兒童慢性難治性演示文稿

兒童慢性難治性演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)優(yōu)選兒童慢性難治性當(dāng)前第2頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的發(fā)病機(jī)制Harringtonetal.JLabClinMed38:1,1951In1951DrWilliamHarringtoninfusedhimselfwithplasmafromanITPpatientanddevelopedseverebuttransientthrombocytopeniaSincethenplateletdestructioninITPisbelievedtobemediatedbyplateletautoantibodies當(dāng)前第3頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的發(fā)病機(jī)制對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受血小板破壞增多自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞血小板生成減少：巨核細(xì)胞成熟障礙

當(dāng)前第4頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常

(OlssonB2005)無(wú)能T細(xì)胞

（AnergizedTcells）對(duì)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用(PengJ2003;ZhangXL2007)輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞比例增高，NK細(xì)胞比例減低，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能紊亂，細(xì)胞因子分泌水平改變(TalaatRM2014;BoRaSon2015)當(dāng)前第5頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)當(dāng)前第6頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)血小板破壞增多

—自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除當(dāng)前第7頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)活動(dòng)期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T細(xì)胞可介導(dǎo)CTL異常激活/血小板破壞(HouM2006)血小板破壞增多

—細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞當(dāng)前第8頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)血小板生成減少：巨核細(xì)胞成熟障礙ITP患者抗血小板抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞生成及成熟障礙

(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介導(dǎo)的巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙

(WangL&YangL2010)當(dāng)前第9頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的分期（分型）新診斷的ITP：指診斷后3個(gè)月以?xún)?nèi)的血小板減少的所有患者。持續(xù)性ITP：指診斷后3-12個(gè)月血小板持續(xù)減少的所有患者，包括沒(méi)有自發(fā)緩解或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過(guò)12個(gè)月的所有患者。當(dāng)前第10頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的分期（分型）重型ITP：指血小板＜10×109/L，且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量種類(lèi)或劑量以提高血小板計(jì)數(shù)的患者。難治性ITP：指滿(mǎn)足以下所有三個(gè)條件的患者：①除外其他引起血小板減少的原因，確診為原發(fā)性ITP②需要干預(yù)以降低出血風(fēng)險(xiǎn)；③脾切除后無(wú)效或復(fù)發(fā)；當(dāng)前第11頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)兒童ITP的特點(diǎn)美國(guó)血液協(xié)會(huì)：

83%不予治療的兒童病人自然恢復(fù)，其中76%病程<6個(gè)月，且大部分<4周。余下演變成慢性ITP（CITP）,其中5%成為難治性ITP(RITP).

兒童ITP與成人ITP的區(qū)別

男=女女>男

起病急

起病較慢

常有前驅(qū)

常無(wú)前驅(qū)

感染史

感染史

>80%急性

多為慢性

當(dāng)前第12頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)急性與慢性ITP的鑒別

急性型

慢性型發(fā)病年齡1~5歲多見(jiàn)學(xué)齡期多見(jiàn)起病較急較緩出血程度較重較輕病程短長(zhǎng)血小板數(shù)大多<20x109/L一般(30~80)X109/L骨髓巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或增多，胞計(jì)數(shù)明顯增多，核漿體大小不一，以小型發(fā)育不平衡，胞漿出為多，幼稚巨核細(xì)胞現(xiàn)空泡變性，產(chǎn)血小比例正?；蛏远?，產(chǎn)板巨核細(xì)胞明顯減少血小板巨核細(xì)胞減少當(dāng)前第13頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)早期難以區(qū)分急、慢兩型

▲

大部分病兒早期對(duì)激素和IVIg反應(yīng)良好；

▲

早期治療并不能改變CITP/RITP的病程；

▲目前還沒(méi)有哪項(xiàng)指標(biāo)作為區(qū)分兩者的標(biāo)

準(zhǔn)；

▲

CITP/RITP是否與遺傳基因有關(guān)？

當(dāng)前第14頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)易發(fā)展為慢性ITP的因素該薈萃分析綜合了1399篇文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)存在以下情況的ITP患兒更可能發(fā)展為慢性：大齡女性；無(wú)前驅(qū)感染或疫苗接種史；起病隱襲；血小板數(shù)目相對(duì)較高；抗核抗體陽(yáng)性；甲強(qiáng)龍與靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合治療；而診斷時(shí)有粘膜出血或者單獨(dú)靜脈注射免疫球蛋白治療的患兒較少發(fā)展為慢性。當(dāng)前第15頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)治療的目的

