革蘭陰性桿菌感染診治策略州詳解演示文稿

革蘭陰性桿菌感染診治策略州詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有96頁\編于星期五\13點優(yōu)選革蘭陰性桿菌感染診治策略州當(dāng)前第2頁\共有96頁\編于星期五\13點合適的抗菌藥物選擇Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所選的抗菌藥物對病原菌敏感）正確的時機、劑量和給藥途徑--確保感染部位達到有效濃度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治療恰當(dāng)）Useoptimaldosing(PDprofiling)

（合適的劑量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection

（合適給藥途徑）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.恰當(dāng)?shù)某跏伎垢腥局委煯?dāng)前第3頁\共有96頁\編于星期五\13點1.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.重癥感染初始不適當(dāng)抗菌治療將導(dǎo)致病死率顯著提高42.017.7P<0.001

危重患者

2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸機相關(guān)性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不適當(dāng)初始抗生素治療適當(dāng)初始抗生素治療不適當(dāng)初始抗生素治療適當(dāng)初始抗生素治療當(dāng)前第4頁\共有96頁\編于星期五\13點如何保證選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬铮?、是否是感染？感染部位？2、最可能的病原菌？革蘭陰性菌？3、病原菌的耐藥性如何？4、感染的嚴(yán)重程度？5、抗菌藥物的PK/PD及不良反應(yīng)？當(dāng)前第5頁\共有96頁\編于星期五\13點病人是否發(fā)熱？感染性疾病非感染性疾病病毒細菌結(jié)核真菌寄生蟲G＋G－療效好療效不好停藥或降階梯調(diào)整根據(jù)耐藥狀況、病情嚴(yán)重程度經(jīng)驗性治療取相應(yīng)標(biāo)本進行病原學(xué)檢測根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整抗生素Yes當(dāng)前第6頁\共有96頁\編于星期五\13點不同感染部位的常見感染性病原體口腔消化球菌屬消化鏈球菌屬放線菌皮膚軟組織金黃色葡萄球菌釀膿鏈球菌表皮葡萄球菌巴氏桿菌屬骨關(guān)節(jié)金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌鏈球菌革蘭陰性桿菌腹腔大腸埃希菌，變形桿菌屬克雷伯菌屬腸球菌桿菌屬尿道大腸桿菌，變形桿菌屬克雷伯菌屬腸球菌金黃色葡菌球菌(腐生)上呼吸道肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌釀膿鏈球菌下呼吸道(社區(qū))肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌肺炎克雷伯菌軍團菌支原體，衣原體下呼吸道(院內(nèi))肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌腸桿菌屬沙雷菌屬金黃色葡萄球菌腦膜炎肺炎鏈球菌腦膜炎奈瑟菌流感嗜血桿菌B組鏈球菌大腸埃希菌李斯特菌注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對細菌學(xué)的影響當(dāng)前第7頁\共有96頁\編于星期五\13點2012-07-19查：WBC7.1×10E9/L，N(%)92.0%，超敏CRP

83.90mg/L.腹水常規(guī)檢查：外觀黃色，紅細胞+，白細胞3-4/ul2012-07-19寒戰(zhàn)高熱，體溫最高40.6度2012-07-25下午再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)，體溫上升至39攝氏度，WBC9.5×10E9/L，N(%)82.1%，超敏CRP44.70mg/L。血培養(yǎng)：洋蔥伯克霍爾德菌，痰培養(yǎng)：嗜麥芽假單胞菌當(dāng)前第8頁\共有96頁\編于星期五\13點發(fā)熱待查-明確感染部位？明確致病菌？痰培養(yǎng):鮑曼不動桿菌，銅綠假單胞菌，嗜麥芽假單胞菌腹腔多次培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌，肺炎克雷伯桿菌，泛耐藥血培養(yǎng)：洋蔥伯克霍爾德菌選擇有效的抗菌藥物治療！當(dāng)前第9頁\共有96頁\編于星期五\13點腹水常規(guī)及腹部CT結(jié)果腹水常規(guī)檢查示：

2012.6.212012.7.192012.7.17腹部CT示：胃癌術(shù)后改變；少量腹水，腸腔積氣減少外觀黃色清晰度微混李凡他試驗弱陽性有核細胞3-4/ul紅細胞+/ul外觀黃色清晰度混濁

