高尿酸血癥與心腎疾病課件

高尿酸血癥與心腎疾病主要內(nèi)容認(rèn)識(shí)高尿酸血癥與心腎疾病的關(guān)系降尿酸治療的心腎獲益氯沙坦——唯一具有降尿酸作用的ARB中國(guó)目前約有1.2億高尿酸血癥患者隨著生活水平的提高，我國(guó)高尿酸血癥(HUA)的患病率增加了10倍

20世紀(jì)90年代中期以后的調(diào)查顯示：

男性HUA的患病率為8.2%

~

19.8%

女性HUA的患病率為5.1

%

~

7.6%

20世紀(jì)80年代初期的調(diào)查顯示：

男性HUA的患病率為1.4%

女性HUA的患病率為1.3%10倍中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥2009;24(16):4-8.高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)高尿酸血癥(HUA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：沒(méi)有發(fā)作痛風(fēng)的HUA稱為無(wú)癥狀HUA血尿酸水平>420μmol/L(7mg/dL)血尿酸水平>357μmol/L(6mg/dL)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥2009;24(16):4-8.尿酸與心腎疾病關(guān)系的認(rèn)識(shí)進(jìn)展FeigDI,etal.NEnglJMed.2008;359(17):1811-21.187918891897FrederickMahomed等首次提出血尿酸參與高血壓的發(fā)生發(fā)展Haig提出低嘌呤飲食可作為預(yù)防高血壓的手段Dr.Davis指出尿酸升高可使小動(dòng)脈張力升高，繼而引起高血壓19551990多個(gè)心血管流行病學(xué)研究一致證實(shí)血尿酸是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素多項(xiàng)研究證實(shí)尿酸與心血管疾病互相影響，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓、代謝綜合征、冠心病、腦血管疾病、血管性癡呆、子癇前期、腎病等現(xiàn)在不論是高尿酸血癥還是尿酸水平在正常高限，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)升高尿酸引發(fā)高血壓的機(jī)制FeigDI,etal.NEnglJMed.2008;359(17):1811-21.尿酸升高遺傳或環(huán)境因素富含嘌呤或果糖的飲食、鉛暴露先天性腎單位減少母體因素胎盤因素尿酸？腎素水平升高NO水平下降間質(zhì)炎癥微血管減少入球小動(dòng)脈病間質(zhì)纖維化NO水平下降活性氧升高血管炎癥血管平滑肌細(xì)胞增生抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)早期尿酸介導(dǎo)的血管收縮性高血壓晚期鹽敏感腎依賴性高血壓高尿酸血癥是高血壓獨(dú)立的危險(xiǎn)因素一項(xiàng)對(duì)18項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行的meta分析，共納入55,607例成人，評(píng)估高尿酸血癥與高血壓發(fā)生率的關(guān)系高血壓風(fēng)險(xiǎn)增高高血壓風(fēng)險(xiǎn)降低研究風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)%權(quán)重Selby1990Taniguchi2001Imazu2001Nakanishi2003Sundstrom2005Shankar2006Peristein2006Mellen2006Krishnan2007Forman2007Forman2009總計(jì)(I-squared=74.5%,p=0.000)2.19(1.20,3.98)1.451.96(1.51,2.53)7.112.03(1.02,3.90)1.361.58(1.26,1.99)10.111.59(1.22,2.07)8.731.65(1.41,1.93)12.921.08(0.83,1.39)12.351.23(1.10,1.38)16.231.14(1.09,1.20)17.801.08(0.71,1.63)8.021.89(1.26,2.82)3.921.41(1.23,1.58)100.00031GraysonPC,etal.ArthritisCareRes(Hoboken)2011;63(1):102-10.該分析中高尿酸定義為6.8mg/dl高尿酸血癥與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)一項(xiàng)納入41879例男性和48514例女性，隨訪8年的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示：ChenJH,etal.ArthritisRheum2009;61(2):225-32.高尿酸血癥或血清尿酸水平每升高一個(gè)單位引起的心血管全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)（n=90,393)所有患者死因全因死亡全部CVD缺血性卒中出血性卒中冠心病慢性心衰高血壓疾病事件數(shù)高尿酸血癥HR(95%CI)血清尿酸每升高1mg/dlHR(95%CI)男性女性高尿酸血癥HR(95%CI)高尿酸血癥HR(95%CI)*風(fēng)險(xiǎn)比（HRs）經(jīng)過(guò)年齡，性別，BMI，膽固醇，甘油三酯，糖尿病，高血壓，嚴(yán)重吸煙以及頻繁飲酒等因素校正，并根據(jù)性別分類。CVD=心血管疾?。?5%CI=95%可信限。高尿酸血癥是腦卒中事件獨(dú)立的危險(xiǎn)因素一項(xiàng)對(duì)16項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行的meta分析，共納入238,449例成人，試圖探查高尿酸血癥與卒中發(fā)生率、致死率的關(guān)系對(duì)年齡、高血壓、糖尿病、血脂等因素校正后，高尿酸血癥令卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高47%對(duì)年齡、高血壓、糖尿病、血脂等因素校正后，高尿酸血癥令卒中致死的風(fēng)險(xiǎn)升高26%KimSY,etal.ArthritisRheum2009;61(7):885-92.正常尿酸高尿酸正常尿酸高尿酸混合男性女性組間異質(zhì)性總計(jì)組間異質(zhì)性總計(jì)女性男性混合高尿酸血癥增加心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)ChenJH,etal.ArthritisRheum2009;61(2):225-32.男性（n=41,879）女性（n=48,514）年年存活率存活率尿酸水平是腎功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一項(xiàng)納入21475名健康受試者，隨訪時(shí)間為7年的前瞻性觀察研究結(jié)果顯示：ObermayrRP,etal.JAmSocNephrol.2008;19(12):2407-13.尿酸水平尿酸水平≤7.0高尿酸血癥升高ESRD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)納入48177例日本成人的研究結(jié)果顯示：男性血尿酸≥7.0mg/dl或女男性血尿酸≥6.0mg/dl，終末期腎病的發(fā)生危險(xiǎn)分別增加4倍和9倍IsekiK,etal.AmJKidneyDis.2004;44(4):642-50.高尿酸血癥可預(yù)測(cè)ESRD風(fēng)險(xiǎn)血清尿酸（mg/dl）篩查人數(shù)ESRD人數(shù)每1000個(gè)篩查者累積ESRD的發(fā)生率男性女性高尿酸血癥與慢性腎病關(guān)系的新認(rèn)識(shí)無(wú)尿酸鹽沉積也可以發(fā)生腎病血尿酸水平升高可以引起腎病，并使已經(jīng)存在的腎病變惡化尿酸引起腎病變（在沒(méi)有尿酸鹽沉積的情況下）的主要病理特征為腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈疾病

