新型布尼亞病毒感染教育課件

新型布尼亞病毒感染教育課件1943年，布尼亞病毒（bunyamweravirus,BUNV)首次在非洲烏干達西部布尼亞姆韋拉（Bunyamwera)被發(fā)現(xiàn)過去蟲媒病毒按抗原分組：經(jīng)典Ａ組和Ｂ組（現(xiàn)分別定義為黃病毒科和披膜病毒科），當時只好把這類病毒定義為Ｃ組病毒1975年，國際病毒分類委員會將Ｃ組病毒統(tǒng)一歸入布尼亞病毒科（bunyaviridae)布尼亞病毒科（Bunyaviridae）布尼亞病毒屬Bunyavirus>160viruses白蛉熱病毒屬Phlebovirus>50viruses內羅病毒屬Nairovirus~30viruses漢坦病毒屬Hantavirus>25viruses番茄斑萎病毒屬Tospovirus布尼亞病毒科病毒屬宿主及疾?。òY狀）媒介布尼亞病毒屬

LaCrosse人：發(fā)熱、腦炎牛:流產(chǎn)、先天缺陷內羅病毒屬

新疆出血熱、內羅畢羊病人:出血熱羊:出血性胃腸炎、流產(chǎn)白蛉病毒屬

裂谷熱人:胃腸炎、出血熱反芻動物:壞死性肝炎、出血、流產(chǎn)漢坦病毒屬漢坦病毒人:腎綜合征出血熱（HFRS）漢坦病毒肺綜合癥(HPS)蕃茄斑萎病毒屬Tomatospottedwilt650多種植物:各種各樣的癥狀鼠牧草蟲白蛉蜱蜱蚊、蠓

病毒基因組結構與功能布尼亞病毒為分節(jié)段的單股負鏈RNA病毒，病毒體通常為具有包膜的球形或卵圓形，直徑為80-120nm基因組包括大（L）、中（M）和小（S）３個片段：Ｌ片段：編碼RNA依賴RNA聚合酶（RdRp），是病毒RNA復制和mRNA合成所必需的聚合酶M片段：編碼病毒膜蛋白前體（G糖蛋白），在宿主動物細胞內質網(wǎng)中加工為成熟的糖蛋白，形成N端糖蛋白（Gn）和C端糖蛋白（Gc），Gn和Gc是影響病毒與宿主之間相互作用的關鍵性蛋白，病毒的組織嗜性、感染、細胞培養(yǎng)等特性均由病毒包膜糖蛋白來決定。該科有的病毒M片段還編碼一種非結構蛋白（NSs）S片段：雙義RNA(ssRNA)，含有2個方向相反的讀碼框，分別編碼核蛋白(NP)和非結構蛋白(NSs)布尼亞病毒基因組為分節(jié)段的RNA，容易發(fā)基因突變和重組，這3個片段的非編碼區(qū)可以相互交換和縮短中國預防醫(yī)學雜志;

2017,18(6):4652010年，中國疾控中心從河南蜱蟲叮咬的病人身上分離出一種“新型布尼亞病毒(SFTSV)”（與其他白蛉病毒相比：S片段相對保守，氨基酸同源性最高僅有41%左右，NS片段變異最大，氨基酸同源性僅11%；L和M片段氨基酸同源性21-36%）NewEnglandJournalofMedicine，2011，364:1523－1532．白蛉病毒屬分三大組：一組對人類致病的，如立夫特山谷熱病毒（RiftVallyFeverVirus）等；另一組對人類不致病,如烏庫病毒（Uukuniemivirus)；而SFTSV則為第三組SFTSV毒株根據(jù)全長S片段基因序列可分為C和J兩種基因型，其中C基因型又可分為C1~C4四種亞型Yoshikawa,T;Shimojima,M;Fukushi,S;etal.PhylogeneticandGeographicRelationshipsofSevereFeverWithThrombocytopeniaSyndromeVirusinChina,SouthKorea,andJapan.[J].JInfectDis.2015;;212(6):889-98傳染源被感染動物：牛、羊、狗、豬、雞、鼠類，患者也是重要傳染源傳播途徑蜱蟲叮咬牛虻蚊、白蛉及牛虱尚不能排除傳播本病可能接觸傳染：直接接觸患者或患病動物的血液、分泌物或排泄物15蜱的生活史