膿細胞+++紅細胞1-2/ul當(dāng)前第10頁\共有96頁\編于星期五\13點2012.7.17肺部CT2012.6.21肺部CTCT示：兩肺間質(zhì)性改變伴感染考慮，兩側(cè)胸膜改變。對照前片肺內(nèi)病變有所吸收，左側(cè)胸腔積液增多當(dāng)前第11頁\共有96頁\編于星期五\13點體溫曲線07-2607-2707-2807-2907-3007-3108-011、拔除導(dǎo)管2、馬斯平、安滅菌、聯(lián)合斯沃抗感染；2天后停用斯沃08-01CRP1.00mg/LWBC

4.6×10E9/L，N(%)67.0%當(dāng)前第12頁\共有96頁\編于星期五\13點體溫曲線08-0208-0308-0408-0508-0608-0708-0838℃36℃馬斯平1.0ivq6h+安滅菌1.2ivq6h當(dāng)前第13頁\共有96頁\編于星期五\13點CRP變化曲線當(dāng)前第14頁\共有96頁\編于星期五\13點細菌共同點不同點產(chǎn)ESBL腸桿菌感染長期住院(>14天)入住ICU插管(如尿路插管、中心靜脈插管、經(jīng)鼻胃管)機械通氣既往接受抗菌治療尤其與既往接受頭孢菌素或青霉素治療相關(guān)碳青霉烯耐藥腸桿菌感染意識障礙入院時，基礎(chǔ)功能差(腎功能不全)；伴有相關(guān)基礎(chǔ)疾病(如神經(jīng)系統(tǒng)疾病,糖尿病)先前接受碳青霉烯類治療MDR鮑曼不動桿菌感染鮑曼不動桿菌定植；過度碳青霉烯類使用MDR銅綠假單胞菌感染住院時間更長，多>20天化療、皮質(zhì)激素治療、外科引流、全身營養(yǎng)、粒細胞缺乏(粒細胞計數(shù)<500/mm3)了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以幫助我們做好院感防控工作，也有助于臨床醫(yī)生評估患者可能存在的感染，為經(jīng)驗性治療提供依據(jù)多重耐藥G-菌感染高危因素評估當(dāng)前第15頁\共有96頁\編于星期五\13點CritCareMed,2013;41(2):580-6372012嚴(yán)重膿毒血癥和感染性休克指南

→2004，2008年指南基礎(chǔ)上修訂當(dāng)前第16頁\共有96頁\編于星期五\13點膿毒癥指南病情嚴(yán)重程度分級sepsis：感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現(xiàn)severesepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septicshock：severesepsis+液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓當(dāng)前第17頁\共有96頁\編于星期五\13點18Sepsis診斷依據(jù)一般變量體溫>38.3或<36心率>90氣急精神狀態(tài)改變顯著浮腫或液體正平衡（>20ml/kg/24h）無糖尿病病人高血糖（>7.7mmol/l）炎癥變量WBC增多或減少（>12000/ul或<4000/ul）WBC正常但幼稚細胞比例>10%CRP>2倍以上PCT>2倍以上血流動力學(xué)變量低動脈壓：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg器官功能障礙變量低氧血癥PaO2/FiO2<300急性少尿（2h液體復(fù)蘇后尿量<0.5ml/kg/h肌酐↑>44.2umol/l凝血功能異常（INR>1.5或APTT>60s腸梗阻（無腸鳴音）血小板減少（<100000/ul）高膽紅素血癥（TB>70umol/L）組織灌注變量高乳酸血癥（>1mmol/L）毛細血管再灌注下降CritCareMed.2013Feb;41(2):580-637.當(dāng)前第18頁\共有96頁\編于星期五\13點Severesepsis定義：sepsis導(dǎo)致的組織低灌注或器官功能障礙（以下任一條由感染導(dǎo)致）Sepsis導(dǎo)致的低血壓：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg乳酸升高少尿：2h液體復(fù)蘇后尿量<0.5ml/kg/h急性肺損傷（無肺炎）：PaO2/FiO2<250急性肺損傷（肺炎）：PaO2/FiO2<200肌酐>176.8umol/lTB>34.2umol/L血小板<100000/ulINR>1.5當(dāng)前第19頁\共有96頁\編于星期五\13點20重癥膿毒癥及膿毒性休克severesepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septicshock：severesepsis+液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓CritCareMed,2013;41(2):580-637當(dāng)前第20頁\共有96頁\編于星期五\13點社區(qū)革蘭陰性菌感染腸桿菌科細菌>75%AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.當(dāng)前第21頁\共有96頁\編于星期五\13點22醫(yī)院革蘭陰性菌感染腸桿菌科細菌占60%左右94.9795.9697.43CHINET2010-2012當(dāng)前第22頁\共有96頁\編于星期五\13點腸桿菌科細菌