▲

保證患兒的血小板在一個(gè)安全的水平限上，從而防止嚴(yán)重出血的發(fā)生。目前許多學(xué)者認(rèn)為：血小板>30x

109/L是安全的。

▲沒(méi)有威脅生命的出血，而不是強(qiáng)求血小板達(dá)到正常水平或輕度減少水平。當(dāng)前第16頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)哪一項(xiàng)更重要？

患兒的臨床表現(xiàn)和體征（黏膜出血—提示比較嚴(yán)重的出血）比血小板更重要。建議，僅表現(xiàn)皮膚血，沒(méi)有黏膜或其它部位的較嚴(yán)重的血，不考慮治療。

美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)及英國(guó)血液學(xué)會(huì)(BSH)對(duì)兒童ITP的治療指南認(rèn)為：當(dāng)血小板計(jì)數(shù)>20×109/L時(shí),無(wú)需住院及藥物治療

當(dāng)前第17頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)治療的整體思路

對(duì)CITP/RITP的治療包括急癥治療和長(zhǎng)期治療兩個(gè)方面：

▲急癥治療：指病人有嚴(yán)重的粘膜出血，或需要外科手術(shù)，須快速提高血小板數(shù)量時(shí)，其目的是盡快提高血小板到安全濃度。

▲長(zhǎng)期治療：如何保持血小板安全水平當(dāng)前第18頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)針對(duì)ITP發(fā)病機(jī)制的治療措施當(dāng)前第19頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)糖皮質(zhì)激素：CITP首選▲有效：緩慢減量，使血小板維持在安全水平；▲不能完全減停：強(qiáng)的松5~10mg(成人)可保持血小板在安全水平，此劑量可以長(zhǎng)期口服；▲

大劑量地塞米松（HD-Dex）(亦稱(chēng)脈沖式)：20~40mg/m2，連用3~4天，據(jù)報(bào)道，成人效果較好，但兒童效果不理想?！瞧べ|(zhì)激素副作用大，為保證一定量的血小板數(shù)而長(zhǎng)期服用激素，孰是？孰非？當(dāng)前第20頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)靜脈輸注丙球（IVIg）

▲

常用于CITP/RITP病人急性出血期，可快速提升血小板，改善出血；▲反復(fù)使用IVIg，能使血小板穩(wěn)定在安全水平的不到10%；

▲作用短暫；

當(dāng)前第21頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)抗Rh-D免疫球蛋白

▲

有高滴度的Rh-D抗體，作用同IVIg；

▲價(jià)格低廉，可肌注，比IVIg副作用少；

▲對(duì)大多數(shù)CITP有效；

▲

50-75ug/kg.d，1-3天，每月1次；

▲病人必須Rh-D(+)；

▲主要副作用：溶貧，急性腎衰

不作首選當(dāng)前第22頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的二線(xiàn)治療對(duì)ITP一線(xiàn)用藥無(wú)效患兒，必須對(duì)診斷重新評(píng)價(jià)，排除繼發(fā)性ITP。值得注意的是一旦ITP的一線(xiàn)藥物無(wú)效，多數(shù)二線(xiàn)藥物的有效率也僅為20%~30%，供臨床醫(yī)生可酌情選擇。當(dāng)前第23頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的二線(xiàn)治療-藥物治療抗CD20單抗（Rituximab）作用機(jī)制：能特異性結(jié)合并溶解CD20+細(xì)胞，阻止自身抗血小板抗體的產(chǎn)生（CooperN,2010）；增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能（StasiR,2012）美羅華：375mg/m2，靜脈滴注，每周1次，×4次?；蛐┝?00mg/m2，一般在首次注射后4~8周內(nèi)起效，多數(shù)兒童耐受良好，但可出現(xiàn)血清病。使用半年內(nèi)應(yīng)注意獲得性體液免疫功能低下。當(dāng)前第24頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的二線(xiàn)治療-利妥昔單抗Wiley,etal.Haematologica2008;93:930-33Taube,etal.Haematologica2005;90:281-3當(dāng)前第25頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的二線(xiàn)治療-利妥昔單抗有效性目前尚無(wú)利妥昔單抗治療兒童ITP的隨機(jī)試驗(yàn)，但4組隊(duì)列研究和10例病例報(bào)告顯示，利妥昔單抗對(duì)兒童慢性ITP的總體有效率達(dá)到了61%（CooperN,2010）對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好或繼發(fā)性ITP對(duì)利妥昔單抗的反應(yīng)相對(duì)好（GraceRF,2012）安全性發(fā)熱、血清病和低血壓均有報(bào)道當(dāng)前第26頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的二線(xiàn)治療-藥物治療促血小板生成劑：對(duì)于嚴(yán)重出血，一線(xiàn)治療無(wú)效可選用重組人血小板生成素（TPO）：劑量300U／kg*14天，皮下注射；血小板生成素受體激動(dòng)劑romiplostim（AMG531）：劑量1μg／kg，皮下注射，每周一次，若血小板低于50×109/L