UA升高，激活RAS系統(tǒng)，抑制NO，激活氧化應(yīng)激并損傷內(nèi)皮，引起血管平滑肌增生，內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮凋亡，最后導(dǎo)致腎小動(dòng)脈硬化，自我調(diào)節(jié)能力受損。高尿酸導(dǎo)致腎臟損害新機(jī)制NephrolDialTransplant(2011)26:430–437NEnglJMed2008;359:1811-21.果糖環(huán)孢菌素上升尿酸水平AngII水平氧化應(yīng)激血壓上升血管平滑肌細(xì)胞增生，釋放炎癥因子NADPH氧化酶內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮凋亡，抑制NO腎小動(dòng)脈硬化自我調(diào)節(jié)能力受損腎單位高尿酸血癥與心血管危險(xiǎn)因素、靶器官亞臨床損害及臨床疾病相關(guān)《無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專家共識(shí)》指出：高尿酸血癥與下列心血管危險(xiǎn)因素、靶器官亞臨床損害及臨床疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素亞臨床靶器官損害糖尿病CV或腎臟疾病SBP和DBP水平年齡血脂紊亂(TC>5.0mmol/L;LDL-C>3.0mmol/L;HDL-C:男<1.0mmol/L,女<1.2mmol/L;TG>1.7mmol/L)FPG5.6-6.9mmol/LIGT家族史腹型肥胖(腹圍：男>102cm,女>88cm)應(yīng)用利尿劑LVH頸動(dòng)脈壁增厚(IMT>0.9mm或粥樣硬化斑塊)血清肌酐輕微升高(男