最需關(guān)注的-內(nèi)酰胺酶是ESBLsESBLs是腸桿菌科細菌最重要的耐藥機制超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)極少數(shù)菌株產(chǎn)碳青霉烯酶

(碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDR當(dāng)前第23頁\共有96頁\編于星期五\13點ESBLs–anemergingproblem

Glasswelletal,Healthcare-associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept&AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory,HealthProtectionAgency,Colindale,London當(dāng)前第24頁\共有96頁\編于星期五\13點

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs發(fā)生率

SMART,2002-2012,IAI,ChinaDatanotpublished北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供當(dāng)前第25頁\共有96頁\編于星期五\13點大腸埃希菌ESBLs發(fā)生率(HAvsCA)P<0.001P=0.001北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供當(dāng)前第26頁\共有96頁\編于星期五\13點肺炎克雷伯菌ESBLs發(fā)生率(HAvsCA)P=0.177P=0.404P=0.181北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供當(dāng)前第27頁\共有96頁\編于星期五\13點血流感染來源菌株ESBLs陽性率（%）(中國血流感染流調(diào))當(dāng)前第28頁\共有96頁\編于星期五\13點中國院內(nèi)腸桿菌科細菌ESBLs檢出率高當(dāng)前第29頁\共有96頁\編于星期五\13點產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加（Meta分析）產(chǎn)ESBLs菌株與不產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率比較的Meta分析包括16個研究產(chǎn)ESBLs菌株菌血癥死亡率顯著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）

Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920當(dāng)前第30頁\共有96頁\編于星期五\13點AreESBLproducersassociatedwithhighermortality?Meta-analysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007]16studiesfrom2000-2006Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducersvs.20%(216/1091)fornon-ESBLDelayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers

[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]當(dāng)前第31頁\共有96頁\編于星期五\13點社區(qū)獲得（CA）產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌尿路感染－危險因素ClinMicrobiolInfect2010;16:147–151復(fù)雜性尿路感染尿路結(jié)石前列腺疾病最近一年發(fā)作3次以上尿路感染最近3個月應(yīng)用抗菌藥物，尤其是β內(nèi)酰胺類當(dāng)前第32頁\共有96頁\編于星期五\13點社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌

菌血癥－危險因素(注重危險因素評估)JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248年齡性別合并癥初始感染部位臨床表現(xiàn)長期的照顧機構(gòu)當(dāng)前第33頁\共有96頁\編于星期五\13點腸桿菌科為可能病原體感染1.產(chǎn)ESBL危險因素判斷2.病情危重判斷三代頭孢菌素，喹諾酮類等輕中度：頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦重癥感染：碳青霉烯類YESNO降階梯治療：頭霉素類氧頭孢烯類1.送培養(yǎng)盡可能獲取病原學(xué)依據(jù)，轉(zhuǎn)為目標(biāo)治療2.監(jiān)測癥狀、體征、血炎癥指標(biāo)變化當(dāng)前第34頁\共有96頁\編于星期五\13點產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物

經(jīng)驗性治療療效比較ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7碳青霉烯類抗生素當(dāng)前第35頁\共有96頁\編于星期五\13點產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：不同抗菌藥物

