高濃度也有殺菌作用?？咕V極廣，除革蘭陽性、陰性菌和厭氧菌外，對立克次體、支原體、衣原體、非典型分枝桿菌、螺旋體均有作用，四環(huán)素不良反應(yīng)除有肝、腎毒性外，可影響胎兒、早產(chǎn)兒、新生兒骨骼和牙齒發(fā)育；可引起二重感染。各品種中以米諾環(huán)素最強，多西環(huán)素次之，四環(huán)素最差。米諾環(huán)素可引起前庭功能紊亂。多西環(huán)素毒性較低，常用于門診一般性感染。由于四環(huán)素的耐藥普遍和不良反應(yīng)多，目前只用于霍亂、布魯菌病、衣原體感染、立克次體病的首選藥。八、氯霉素（Chloramphenicol）屬快效抑菌劑，由于其對造血系統(tǒng)有肯定抑制作用，目前僅作為沙門氏菌感染、化膿性腦膜炎、厭氧菌感染的第二線藥物。因其前房濃度較高，常用于眼科局部給藥。甲硝唑(滅滴靈)對厭氧菌有效治療敏感厭氧菌所致口腔、腹腔、婦科感染抗寄生蟲，阿米巴、滴蟲病及賈低鞭毛蟲九、硝基咪唑類

替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦抗菌藥物的不良反應(yīng)（1）毒性反應(yīng)

神經(jīng)精神系統(tǒng)

1）腦病青霉素類、頭孢、碳青霉烯類

2）第八對腦神經(jīng)損害氨基糖苷類、萬古霉素

3）周圍神經(jīng)病變異煙肼

4）神經(jīng)肌肉接頭阻滯氨基糖苷類

5）精神癥狀喹諾酮類

肝臟毒性四環(huán)素、酯化紅霉素、利福平、異煙肼、酮康唑

腎臟毒性氨基糖苷類、頭孢唑啉、兩性霉素B、萬古霉素

骨骼毒性喹諾酮類、四環(huán)素類

血液毒性氯霉素、磺胺、氟喹諾酮類、頭孢孟多、頭孢哌酮（2）過敏反應(yīng)

●皮疹幾乎所有抗菌藥物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺藥多見

●藥物熱一般在用藥后7～12天，為弛張熱或稽留熱型，

（3）二重感染即菌群交替癥。是抗菌藥物應(yīng)用過程中出現(xiàn)的新的病原菌感染，多為耐藥金葡菌、表葡菌，某些G-桿菌（銅綠假單胞菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌等）、真菌和厭氧菌。（4）胃腸道反應(yīng)等抗菌藥物的合理應(yīng)用原則抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則

強調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征

盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物按藥物的抗菌作用及其體內(nèi)過程特點選擇用藥

抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂強調(diào)綜合治療，提高機體抵抗力

強調(diào)個體化用藥一、強調(diào)抗菌藥物的應(yīng)用指征1.主要指征：細菌性感染

2.盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物有條件的醫(yī)院，抗菌藥物品種的選用原則上應(yīng)根據(jù)原菌種類及藥敏結(jié)果而定。無條件者及危重患者可先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。PK/PD——指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥的新理論C方案時間濃度組織體液感染部位毒理抗菌作用A

U藥動學(xué)藥效學(xué)二、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥評價抗菌藥作用的PK參數(shù)曲線下面積（areaandthecurve,AUC)峰濃度（maximumplasm

concentration,Cmax)半衰期（Half-life，T1/2)最低抑菌濃度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低殺菌濃度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)抗菌后效應(yīng)(postantibioticeffect，PAE)抗菌后亞抑菌濃度效應(yīng)（postantibioticsub-MICeffect,PASME）PAE期的細菌再次與亞抑菌濃度藥物接觸，使細菌長時間被抑制的現(xiàn)象。防突變濃度（MutantPreventionConcentration；MPC）:指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度.突變選擇窗（MutantSelectionWindow，MSW)

：MPC與MIC的濃度范圍為突變選擇窗。評價抗菌藥作用的PD參數(shù)

既然敏感菌()能被某濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌()所必需的濃度…

那么我們是否能定義一個既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度？MPC(防突變濃度)

既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度

能防止突變發(fā)生的濃度耐藥菌的MIC?選擇窗?Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC選擇窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteriaAUC/MIC（AUIC)Cmax/MICT>MIC(T>MIC%)評價抗菌藥作用的PK/PD參數(shù)

藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC

T＞MICSub-MIC

PAE（mg/L）時間（h）根據(jù)PK/PD特征，可將抗菌藥分為兩類1.濃度依賴型抗菌藥2.時間依賴型抗菌藥無明顯PAE的時間依賴型抗菌藥有明顯PAE的時間依賴型抗菌藥濃度依賴型抗菌藥①代表藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、兩性霉素B等。②定義：殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)與作用時間關(guān)系不密切。當(dāng)Cmax/MIC≧8～10或AUC/MIC＞30時，達到最大的殺菌效應(yīng)。③特點：⑴有首次接觸效應(yīng)(firstexposureeffect)⑵有較長的抗生素后效應(yīng)④用藥方案：通過提高Cmax來提高療效。給藥間隔時間也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次。氨基糖苷類ADR是時間依賴性，而喹諾酮類ADR是濃度依賴性。無明顯PAE的時間依賴型抗菌藥①代表藥：大部分β-內(nèi)酰胺類、部分大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等。②定義：殺菌作用取決于其抗菌作用有效血藥濃度，與細菌接觸時間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較小。當(dāng)4×MIC時，MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應(yīng)便達到了飽和的程度.③特點：無首次接觸效應(yīng)，并具極短的PAE者。④用藥方案：持續(xù)靜脈給藥或多次給藥，維持較為穩(wěn)定的超過MIC的血藥濃度（T>MIC％至少在40％～50％時，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細菌耐藥性）T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%：血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值T>MIC%=T>MIC給藥間隔T>MIC給藥間隔MIC90T1/2：＞2h,每日1～2次T1/2：1～2h，每日2～3次T1/2：0.5～1h，每日4～6次有明顯PAE的時間依賴型抗菌藥①代表藥：大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類等②定義：同II類，此類藥物其抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān)，而與Cmax關(guān)系較?、厶攸c：此類藥物無首次接觸效應(yīng)，又有較長的PAE．④用藥方案：關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間而不是Cmax,主要評價指標(biāo)是AUC/MIC＞30，或％T＝超過MIC的時間＋藥物的PAE時間依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時間依賴性對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用同細菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B多數(shù)β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥

主要參數(shù)AUICCmac/MIC

主要參數(shù)

T>MIC主要參數(shù)T>MIC

AUC/MIC

聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強療效，擴大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生，降低毒副作用。但不合理的聯(lián)合用藥，不僅不能達到上述目的，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，所以聯(lián)合用藥必須有明確的指征。(1)聯(lián)合用藥的指征①病因不明的嚴重感染，如敗血癥、亞急性細菌性心內(nèi)膜炎等。②單一藥物不能控制的嚴重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴重的創(chuàng)傷感染等。③單一抗菌藥不能有效控制的感染

如：青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染。④長期使用一種抗菌藥，細菌易產(chǎn)生耐藥者,如治療結(jié)核病常用鏈霉素＋異煙肼。聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大類：I類：繁殖期或速效殺菌劑，如β-內(nèi)酰胺類。Ⅱ類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類。Ⅰ＋Ⅱ→協(xié)同作用Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用Ⅰ＋Ⅳ→相加作用Ⅱ＋Ⅲ→相加或增強

Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加Ⅲ＋Ⅳ→相加作用根據(jù)PAE判定協(xié)同：兩藥聯(lián)合的PAE比單用PAE之和延長大于1h相加：兩藥聯(lián)合的PAE等于單用PAE之和無關(guān)：兩藥聯(lián)合的PAE與單用PAE較大值相近拮抗：兩藥聯(lián)合的PAE小于單用PAE較小值注意：1、抗菌譜一致的同一類藥物，一般不作聯(lián)用如氨基糖苷類藥物之間。2、作用機制（靶點）相似的藥物不能合用

如氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等出現(xiàn)競爭性拮抗（50S亞基）3、避免三聯(lián)以上用藥耐藥性抗菌作用致病作用機體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應(yīng)三、強調(diào)綜合治療提高機體抵抗力綜合治療措施注意飲食和休息；維持水、電解質(zhì)和酸、堿平衡；改善微循環(huán)，補充血容量；治療原發(fā)病和局部病變等。四、強調(diào)個體化給藥特殊生理狀態(tài)

老年人新生兒兒童孕婦特殊病理狀態(tài)

肝功能不全腎功能不全

肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用藥物 對肝臟的作用 肝病時應(yīng)用原則大環(huán)內(nèi)酯類 自肝膽系統(tǒng)清除減少；按原量慎用減量應(yīng)用 酯化物具肝毒性避免應(yīng)用其酯化物林可類 半減期延長，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高 減量慎用氯霉素 在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性 避免使用利福平 可致肝毒性，可與膽紅素競爭酶結(jié)合致 避免使用，尤應(yīng) 高膽紅血癥 避免與異煙肼同用異煙肼 乙酰肼清除減少，具肝毒性 避免使用或慎用兩性B

肝毒性、黃疸 禁用四，土 嚴重肝脂肪變性 避免使用磺胺 肝內(nèi)代謝，與膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合， 避免使用 引起高膽紅素血癥酮康唑、咪康唑 肝內(nèi)代謝滅活，肝病時滅活減少 避免使用，或監(jiān)測 血藥濃度慎用哌拉、阿洛 腎、肝清除，肝病時清除減少嚴重肝病時間減量慎用噻肟、噻吩 腎、肝清除，嚴重肝病清除減少嚴重肝病時間減量使用肝功能減退時適用的抗菌藥β-內(nèi)酰胺類

多粘菌類氨基糖苷類

磷霉素萬古霉素類莫西沙星（childA/B） 腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或