麻醉期間的藥物相互作用

麻醉期間的藥物相互作用第一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二聯(lián)合用藥作為現(xiàn)代麻醉學(xué)中最為重要的一種用藥方法，提高麻醉質(zhì)量保證病人的安全降低醫(yī)療費(fèi)用第二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二麻醉期間不良藥物相互作用的問題也越來越突出！給病人帶來的潛在危害同樣不容忽視！第三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二一、藥物相互作用的概念二、藥物相互作用的類型三、藥物相互作用的分析方法四、藥物反應(yīng)的正常變異性與藥物相互作用五、圍手術(shù)期的藥物相互作用第四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二一、藥物相互作用的概念第五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二藥物相互作用（druginteraction）

——同時(shí)或者先后使用兩種或兩種以上的藥物，由于藥物間的相互影響或干擾，改變了其中一種藥物原有的：

1）理化性質(zhì)

2）體內(nèi)過程（吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄）

3）組織對該藥物的敏感性從而改變了該藥物的藥理效應(yīng)和毒理效應(yīng)。第六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二廣義的藥物相互作用還包括與其他化學(xué)物質(zhì)間的相互作用。食物內(nèi)源性物質(zhì)環(huán)境或工業(yè)原料化學(xué)試劑

第七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二因伍用藥物種類、患者對藥物敏感性和耐受性不同，臨床后果不同：有益的結(jié)局：療效增強(qiáng)毒副作用減輕即表現(xiàn)為“臨床所期望得到的藥物相互作用”（clinicallydesireddruginteraction）；第八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二有害的影響：療效降低毒副作用增強(qiáng)

“不良的藥物相互作用”（adversedruginteraction）。第九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二聯(lián)合用藥越來越廣泛地被采納，也帶來不少藥物相互作用問題，尤其對可能發(fā)生不良反應(yīng)的相互作用，臨床醫(yī)師必須給予足夠的重視??！第十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二幾項(xiàng)研究：第十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二研究發(fā)現(xiàn)：

5%住院病人的發(fā)病原因與藥物的不良反應(yīng)有關(guān)，

0.5%~1%住院病人的死亡原因可歸咎于不合理用藥所造成的后果，其中就包括不良藥物相互作用。第十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二一項(xiàng)研究：調(diào)查9900名病人，共服用了832200種藥物，發(fā)生的3600例藥物不良反應(yīng)中，有234例（6.5%）與藥物相互作用有關(guān)。第十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二另一項(xiàng)研究：調(diào)查2422名病人，113人服用了可發(fā)生相互作用的藥物，只有7人（0.3%）獲得了證實(shí)。盡管目前還很難預(yù)知發(fā)生藥物相互作用的確切比例，但可以肯定藥物相互作用的發(fā)生機(jī)率將隨著用藥種類的增多而呈幾何級數(shù)的增加。第十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二二、藥物相互作用的類型第十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二機(jī)制——非常復(fù)雜，涉及藥劑學(xué)、藥效學(xué)和藥代學(xué)。聯(lián)合用藥后藥物效應(yīng)或毒性的改變一般可歸納為四種類型：第十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二（一）相加作用（二）協(xié)同作用（三）敏感化作用（四）拮抗作用第十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二（一）相加作用兩種藥物合用時(shí)，引起的效應(yīng)等于它們各自單獨(dú)使用時(shí)效應(yīng)的代數(shù)和，稱為相加作用（addition）。1+1=2可發(fā)生相加作用的兩種藥物多作用于同一部位或受體，且能表現(xiàn)出相同的內(nèi)在活性。兩種吸入麻醉藥或兩種苯二氮卓類藥物合用都表現(xiàn)為相加作用。第十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二作用于不同部位或受體的兩種藥物有時(shí)也能發(fā)生相加作用。例如，作用于NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體的氯胺酮和作用于GABA（γ-氨基丁酸）受體的咪達(dá)唑侖合用時(shí)，在催眠方面就表現(xiàn)為相加作用。第十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二相加作用的實(shí)質(zhì)并非一種藥物使另一種藥物效能增強(qiáng)，而只是兩種藥物同一效應(yīng)的相互疊加。從某種意義上講，兩種藥物間這種簡單的相加作用并非是真正的藥物相互作用。凡合用能發(fā)生相加作用的兩種藥物，都應(yīng)適當(dāng)減少各藥的用藥劑量，否則就有發(fā)生藥物中毒的危險(xiǎn)。第二十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二例如，抗膽堿藥與氯丙嗪等具有抗膽堿效應(yīng)的藥物合用時(shí)，可引起膽堿能神經(jīng)功能低下的中毒癥狀；氨基糖甙類抗生素可抑制神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)沖動傳遞，合用時(shí)可增強(qiáng)硫酸鎂引起的呼吸肌麻痹。第二十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二（二）協(xié)同作用兩種藥物合用時(shí)，引起的效應(yīng)大于它們各自單獨(dú)使用時(shí)效應(yīng)的代數(shù)和，稱為協(xié)同作用（synergism）。1+1＞2這種類型的藥物相互作用一般只見于作用部位或受體完全不同的兩類藥物之間；第二十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二作用于同一受體不同部位的兩種藥物也可能發(fā)生協(xié)同反應(yīng)。例如，阿司匹林和阿片類鎮(zhèn)痛藥是作用機(jī)制完全不同的兩類藥物，在合用時(shí)，前者可增強(qiáng)后者的鎮(zhèn)痛效能，這是臨床上非常經(jīng)典的一種協(xié)同性質(zhì)的相互作用；第二十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二苯二氮卓類藥物和巴比妥類藥物的催眠功效都與腦內(nèi)GABA受體-氯離子通道復(fù)合物有關(guān)，伍用時(shí)它們可結(jié)合于該受體的不同位置，使其立體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而相互增加對方與受體的親和力，表現(xiàn)出催眠效應(yīng)的協(xié)同作用。第二十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二協(xié)同作用是最為重要的藥物相互作用之一。