卵

幼蟲

若蟲

雌蟲

雄蟲

蜱的習性分布：全世界800余種，我

國110余種。中原地區(qū)常見有長角血蜱、血紅扇頭蜱、微小牛蜱等生活史：蜱的一生經(jīng)歷4個階段活動季節(jié)：春秋季是蜱的活動高峰，冬天基本不活動寄生部位：草地、動物與人體皮膚蜱的活動期比較長，一些蜱傳疾病的研究表明，蜱的成蟲、若蟲和幼蟲均可帶毒并傳播疾病。蜱的寄生動物種類廣泛，主要寄生于牛、馬、羊、豬、犬、野兔、刺猬等，飼養(yǎng)和接觸寄生蜱的家畜及寵物，可能被蜱叮咬。16疾病名稱病原體主要傳播媒介萊姆病伯氏疏螺旋體全溝硬蜱，粒形硬蜱等Q熱貝納柯克斯體硬蜱、軟蜱均可森林腦炎蜱媒腦炎病毒全溝硬蜱等人粒細胞無形體病嗜吞噬細胞無形體太平洋硬蜱，肩突硬蜱巴貝西蟲病巴貝西蟲肩突硬蜱埃立克次體病埃立克次體美洲鈍眼蜱新疆出血熱克里米亞-剛果出血熱病毒亞東璃眼蜱新型布尼亞病毒感染新型布尼亞病毒長角血蜱等蜱媒回歸熱波斯疏螺旋體，拉氏疏螺旋體乳突鈍緣蜱，特突鈍緣蜱等兔熱病土拉弗朗西斯菌森林革蜱等北亞蜱媒斑疹傷寒西伯利亞立克次體草原革蜱中國蜱傳疾病的分布易感人群野外作業(yè)者其中50歲以上占75%感染后是否具有持久免疫力目前尚不清楚流行特征該病可能為地方性流行，呈散發(fā)狀態(tài)，有發(fā)病季節(jié)高峰（5～9月）散發(fā)為主，具有明顯的地區(qū)聚集性。檢測2013-2016年10月23省7419例確診，355人死亡，病例主要分布河南、山東、湖北、安徽、遼寧、浙江、江蘇7省ZhanJ;WangQ;ChengJ

etal.VirolSin.2017;32(1):51-62NewEnglandJournalofMedicine，2011，364:1523－1532VirolSin.2017;32(1):51-62VirolSin.2017;32(1):51-62發(fā)病機制李德新.?中華實驗和臨床病毒學雜志，2011，25（2）：81-84Severefeverwiththrombocytopeniasyndromephlebovirus(SFTSV),listedintheWorldHealthOrganizationPrioritizedPathogens,isanemergingphleboviruswithahighfatality1-4.Owingtothelackoftherapiesandvaccines5,6,thereisapressingneedtounderstandSFTSVpathogenesis.SFSTVnon-structuralprotein(NSs)hasbeenshowntoblocktypeIinterferoninduction7-11andfacilitatediseaseprogression12,13.Here,wereportthatSFTSV-NSstargetsthetumourprogressionlocus2(TPL2)-A20-bindinginhibitorofNF-κBactivation2(ABIN2)-p105complextoinducetheexpressionofinterleukin-10(IL-10)forviralpathogenesis.Usingacombinationofreversegenetics,aTPL2kinaseinhibitorandTpl2-/-miceshowedthatNSsinteractedwithABIN2andpromotedTPL2complexformationandsignallingactivity,resultinginthemarkedupregulationofIl10expression.WhereasSFTSVinfectionofwild-typemiceledtorapidweightlossanddeath,Tpl2-/-miceorIl10-/-micesurvivedaninfection.Furthermore,SFTSV-NSsP102AandSFTSV-NSsK211RthatlosttheabilitytoinduceTPL2signallingandIL-10productionshoweddrasticallyreducedpathogenesis.Remarkably,theexogenousadministrationofrecombinantIL-10effectivelyrescuedtheattenuatedpathogenicactivityofSFTSV-NSsP102A,resultinginalethalinfection.OurstudydemonstratesthatSFTSV-NSstargetstheTPL2signallingpathwaytoinduceimmune-suppressiveIL-10cytokineproductionasameanstodampenthehostdefenceandpromoteviralpathogenesis.SFTSV-NSs靶向腫瘤進展基因座2（TPL2）-A20結合抑制劑的NF-κB激活2（ABIN2）-p105復合物誘導白細胞介素-10（IL-10）的表達。使用反向遺傳學的組合，TPL2激酶抑制劑和Tpl2-/-小鼠顯示NS與ABIN2相互作用并促進TPL2復合物形成和信號傳導活性，導致Il10表達的顯著上調。盡管野生型小鼠的SFTSV感染導致快速體重減輕和死亡，但Tpl2-/-小鼠或Il10-/-小鼠在感染后存活。此外，失去誘導TPL2信號傳導和IL-10產(chǎn)生能力的SFTSV-NSsP102A和SFTSV-NSsK211R顯示出顯著減少的發(fā)病機制。值得注意的是，外源性給予重組IL-10有效地挽救了SFTSV-NSsP102A的減毒致病活性，導致致死性感染。我們的研究表明，SFTSV-NS靶向TPL2信號通路，誘導免疫抑制性IL-10細胞因子的產(chǎn)生，抑制宿主防御ChoiY，