經(jīng)驗性治療療效比較不同抗菌藥物治療方案30天病死率比較：Thirty-daymortalityrates碳青霉烯類12.9%(8of62)頭孢菌素

26.9%(7of26)氨基糖苷類26.9%(7of26)選擇碳青霉烯類抗生素作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的經(jīng)驗性治療的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率當(dāng)前第36頁\共有96頁\編于星期五\13點臨床病例患者曹××，女，70歲，發(fā)熱、嘔吐伴腹瀉2天，就診腸道門診血常規(guī)：WBC22.4*10^9/L，N93.7%CRP:258.5mg/L臨床診斷是：1、細菌感染性腹瀉2、細菌感染性腹瀉繼發(fā)敗血癥當(dāng)前第37頁\共有96頁\編于星期五\13點臨床病例PCT：20.8ng/ml腎功能：Bun11.21mmol/L，Cr236umol/L大便常規(guī)當(dāng)前第38頁\共有96頁\編于星期五\13點你會使用什么抗菌藥物？1、第三代頭孢菌素：曲松or他定2、碳青霉烯類3、復(fù)合制劑：特治星or舒普深4、聯(lián)合用藥：碳青霉烯類

加耐藥陽性菌藥物當(dāng)前第39頁\共有96頁\編于星期五\13點治療及體溫變化頭孢曲松2g，q12h碳青霉烯類（美平或泰能0.5g，q8h）當(dāng)前第40頁\共有96頁\編于星期五\13點年齡60歲以上女性糖尿病反復(fù)的尿路感染衛(wèi)生保健相關(guān)感染之前抗菌藥物的應(yīng)用特別的抗菌藥物：氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類侵襲性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染

－危險因素當(dāng)前第41頁\共有96頁\編于星期五\13點7月25日血培養(yǎng)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌當(dāng)前第42頁\共有96頁\編于星期五\13點其他有ESBLs危險因素的感染膽道感染泌尿道感染腹腔感染肝膿腫等感染沒有繼發(fā)

severesepsissepticshock可以首選高劑量的復(fù)合制劑，療效不佳時改為碳青霉烯類當(dāng)前第43頁\共有96頁\編于星期五\13點碳青霉烯類抗生素，如美平、泰能四代頭孢菌素氟喹諾酮類:環(huán)丙沙星，左氧氟沙星氨基糖苷類:阿米卡星

#：InoueK,etal.Chemotherapy1995，41(4)：257-266持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶細菌感染的治療對策避免使用第三代頭孢菌素，酶抑制劑復(fù)合制劑，氟氧頭孢(flomoxef)#當(dāng)前第44頁\共有96頁\編于星期五\13點1組(AmpC)β-內(nèi)酰胺酶的選擇可誘導(dǎo)菌株的菌落由于ampD突變產(chǎn)生的耐藥菌株(腸桿菌屬細菌：1/105耐藥菌株的篩選耐藥菌株的擴增和繁殖頭孢他啶，頭孢曲松，哌拉西林…當(dāng)前第45頁\共有96頁\編于星期五\13點46TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenems

inEnterobacteriaceae

(CHINETProgram:CHINA2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae

當(dāng)前第46頁\共有96頁\編于星期五\13點472005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測肺炎克雷伯菌

對碳青霉烯類的耐藥率（%）肺克株數(shù)2005213620062834200730372008343520094556201020932011698120129621當(dāng)前第47頁\共有96頁\編于星期五\13點CRE感染治療：抗生素選擇碳青霉烯類抗生素（體外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加環(huán)素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）聯(lián)合用藥：利福平等酶抑制劑：MK-7655、NXL104（Avibactem）當(dāng)前第48頁\共有96頁\編于星期五\13點碳青霉烯類抗生素PK/PD參數(shù)當(dāng)前第49頁\共有96頁\編于星期五\13點當(dāng)前第50頁\共有96頁\編于星期五\13點IsolateTZPCAZETPIPMMEMCPS2/1LEVTGCCST10>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=81111>=128>=64>=8>=16>=3296>=810.2513>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2514>=12816>=8>=16>=32>=256>=80.750.2515>=12832>=8>=16>=32>=256>=80.750.2516>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2521>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.25636416>=841.52440.50.3876>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.577>=12816>=88448110.3878>=128>=64>=8>=16832>=80.50.3879>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.3880>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.581>=1288>=8>=16>=32>=256420.590>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=820.7591>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.2592>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.2593>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.1996>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.750.38142>=128>=64>=8>=160.3832>=80.750.38151>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.38152>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=80.50.25153>=12816>=84>=32>=256410.251576416>=844>=256>=820.75158>=128>=64>=8>=168>=25610.190.125159>=128>=64>=8>=16>=32>=256>=810.526株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值（mg/L）當(dāng)前第51頁\共有96頁\編于星期五\13點多粘菌素B治療碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的報道（美國紐約）JCM.2009,47(5):1611-12產(chǎn)KPC菌株的臨床治療當(dāng)前第52頁\共有96頁\編于星期五\13點Hirsch等回顧分析15項有關(guān)產(chǎn)KPC菌株感染治療研究報告（共含55位病人）結(jié)果：治療方案成功率氨基糖苷類聯(lián)合治療75%多粘菌素聯(lián)合治療73%替加環(huán)素71%碳青霉烯單一治療40%多粘菌素單一治療14%ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.當(dāng)前第53頁\共有96頁\編于星期五\13點替加環(huán)素的藥代參數(shù)和藥敏折點參數(shù)100mgonce50mg