115-133μmol/L,女107-124μmol/L)微量白蛋白尿(30-300mg/24h;白蛋白/肌酐比值，男22mg/g,女：31mg/g)GFR<60ml/(min*1.73m2)或Ccr(<60ml/min)下降空腹血漿葡萄糖≥7.0mmol/L餐后血漿葡萄糖>11.1mmol/L腦血管疾??；缺血性腦卒中；腦出血心血管疾?。盒募」Ｋ溃恍慕g痛；心力衰竭；慢性心功能不全；冠心病腎臟病變：痛風(fēng)性腎病；糖尿病性腎?。荒I損害（肌酐升高，男>133μmol/L，女>124μmol/L)；蛋白尿>300mg/24h；腎結(jié)石中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥2009;24(16):4-8.主要內(nèi)容認(rèn)識(shí)高尿酸血癥與心腎疾病的關(guān)系降尿酸治療的心腎獲益氯沙坦——唯一具有降尿酸作用的ARB2014痛風(fēng)診斷與管理的多國(guó)證據(jù)推薦意見(jiàn)非藥物治療建議：改善生活方式（飲食，運(yùn)動(dòng)等）積極控制與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險(xiǎn)因素避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物降尿酸治療（ULT）有以下情況之一者，應(yīng)考慮終生使用ULT：每年痛風(fēng)發(fā)作＞1次；慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)??；痛風(fēng)石沉積；腎結(jié)石；痛風(fēng)造成影像學(xué)改變

治療目標(biāo)血尿酸水平＜6.0mg/dlSiveraF,etal.AnnRheumDis.2014;73(2):328-35.由于降尿酸治療（ULT）可能出現(xiàn)一些顯著的不良反應(yīng)，因此對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥，目前尚不推薦使用ULT治療無(wú)癥狀高尿酸血癥的治療建議《無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專家共識(shí)》指出：HUA治療目標(biāo)值：血尿酸<357μmol/L(6mg/dL)；體檢時(shí)常規(guī)進(jìn)行血尿酸檢測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀HUA；所有無(wú)癥狀HUA患者均需進(jìn)行治療性生活方式改變，盡可能避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物；無(wú)癥狀HUA合并心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病時(shí)，血尿酸值>8mg/dL給予藥物治療；無(wú)心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病的HUA血尿酸值>9mg/dL給予藥物治療；積極控制無(wú)癥狀HUA患者并存的心血管危險(xiǎn)因素心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病包括：高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿?、高脂血癥、冠心病、腦卒中、心力衰竭、腎功能異常。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥2009;24(16):4-8.高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國(guó)專家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中華內(nèi)分泌代謝雜志2013;29(11):913-920.動(dòng)物試驗(yàn)：使用抑制尿酸合成的藥物降低尿酸，隨著尿酸水平的降低，血壓降低OA（oxonicacid）：尿酸酶抑制劑，通過(guò)抑制尿酸酶，使鼠體內(nèi)尿酸升高別嘌呤醇治療組：在使用OA的基礎(chǔ)上再加用別嘌呤醇MazzaliM,etal.Hypertension.2001;38(5):1101-6.血清尿酸水平（mmol/L）血壓（mmHg）時(shí)間（周）時(shí)間（周）別嘌呤醇組對(duì)照組對(duì)照組別嘌呤醇組降低尿酸可以降低青少年原發(fā)高血壓患者的SBP一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑交叉對(duì)照試驗(yàn)，共納入30名未治療的新發(fā)1級(jí)原發(fā)性高血壓伴有高尿酸血癥（≥6mg/dl）的青少年（11~17歲），結(jié)果顯示：別嘌呤醇安慰劑24小時(shí)平均收縮壓SBP,mmHgSBP,mmHg治療前治療后治療前治療后FeigDI,etal.JAMA.2008;300(8):924-32.降尿酸治療可改善肥胖高血壓前期青少年的血壓一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共納入60例肥胖且