——減少藥物的毒性反應(yīng)

——用小劑量的藥物實(shí)現(xiàn)所需的效應(yīng)注意！對嚴(yán)重不良反應(yīng)的預(yù)防。第二十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二例如：小量的咪達(dá)唑侖可顯著減少丙泊酚的誘導(dǎo)劑量，使患者的血流動力學(xué)更易于維持穩(wěn)定；吸入全麻期間，伍用降壓藥或肌肉松弛藥時(shí)，則要警惕術(shù)中可能因協(xié)同作用而引起嚴(yán)重的不良后果。第二十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二（三）敏感化作用一種藥物雖不具有某種特殊的效應(yīng)，但卻能使相關(guān)組織或受體對其他藥物的反應(yīng)性增強(qiáng)，稱為敏感化作用（potentiation）。第二十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二例如：氟烷可使心肌對兒茶酚胺的敏感性增加，降低腎上腺素引起心律失常的閾值；應(yīng)用排鉀利尿藥可降低機(jī)體的血鉀水平，提高心臟對強(qiáng)心甙作用的反應(yīng)性，從而增加發(fā)生洋地黃中毒的危險(xiǎn)。第二十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二利血平或胍乙啶則能導(dǎo)致腎上腺受體發(fā)生類似去神經(jīng)性的超敏現(xiàn)象，從而使具有直接作用的擬腎上腺素藥（如去甲腎上腺素或腎上腺素等）的升壓作用明顯增強(qiáng)。第二十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二（四）拮抗作用兩種藥物合用時(shí)，其中一種藥物能降低另一藥物的效能，稱為拮抗作用（antagonism）。第三十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二拮抗性相互作用的發(fā)生具有四種不同的機(jī)制：

第三十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二1.競爭性拮抗2.非競爭性拮抗3.化學(xué)性拮抗4.生理性或功能性拮抗第三十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二1．競爭性拮抗

競爭性拮抗（competitiveantagonism）是指作用于同一受體或部位的兩種藥物，由于相互競爭與作用部位的可逆性結(jié)合而發(fā)生的拮抗反應(yīng)。第三十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二氟馬西尼（flumazenil）拮抗苯二卓類藥物的作用，鈉洛酮拮抗阿片類藥物的作用去極化和非去極化肌肉松弛藥間的拮抗作用第三十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二

兩種藥物在同一受體發(fā)生的競爭性拮抗(占位性競爭)將受質(zhì)量作用定律所調(diào)控，即濃度高或親和力強(qiáng)的藥物能取代濃度低或親和力弱的藥物與受體的結(jié)合。第三十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二2.非競爭性拮抗

非競爭性拮抗（non-competitiveantagonism）是指結(jié)合于受體不同部位（位點(diǎn)）的兩種藥物，一種藥物可拮抗另一藥物的作用,但兩藥卻互不干擾對方在受體部位的結(jié)合。拮抗劑的作用不會因增加激動劑的劑量而被減弱或逆轉(zhuǎn)。第三十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二例如：苯氧芐胺與腎上腺素能受體結(jié)合后，受體性質(zhì)發(fā)生改變，不再接受去甲腎上腺素的激動作用。第三十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二作用于不同受體的藥物間也可能發(fā)生非競爭性拮抗。如聯(lián)合用藥時(shí)，阿片受體部分激動藥—布托啡諾（butorphanol）可拮抗咪達(dá)唑侖的順行性遺忘作用。第三十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二3.化學(xué)性拮抗

化學(xué)性拮抗（chemicalantagonism）是指對組織或受體具有激動作用的一種藥物因與另一種藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，而形成一種新的復(fù)合物，但該復(fù)合物已不再具有對組織或受體的激動作用。第三十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二例如，當(dāng)體內(nèi)存在大量肝素時(shí)，常通過離子鍵結(jié)合反應(yīng)，用強(qiáng)堿性的魚精蛋白中和強(qiáng)酸性的肝素，以消除其抗凝作用。第四十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二4.生理性或功能性拮抗