q12hCmax（μg/mL,30min)0.87Cmax（μg/mL,60min)0.63AUC0-24h(μg.h/mL)4.70Cmin（μg/mL）0.13t1/2(h)42.4CL(L/h)23.8CLr(mL/min)51.0V(L)639病原體SIR金黃色葡萄球菌≦0.5肺炎鏈球菌≦0.06其他鏈球菌≦0.25腸球菌≦0.25腸桿菌科細菌≦24≧8流感嗜血桿菌≦0.25厭氧菌≦4不動桿菌ClinInfectDis2005;41:S303–14.JAntimicrobChemother2005;56:470–80.當(dāng)前第54頁\共有96頁\編于星期五\13點ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70Pretherapyminimuminhibitoryconcentrationvaluesfortigecyclinepredictedclinicalsuccess.當(dāng)前第55頁\共有96頁\編于星期五\13點抗菌藥物肺炎克雷伯菌（40株）產(chǎn)酸克雷伯(1株)陰溝腸桿菌(1株)弗氏枸椽酸（1株）MIC范圍MIC50MIC90亞胺培南4->25632>2564>32>32美洛培南16->25632>2568>32>32厄他培南16->25632>25616>32>32頭孢吡肟2->256128>25664>256128頭孢他啶32->256256>256128>25632頭孢噻肟64->256256>256>256>25696氨曲南128->256>256>256>256>256>256頭孢西丁16->256128>256>256>256>256哌拉西林>256>256>256>256>256>256哌拉西林/三唑巴坦128->256>256>256>256>256>256頭孢哌酮/舒巴坦32->256256>256>256>256>256環(huán)丙沙星8->25632>256>32>32>32TMP/SMZ0.25->32>32>32>32>32>32阿米卡星2->2564>2562>2562多粘菌素B0.5-41220.51多粘菌素E0.5-20.5110.51替加環(huán)素0.5-212242