血UA≥5mg/dL的高血壓前期的11-17歲青少年，結(jié)果顯示：SoletskyB,etal.Hypertension.2012;60(5):1148-56.降低尿酸，可降低心血管終點(diǎn)事件LIFE研究間接提示了藥物降低血尿酸對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響H?ieggenA,etal.KidneyInt2004;65(3):1041-9.在氯沙坦對(duì)于主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、非致命和致命性心肌梗塞、非致命和致命性卒中)的治療效應(yīng)中，尿酸估計(jì)占29%(14%-107%,P=0.004)。尿酸對(duì)于氯沙坦治療效應(yīng)的影響，女性強(qiáng)于男性。血清尿酸水平SUA（mmol/L）新發(fā)事件的患者比例（%）氯沙坦阿替洛爾氯沙坦阿替洛爾時(shí)間（年）時(shí)間（月）經(jīng)校正的風(fēng)險(xiǎn)減少13%，P=0.021未校正的風(fēng)險(xiǎn)減少14.6%，P=0.009降尿酸治療延緩CKD患者腎功能惡化SiuYP,etal.AmericanJournalofKidneyDisease2006;47(1):51-59治療前后平均肌酐水平治療前后肌酐較基線改變百分?jǐn)?shù)治療組對(duì)照組基線時(shí)血清肌酐水平治療結(jié)束時(shí)血清肌酐水平別嘌呤醇組對(duì)照組肌酐平均水平（mg/dL）圖5.治療組和控制組患者肌酐較基線平均百分?jǐn)?shù)變化，較基線*P<0.05降尿酸治療升高CKD患者eGFRGoicoecheaM,etal.ClinJAmSocNephrol.2010;5(8):1388-93.別嘌呤醇組對(duì)照組eGFR變化（ml/min/1.73m2）降尿酸治療降低CKD患者心血管事件發(fā)生GoicoecheaM,etal.ClinJAmSocNephrol.2010;5(8):1388-93.P=0.039心血管事件率時(shí)間（月）別嘌呤醇組對(duì)照組主要內(nèi)容認(rèn)識(shí)高尿酸血癥與心腎疾病的關(guān)系降尿酸治療的心腎獲益氯沙坦——唯一具有降尿酸作用的ARB氯沙坦通過(guò)阻斷URAT1抑制尿酸重吸收監(jiān)修：鳥取大學(xué)大學(xué)院醫(yī)學(xué)系研究科再生醫(yī)療學(xué)部門教授久留一郎EnomotoSetal.Nature2002;417(6887):447-52.URAT1=尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子體外研究發(fā)現(xiàn)，氯沙坦，替米沙坦與苯溴馬隆一樣，可以抑制URAT1對(duì)尿酸的攝取IwanagaT,etal.JPharmacolExpTher.2007;320(1):211-7.URAT1介導(dǎo)的尿酸攝取ARB的結(jié)構(gòu)決定其是否具有降尿酸能力對(duì)URAT1產(chǎn)生抑制作用的沙坦均只含有1個(gè)帶負(fù)電荷的基團(tuán)IwanagaT,etal.JPharmacolExpTher.2007;320(1):211-7.體外研究的結(jié)果并不一定能反映到臨床應(yīng)用中IwanagaT,etal.JPharmacolExpTher.2007;320(1):211-7.雖然替米沙坦在體外有較強(qiáng)的抑制URAT1的作用，但是由于替米沙坦較少?gòu)哪蛑信判梗▋H有0.02%），達(dá)不到有效抑制URAT1的濃度，而氯沙坦從尿中的排泄率為3.7%，所以在臨床觀察中，只看見(jiàn)氯沙坦對(duì)血尿酸水平的降