生理性或功能性拮抗（physiological/functionalantagonism）是指藥效相反的兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)的相互拮抗效應(yīng)。第四十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二例如，抗膽堿藥可通過阻斷呼吸道平滑肌上M受體的活性拮抗由β受體阻滯劑造成的支氣管痙攣。第四十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二三、藥物相互作用的分析方法第四十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二（一）等輻射分析法等輻射分析法（isobolographicanalysis）是藥理學(xué)中研究分析藥物相互作用最常用且最為精確的方法（圖31-1）。先測算出兩種藥物產(chǎn)生某種效應(yīng)時(shí)各自的半數(shù)有效量（ED50），并標(biāo)記在分別代表兩種藥物作用強(qiáng)度的X軸和Y軸上，再連接兩個(gè)ED50值畫一條直線，然后通過兩藥伍用后達(dá)到“半數(shù)效應(yīng)”（對50%病人產(chǎn)生作用）時(shí)所需劑量在等輻射圖上的位置便可準(zhǔn)確地判斷出它們之間相互作用的類型。第四十四頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二如果為相加作用，兩藥采用各種不同的劑量組合方式達(dá)到半數(shù)效應(yīng)所對應(yīng)在等輻射圖上各點(diǎn)的連線成一直線，恰與ED50連線重合。發(fā)生協(xié)同作用時(shí)，則這些點(diǎn)的連線不呈直線，且位于ED50連線的左下方，所以有時(shí)也稱之為“超加作用”（supra-addition）。對于拮抗作用，這些點(diǎn)的連線也非直線，但卻位于ED50連線的右上方，所以有時(shí)也稱之為“次加作用”（infra-addition）。第四十五頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二（二）分?jǐn)?shù)分析法用分?jǐn)?shù)分析法（fractionalanalysis）同樣也能表示藥物相互作用的類型，即相加作用表示為da/Da+db/Db=1；協(xié)同作用表示為da/Da+db/Db﹤1；拮抗作用則表示為da/Da+db/Db﹥1。其中Da、Db代表兩種藥物的ED50值，da、db則分別代表兩藥伍用時(shí)的實(shí)際用量。第四十六頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二（三）概率分析法概率分析法（probitanalysis）是通過比較一種藥物在與其他藥物伍用后劑量-效應(yīng)曲線的變化來確定藥物之間相互作用的類型。第四十七頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二四、藥物反應(yīng)的正常變異性與藥物相互作用第四十八頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二變異是生物學(xué)現(xiàn)象中普遍存在的一種規(guī)律，藥物反應(yīng)亦不例外。同一劑量的某種藥物在不同個(gè)體間可引起程度不同的反應(yīng)，有時(shí)這種個(gè)體差異甚至還會影響到藥物作用的性質(zhì)。第四十九頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二例如，使用催眠劑量的巴比妥類藥可促使大多數(shù)人入睡，但個(gè)別病人對此不但未有催眠效果，甚至還會出現(xiàn)焦躁不安和入睡困難；地西泮和嗎啡也有類似的情況。這種藥物反應(yīng)變異性的出現(xiàn)勢必會使藥物相互作用更趨復(fù)雜，個(gè)體間的差異也更為明顯。第五十頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二體內(nèi)有多種因素可影響機(jī)體對藥物的反應(yīng)，故在臨床聯(lián)合用藥時(shí)，必須權(quán)衡利弊，尤其需要注意疾病和年齡等因素的影響。有證據(jù)發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體對多數(shù)靜脈麻醉藥反應(yīng)性的差異可高達(dá)300%~500%，尤其在罹患高血壓、冠心病、糖尿病和肝腎功能損害等疾病時(shí)，很容易發(fā)生不良的藥物相互作用。第五十一頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二例如，出血性休克病人對麻醉藥的耐受性明顯降低，咪達(dá)唑侖在腦脊液中只需達(dá)到較低的濃度就可引起催眠效應(yīng)，而且他們在吸入全麻期間對β受體阻滯劑的作用非常敏感，所以在圍手術(shù)期很容易發(fā)生循環(huán)功能的嚴(yán)重抑制，使用時(shí)必須尤為慎重。第五十二頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二老年人由于體內(nèi)各臟器生理功能的衰退，發(fā)生藥物相互作用的比率較年輕人明顯增加，而且一旦發(fā)生這些不良反應(yīng)，造成的傷害亦會更大。第五十三頁，共六十一頁，編輯于2023年，星期二病人的遺傳因素對藥物反應(yīng)的影響：盡管目前對大多數(shù)藥物作用中遺傳藥理學(xué)的影響尚不十分清楚，但隨著人類基因組序列破譯工作的完成及人們對其功能認(rèn)識的加深，未來有可能根據(jù)遺傳藥理學(xué)來闡明藥物相互作用的機(jī)制，并為藥物相互作用效應(yīng)提供科學(xué)的預(yù)測。第五十四頁，共六十一頁，編輯于