43株產(chǎn)KPC－2菌株抗菌藥物敏感性當(dāng)前第56頁\共有96頁\編于星期五\13點替加環(huán)素劑量提高，PTA*也隨之升高治療cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h給藥和100mg，q12h給藥的PTA值分別為0%和67.98%*PTA：目標(biāo)達成率；cSSSI：復(fù)雜性皮膚感染；cIAI：復(fù)雜性腹腔感染cSSSI患者cIAI患者治療cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h給藥和100mg，q12h給藥的PTA值分別為12.93%和96.6%一項藥代動力學(xué)研究，評估目前常用的替加環(huán)素劑量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.當(dāng)前第57頁\共有96頁\編于星期五\13點百分比(%)治療重癥患者，大劑量替加環(huán)素療效更優(yōu)治療重癥感染患者，大劑量替加環(huán)素的細菌清除率(主要為MDR鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌)和臨床治愈率高于常規(guī)劑量2009年6月-2012年5月間進行的一項研究，觀察應(yīng)用大劑量替加環(huán)素治療ICU重癥感染患者療效是否更優(yōu)，研究共納入100例重癥感染患者。MDR鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌CritCare.2013;17Suppl2P1-545.當(dāng)前第58頁\共有96頁\編于星期五\13點替加環(huán)素：時間依賴性,長PAE抗菌藥物類別PK/PD參數(shù)藥物時間依賴性(短PAE)T>MICβ-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素時間依賴性(長PAE)AUC/MIC替加環(huán)素、萬古霉素、阿奇霉素噁唑烷酮類、四環(huán)素類、氟康唑濃度依賴性AUC/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮、甲硝唑、兩性霉素當(dāng)前第59頁\共有96頁\編于星期五\13點CodeBreakpointsNumber%R%I%SMIC50MIC90AMKS<=16R>=642471029G256G256AMK聯(lián)合IMPS<=16R>=64244888132IPMS<=4R>=16243313544128IPM聯(lián)合AMKS<=4R>=1624171767164AMCS<=8R>=322410000256G256AMC聯(lián)合CAZS<=8R>=32248813064G256CAZS<=8R>=322483170128256CAZ聯(lián)合AMCS<=8R>=322463172132128AMCS<=8R>=322410000G256G256AMC聯(lián)合FEPS<=8R>=32247921064G256FEPS<=8R>=322442292916256FEP聯(lián)合AMCS<=8R>=3224171371464體外聯(lián)合藥敏結(jié)果當(dāng)前第60頁\共有96頁\編于星期五\13點聯(lián)合治療較單藥治療顯著降低

CPKP血流感染患者死亡率達44.5%P=0.0144.5%對41名CPKP血流感染的回顧性隊列研究顯示：聯(lián)合治療較單藥治療顯著降低患者的28天死亡率，多粘菌素或替加環(huán)素+碳青霉烯類的聯(lián)合方案最常用，該組患者死亡率僅為12.5%QureshiZA,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(4):2108-13.11/192/151/8當(dāng)前第61頁\共有96頁\編于星期五\13點PseudomonasaeruginosaInfections院內(nèi)感染重要致病菌！

當(dāng)前第62頁\共有96頁\編于星期五\13點銅綠假單胞菌感染在呼吸系統(tǒng)感染中更為突出我國數(shù)據(jù)銅綠假單胞菌是院內(nèi)獲得性肺炎第二位致病菌，檢出率高達20.87%一項多中心、前瞻性調(diào)查研究。共收集2008年8月-2010年12月全國16家大型教學(xué)醫(yī)院呼吸科病房和RICU所有確診院內(nèi)獲得性肺炎臨床分離菌，分析院內(nèi)獲得性肺炎致病原總體分布及耐藥情況劉又寧等..中華結(jié)核和呼吸雜志2006,29(1):3-8HAPCAPPA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎（Community-acquiredpneumonia，CAP）非常少見，在美國CAP中PA的分離率僅有0.9%~1.9%，中國的流行病學(xué)調(diào)查資料結(jié)果類似，只有1.0%CARES中HAP（2011年）PA的分離率為22.9%，居第2位當(dāng)前第63頁\共有96頁\編于星期五\13點銅綠假單胞菌血行感染－危險因素高危因素：嚴(yán)重的粒細胞減少及粘膜潰瘍形成，如血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療器官移植其他相關(guān)因素：糖尿病免疫球蛋白缺乏嚴(yán)重?zé)齻に貞?yīng)用手術(shù)侵襲性裝置的植入ClinicalMicrobiologyandInfection,Volume11Supplement4,2005當(dāng)前第64頁\共有96頁\編于星期五\13點銅綠假單胞菌MIC分布比例按照頭孢哌酮計算MIC分布當(dāng)前第65頁\共有96頁\編于星期五\13點