ParkSJ，

SunY，etal.NatMicrobiol.201903;4(3):429-437Severefeverwiththrombocytopeniasyndrome(SFTS)isanemerginghemorrhagicfeverwithahighmortalityrateinhumans,whichiscausedbySFTSvirus(SFTSV),anovelphlebovirusintheBunyaviridaefamily,istickborneandendemicinEasternAsia.PreviousstudyfoundthatSFTSVcaninfectandreplicateinmacrophagesinvivoandinvitro.However,theroleofmacrophagesinvirusreplicationandthepotentialpathogenicmechanismsofSFTSVinmacrophageremainunclear.Inthisstudy,weprovidedevidencethattheSFTSVinfectiondrovemacrophagedifferentiationskewedtoM2phenotype,facilitatedvirusshedding,andresultedinviralspread.WeshowedevidencethatmiR-146aandbweresignificantlyupregulatedinmacrophagesduringtheSFTSVinfection,drivingthedifferentiationofmacrophagesintoM2cellsbytargetingSTAT1.FurtheranalysisrevealedthattheelevatedmiR-146bbutnotmiR-146awasresponsibleforIL-10stimulation.WealsofoundthatSFTSVincreasedendogenousmiR-146b-induceddifferentiationofmacrophagesintoM2cellsmediatedbyviralnon-structuralprotein(NSs).TheM2skeweddifferentiationofmacrophagesmayhaveimportantimplicationtothepathogenesisofSFTS.SFTSV感染促使巨噬細胞分化傾向于M2表型，促進病毒脫落，并導致病毒傳播。我們在SFTSV感染期間顯示miR-146a和b在巨噬細胞中顯著上調的證據(jù)，通過靶向STAT1驅動巨噬細胞分化成M2細胞。進一步分析顯示升高的miR-146b而非miR-146a是IL-10刺激的原因。SFTSV通過病毒非結構蛋白（NS）介導，增加了內源性miR-146b誘導的巨噬細胞分化為M2細胞。M2巨噬細胞分化可能對SFTS的發(fā)病機制具有重要意義ZhangL,FuY,WangH,etal.FrontImmunol.2019;10:1095SFTSV具有泛嗜性，可感染多種靶細胞,致多個組織器官的形態(tài)學損傷和功能障礙臨床特征潛伏期一般為1～2周急性起病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱，體溫多在38℃以上，重者可達40℃以上，部分病例持續(xù)高熱，熱程可長達10天以上。伴乏力、納差、惡心、嘔吐等，部分病例有頭痛、肌肉酸痛、腹瀉等查體常有頸部及腹股溝等淺表淋巴結腫大伴壓痛、上腹部壓痛及相對緩脈。臨床特征少數(shù)病例病情危重，出現(xiàn)意識障礙、皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內凝血（DIC）等多臟器功能衰竭死亡實驗室檢查血常規(guī)：WBC、PLT減少尿常規(guī)：蛋白尿和血尿生化：轉氨酶、LDH、、CK、心肌酶升高，PT延長病原檢查：特異性抗體和病毒核酸檢測NewEnglandJournalofMedicine，2011，364:1523－1532．NewEnglandJournalofMedicine，2011，364:1523－1532．LancetInfectDis.2018;18(10):1127-1137LancetInfectDis.2018;18(10):1127-1137

LancetInfectDis.2018;18(10):1056-1057Inadditiontoolderage,fourclinicalindicators—diarrhoea,dyspnoea,haemorrhagicsigns,andneurologicalsymptoms—wereindependentlypredictiveoffataloutcomeAbnormalmeasurementsoffourlaboratoryparameters—lactatedehydrogenase,aspartateaminotransferase,bloodureanitrogen,andneutrophilpercentage—weresimilarlyassociatedwithdeath.TheseresultscollectivelycorroboratethetheorythatSFTSisacomplicatedmultisystemdisease.LancetInfectDis.2018;18(10):1127-1137

LancetInfectDis.2018Oct;18(10):1056-1057LancetInfectDis.2018;18(10):1127-1137

LancetInfectDis.2018;18(10):1056-1057T