，則每周增加1μg／kg，最大劑量10μg／kg；若持續(xù)2周血小板＞200×109/L，每周減量1μg／kg，

至＞400×109/L，

停藥，若最大劑量使用4周，血小板計(jì)

數(shù)不上升，應(yīng)視為無(wú)效。Eltrombopag（SB-497115-CR）：是一種人工合成非肽鏈小分子，用法25~75mg/d，飯后口服，每天1次。當(dāng)前第27頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的二線(xiàn)治療Kuter,D.J.Blood2007;109:4607-4606促血小板生成劑作用機(jī)制示意圖當(dāng)前第28頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用鄭杰等應(yīng)用重組人血小板生成素治療兒童重癥免疫性血小板減少癥25例臨床觀(guān)察入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于２-14歲（n=25）；血小板計(jì)數(shù)＜10×109/Ｌ，且存在活動(dòng)性出血；激素和丙種球蛋白等治療無(wú)效；用法：rhTPO皮下注射300U/kg，療程14d；主觀(guān)察指標(biāo)：安全性：肝腎功能等；有效性：參照ITP療效標(biāo)準(zhǔn)（CR，R，NR）鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志.2014;22(2):393-398.當(dāng)前第29頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用療效：OR76%（19/25）；CR44%（11/25）；R32%（8/25）；起效時(shí)間：4d(1-11)達(dá)峰時(shí)間：12d(7-15)中位峰值71×109/L(14-439)TPO治療結(jié)束后，18例患兒再次給予IVIG

２例TPO停藥1周內(nèi)使用IVIG，R50%（1/2）

16例TPO停藥1周后使用IVIG，OR69%（11/16）

鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志.2014;22(2):393-398.當(dāng)前第30頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用安全性輕度不良反應(yīng)2例；頭痛伴輕度血壓升高1例；皮疹1例，用藥后觀(guān)察４周，WBC數(shù)、血紅蛋白、膽紅素、肝功能、腎功能、凝血功能（PT、APTT、纖維蛋白原）均無(wú)顯著性差異。鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志.2014;22(2):393-398.當(dāng)前第31頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)Romiplostim(AMG531)TPO模擬物，但與TPO無(wú)同源性2008年通過(guò)FDA認(rèn)證，耐受性好，提高血小板數(shù)目幾乎所有接受Romiplostim治療的患者均可將其他免疫抑制劑藥物減量或者停用KuterDJ,Lancet2008;371:395–403當(dāng)前第32頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)Romiplostim(AMG531)一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究表明，Romiplostim提高了88%ITP患者的血小板數(shù)目，且血小板數(shù)目維持在50×109/L以上的中位時(shí)間為7周，而對(duì)照組為0周。每周的平均用藥量為1-10ug/kg。BusselJB,etal.blood,2011.當(dāng)前第33頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)

長(zhǎng)期應(yīng)用血小板生成素類(lèi)似物治療兒童慢性重癥免疫性血小板減少癥的臨床研究JamesB.Bussel,etal.PediatrBloodCancer.2015;62:208–213當(dāng)前第34頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)方法入選標(biāo)準(zhǔn)：

ITP兒童患者（1-18歲，病程≥6個(gè)月，pt≤30×109/L）研究分階段進(jìn)行：初始治療階段（第一階段）：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究皮下注射Romiplostim（n=17）或安慰劑（n=5），每周1次，共12-16周首次開(kāi)放標(biāo)簽的延長(zhǎng)治療階段（第二階段）：緊接著初始治療階段進(jìn)行，但所有患者均給予Romiplostim治療（n=22），共≤109周再次開(kāi)放標(biāo)簽的延長(zhǎng)治療階段（第三階段）：第二階段的12例患者繼續(xù)延長(zhǎng)應(yīng)用Romiplostim治療（n=12），共≤127周