2008CMSSDataonfileCMSS4個年度對2573株腸桿菌科細菌MICMICDistributiontoTwoCarbapenemsof

P.aeruginosafrom23U.S.Hospitals(n=652)當(dāng)前第66頁\共有96頁\編于星期五\13點抗菌藥物的選擇對于分離菌為非MDR-PA的下呼吸道感染患者，如果一般情況較好，沒有明顯基礎(chǔ)疾病，可以采用單藥治療.通常采用β-內(nèi)酰胺類抗生素，如酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦），頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟），碳青酶烯類（美羅培南、亞胺培南），且應(yīng)經(jīng)靜脈給藥，并給予充分的劑量。當(dāng)前第67頁\共有96頁\編于星期五\13點抗菌藥物的選擇氟喹諾酮類和氨基糖苷類主要作為聯(lián)合用藥，或β內(nèi)酰胺類抗生素過敏時使用。對于分離菌為非MDR-PA但有基礎(chǔ)疾病或存在PA感染危險因素的下呼吸道感染患者，需要根據(jù)其具體情況決定，通常輕癥患者可以采用單藥治療，但應(yīng)避免近期內(nèi)患者曾經(jīng)使用過的藥物.重癥患者常常需要聯(lián)合治療。耐藥PA感染患者初始就應(yīng)該采用聯(lián)合治療。當(dāng)前第68頁\共有96頁\編于星期五\13點不動桿菌屬細菌是不發(fā)酵糖的革蘭陰性球桿菌至少可分45個基因組其中至少32個已命名：①鮑曼不動桿菌（A.

baumanii）②醋酸鈣不動桿菌（A.

calcoacelicus）③醫(yī)院不動桿菌（A.

nosocomialis）④瓊氏不動桿菌（A.

junii）⑤洛菲不動桿菌（A.

lwoffii）⑥溶血性不動桿菌（A.

haemolyticus）A.baumanniiA.gerneri

A.kookii

A.rudisA.baylyi

A.guillouiaeA.lwoffiiA.schindleriA.beijerinckiiA.grimontiiA.nectarisA.soli

A.bereziniaeA.gyllenbergii

A.nosocomialisA.tandoii

A.boissieriA.haemolyticusA.parvus

A.tjernbergiaeA.bouvetii

A.indicusA.pittiiA.towneri

A.brisouiiA.johnsonii

A.puyangensisA.ursingiiA.calcoaceticus

A.junii

A.radioresistensA.venetianus當(dāng)前第69頁\共有96頁\編于星期五\13點多重耐藥鮑曼不動桿菌所致腦膜炎快速增加TheLancetInfectiousDisease.2009(9):245-255.2010年CHINET監(jiān)測腦脊液培養(yǎng)菌第一位：不動桿菌?。?！高危因素：手術(shù)或外傷、留置引流管當(dāng)前第70頁\共有96頁\編于星期五\13點病原學(xué)診斷采集血液、腦脊液等體液標(biāo)本時，應(yīng)嚴(yán)格皮膚消毒、避免污染臨床微生物實驗室要嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量呼吸道標(biāo)本半定量、定量培養(yǎng)能夠為臨床提供重要參考價值鮑曼不動桿菌皮膚感染取樣：淺表、開放性膿庖和創(chuàng)口感染:清創(chuàng)后，使用拭子在創(chuàng)口涂抹蜂窩織炎和丹毒：穿刺針抽吸組織取樣復(fù)雜性皮膚軟組織感染：取深層組織進行培養(yǎng)當(dāng)前第71頁\共有96頁\編于星期五\13點標(biāo)本質(zhì)量評估－痰涂片低倍鏡下觀察20-40個視野，合格痰標(biāo)本上皮細胞<10個/低倍視野，白細胞>25個/低倍視野當(dāng)前第72頁\共有96頁\編于星期五\13點革蘭染色見大量的白細胞，并見白細胞吞噬或伴行大量形態(tài)一致的細菌培養(yǎng)生長大量非上呼吸道正常菌，其菌體形態(tài)與痰涂片所見一致痰涂片鏡檢結(jié)果與痰培養(yǎng)結(jié)果一致，結(jié)合臨床診斷，可判斷為病原菌。痰涂片和培養(yǎng)結(jié)果的判定當(dāng)前第73頁\共有96頁\編于星期五\13點鮑曼不動桿菌感染當(dāng)前第74頁\共有96頁\編于星期五\13點涂片染色未見細菌培養(yǎng)見中量鮑曼不動桿菌，應(yīng)考慮定植或污染當(dāng)前第75頁\共有96頁\編于星期五\13點定植or感染？

VAP－細菌學(xué)標(biāo)準(zhǔn)侵入性：防污染樣本毛刷(PSB)