調(diào)節(jié)Romiplostim給藥劑量使得PLT維持在50-200×109/LBusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213當(dāng)前第35頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)患者基礎(chǔ)資料

BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213當(dāng)前第36頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)療效

BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213在最初12周的治療后，平均PLT計(jì)數(shù)維持在>50×109/L在這22例患兒4年的長(zhǎng)期用藥中，有血小板反應(yīng)的周數(shù)占84.3%長(zhǎng)期應(yīng)用（長(zhǎng)達(dá)4年）TPO類(lèi)似物Romiplostim可穩(wěn)定提高重癥慢性ITP患兒的血小板計(jì)數(shù)，穩(wěn)定于安全水平當(dāng)前第37頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)安全性所有患者均有不良事件出現(xiàn)：流感、哮喘、低血壓、輸血反應(yīng)等無(wú)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生無(wú)患者因?yàn)椴涣际录顺鲅芯课匆?jiàn)血栓形成報(bào)告

BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213當(dāng)前第38頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)Eltrombopag一種非肽小分子TPO模擬物，與TPO不同源，無(wú)免疫原性。Busseletal.Eltrombopag,anovel,oralplateletgrowthfactor,increasesplateletcountsinthrombocytopenicpatientsandhealthysubjects.ASCO2006,poster8602PlaceboEltrombopag30mgEltrombopag50mgEltrombopag75mgNumberofpatients25252421Percentageofresponders*16%28%67%86%Medianplateletcountafter6weeks(×109/L)1629132202PvalueNSNS<0.001<0.001*:Allstartingplateletcount<30×109/L當(dāng)前第39頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的二線(xiàn)治療-藥物治療免疫抑制劑及其他治療：免疫抑制劑治療兒童ITP的療效不肯定，毒副作用較多，應(yīng)慎重選擇且密切觀(guān)察。硫唑嘌呤（Azathioprine）常用劑量為2mg/kg.d，分2~3次口服，根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。主要副作用為骨髓抑制及肝腎損傷。環(huán)胞霉素A（Cyclosporin）常用劑量為5mg/kg.d，分兩次口服，總療程3～6月。主要的副作用有高血壓、毛發(fā)增多、肝腎損傷、齒齦增生等。當(dāng)前第40頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的二線(xiàn)治療-藥物治療達(dá)那唑（Danazol）常用劑量為400~800mg/d，分2~3次口服，起效較慢，需持續(xù)使用3~6個(gè)月。主要副作用為肝功能受損，月經(jīng)減少等。長(zhǎng)春堿類(lèi)目前常用長(zhǎng)春新堿(VCR)每次1.5mg/m2(最大量2mg/次),每周1次，4~6周為一療程，副作用主要是外周神經(jīng)病變。但長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物對(duì)難治性ITP的長(zhǎng)期緩解率目前尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。當(dāng)前第41頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)ITP的二線(xiàn)治療-藥物治療重組干擾素α-2b(rIFNα-2b)：IFNα對(duì)部分頑固病例有效，劑量為每次5萬(wàn)~10萬(wàn)單位/kg，皮下或肌內(nèi)注射，每周3次，連用3個(gè)月。不良反應(yīng)主要有流感樣癥狀、消化道癥狀、腎功能損害和骨髓抑制，長(zhǎng)期應(yīng)用個(gè)別患者可產(chǎn)生抗IFN抗體或自身抗體，發(fā)生免疫性疾病。其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus）、嗎替麥考吩酯（mycophenolatemofetil）等當(dāng)前第42頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)二線(xiàn)ITP的治療-脾切除

脾切除的指征

▲長(zhǎng)期、反復(fù)出血，激素等藥物治療1年以上；

▲年齡5歲以上；

▲中度出血，病程3年以上，Plt持續(xù)<30x109/L內(nèi)科治無(wú)效者。脾切除前必須對(duì)ITP的診斷重新評(píng)價(jià)，只有骨髓巨核細(xì)胞高的病人方可考慮。當(dāng)前第43頁(yè)\共有49頁(yè)\編于星期六\0點(diǎn)切脾的弊與利

▲72%病人可完全緩解，療效是肯定的；

▲切脾：有創(chuàng)；

▲切脾后嚴(yán)重感染（15%),致死性