肺泡灌洗液（BAL）非侵入性：氣管內(nèi)吸出物定量培養(yǎng)(QEA)Chest2002;122;662-668當(dāng)前第76頁\共有96頁\編于星期五\13點不動桿菌感染的藥物選擇舒巴坦及含舒巴坦的β內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑碳青霉烯類抗生素多粘菌素替加環(huán)素四環(huán)素類抗菌藥物氨基糖苷類抗生素其他（磷霉素等）當(dāng)前第77頁\共有96頁\編于星期五\13點根據(jù)藥敏選含舒巴坦合劑或碳青霉烯類等敏感藥物多重耐藥(MDR)敏感的β內(nèi)酰胺類或其他抗菌藥物非多重耐藥鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物的治療選擇含舒巴坦合劑或舒巴坦、多粘菌素或替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療XDR/PDRAB2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》草案鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物的單藥治療方案當(dāng)前第78頁\共有96頁\編于星期五\13點142株鮑曼不動桿菌的抗生素耐藥率耐藥率(%)劉又寧教授HAP調(diào)查當(dāng)前第79頁\共有96頁\編于星期五\13點MDR/XDR不動桿菌--聯(lián)合方案病原菌治療方案主體聯(lián)合用藥XDR-AB以舒巴坦為主米諾環(huán)素或多西環(huán)素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯，其中之一以替加環(huán)素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹諾酮類，其中之一MDR-AB根據(jù)藥敏選用舒巴坦制劑或碳青霉烯類，可以聯(lián)合使用氨基糖苷類或者氟喹諾酮類中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學(xué)雜志2012,92(2):76-85當(dāng)前第80頁\共有96頁\編于星期五\13點被抑制不動桿菌累計%舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦對不動桿菌有內(nèi)源性抗菌活性按照舒巴坦計算MIC分布當(dāng)前第81頁\共有96頁\編于星期五\13點通過對志愿者運用不同劑量的舒巴坦注射換算出來的血藥濃度及PK/PDAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.T>MIC當(dāng)前第82頁\共有96頁\編于星期五\13點%T>MICAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.當(dāng)前第83頁\共有96頁\編于星期五\13點舒巴坦生理情況下腦脊液濃度為血濃度的1%腦膜炎時增加到血藥濃度的32%舒巴坦使用劑量4-6h

碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌中樞感染的重要選擇JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913LancetInfectDis.2009;9:245–255IntJAntimicrobAgents2003;21:58–62.當(dāng)前第84頁\共有96頁\編于星期五\13點舒巴坦體外協(xié)同InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393–401當(dāng)前第85頁\共有96頁\編于星期五\13點藥物方案劑量（菌株及嚴(yán)重程度）舒巴坦單用/聯(lián)合4g/d,可增至6-8g/d，分3-4次(國外)復(fù)合制劑(C/S)單用/聯(lián)合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯類單用/聯(lián)合IMP和MEP1gq8h或1gq6hCNS中MEP可至2gq8h米諾/多西環(huán)素聯(lián)合100mgq12h靜脈或口服氨基糖苷類(阿米卡星)聯(lián)合15～20mg/kg/d(國外)，國內(nèi)0.6g/d嚴(yán)重感染且腎功正常，加至0.8g/d多粘菌素E聯(lián)合2.5～5mg/kg/d或200~400萬U/d，分2～4次替加環(huán)素聯(lián)合100mg首次，50mgq12h方案及處方劑量《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》當(dāng)前第86頁\共有96頁\編于星期五\13點87AAC,2006,50:2946–2950AAC,2010,5316–5322多粘菌素E用藥期間鮑曼不動桿菌耐藥水平可能上升多粘菌素的異質(zhì)性耐藥24小時當(dāng)前第87頁\共有96頁\編于星期五\13點多粘菌素藥敏MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4μg/mlTECO:0.38μg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4μg/mlTECO:0.38μg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5μg/mlTECO:>256μg/ml當(dāng)前第88頁\共有96頁\編于星期五\13點多黏菌素E和舒巴坦的體外協(xié)同作用

CasereportCo:32μg/mlSul:2μg/ml

Co:4μg/mlSul:0.5μg/ml

IntJAntimicrobAgents.2011Nov17當(dāng)前