一國內(nèi)大型制藥廠地片劑工藝驗證

工藝驗證方案共17頁，第頁類別：驗證方案編號：部門：生產(chǎn)部頁碼：共17頁，第1頁XXXXX片工藝驗證方案版次：□新訂□替代:制定人:年月日審批會簽:(驗證小組)批準人：年月日生效日期：年月日

目錄TOC\o"1-3"一.目的 GOTOBUTTON_Toc4570868933二.范圍 GOTOBUTTON_Toc4570868943三.職責(zé) GOTOBUTTON_Toc45708689531、驗證小組 GOTOBUTTON_Toc45708689632、設(shè)備工程部 GOTOBUTTON_Toc45708689733、質(zhì)量管理部 GOTOBUTTON_Toc45708689834、中心檢驗室 35、生產(chǎn)部 GOTOBUTTON_Toc4570868994四.有關(guān)背景材料 GOTOBUTTON_Toc45708690041、產(chǎn)品概況 GOTOBUTTON_Toc45708690142、背景 GOTOBUTTON_Toc45708690243、生產(chǎn)工藝 GOTOBUTTON_Toc4570869034（1）工藝規(guī)程 GOTOBUTTON_Toc4570869044（2）主配方 GOTOBUTTON_Toc4570869054（3）工藝流程圖 GOTOBUTTON_Toc45708690644、設(shè)備 GOTOBUTTON_Toc45708690745、相關(guān)文件、規(guī)程 GOTOBUTTON_Toc4570869084五.驗證項目、評價方法及標準 41、人員 GOTOBUTTON_Toc4570869105（1）培訓(xùn) GOTOBUTTON_Toc4570869115（2）健康檢查 52、生產(chǎn)環(huán)境 5（1）操作間溫度和相對濕度 5（2）操作間懸浮粒子數(shù) 5（3）操作間空氣微生物計數(shù) 5（4）操作間、設(shè)備、操作人員表面微生物計數(shù) 6（5）操作間壓差 6（6）操作間清潔、清場 63、公用介質(zhì) 6（1）純化水 64、原輔料、包裝材料 GOTOBUTTON_Toc4570869237（1）質(zhì)量 GOTOBUTTON_Toc4570869247（2）貯存條件 GOTOBUTTON_Toc45708692575、設(shè)備 GOTOBUTTON_Toc4570869267（1）設(shè)備清潔 GOTOBUTTON_Toc4570869277（2）設(shè)備維護保養(yǎng)和運行狀況 76、工藝文件 GOTOBUTTON_Toc4570869298（1）工藝文件的正確性 GOTOBUTTON_Toc4570869308（2）操作指令的明確性 GOTOBUTTON_Toc4570869318（3）生產(chǎn)指令的正確性 GOTOBUTTON_Toc45708693287、原輔料粉碎工藝變量 GOTOBUTTON_Toc45708693388、預(yù)混合工藝變量 99、制粒工藝變量 GOTOBUTTON_Toc457086935910、總混工藝變量 GOTOBUTTON_Toc4570869361011、壓片工藝變量 1112、內(nèi)包裝（如裝袋等熱合包裝）工藝變量 1113、外包裝 GOTOBUTTON_Toc45708694012（1）產(chǎn)品外觀 GOTOBUTTON_Toc45708694112（2）成品質(zhì)量檢驗 GOTOBUTTON_Toc45708694212（3）印刷包材料的物料平衡 GOTOBUTTON_Toc45708694312（4）產(chǎn)成品總物料平衡 GOTOBUTTON_Toc4570869441214、質(zhì)量保證 13（1）文件完整 13（2）正確的檢驗方法 GOTOBUTTON_Toc45708694713（3）檢驗結(jié)果正確 GOTOBUTTON_Toc45708694813六.進度安排 GOTOBUTTON_Toc457086949131、驗證批次 GOTOBUTTON_Toc457086950132、時間安排 GOTOBUTTON_Toc45708695113七、擬訂日常監(jiān)測程序及驗證周期 14八.驗證結(jié)果評定與結(jié)論 14九.附件 GOTOBUTTON_Toc45708695414

一、目的為評價XXX片主配方和生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案）的可行性和重現(xiàn)性，以及生產(chǎn)系統(tǒng)要素和生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化因素，特根據(jù)GMP要求制定本驗證方案，對其整個生產(chǎn)過程進行驗證，以按保證在正常的生產(chǎn)條件下，生產(chǎn)出質(zhì)量合格、均一、穩(wěn)定的XXXX片。驗證過程應(yīng)嚴格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進行，若因特殊原因確需變更時，應(yīng)填寫驗證方案變更申請及批準書（附件1），報驗證小組批準。二、范圍本驗證方案適用于在本方案指定的廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝條件下XXX片的生產(chǎn)，當上述條件改變時，應(yīng)重新驗證。三、職責(zé)1、驗證小組（1）負責(zé)驗證方案的審批。（2）負責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。（3）負責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。（4）負責(zé)驗證報告的審批。（5）負責(zé)發(fā)放驗證證書。（6）負責(zé)再驗證周期的確認。2、設(shè)備工程部（1）負責(zé)組織試驗所需儀器、設(shè)備的驗證。（2）負責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。（3）負責(zé)設(shè)備的維護保養(yǎng)。3、質(zhì)量管理部（1）負責(zé)擬訂驗證方案。（2）負責(zé)收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結(jié)果進行分析后，起草驗證報告，報驗證小組。4、中心檢驗室（1）負責(zé)取樣及對樣品的檢驗。5、生產(chǎn)部（1）負責(zé)驗證方案的實施。（2）負責(zé)設(shè)備的操作。四．有關(guān)背景材料1、產(chǎn)品概況2、背景本公司于XXXX年X月完成了XXXX片生產(chǎn)用廠房設(shè)施、空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)、工藝用水處理系統(tǒng)、主要生產(chǎn)設(shè)備的驗證工作，均符合設(shè)計要求以及生產(chǎn)工藝的要求。在XXX片中試階段，根據(jù)中試批次的質(zhì)量情況和穩(wěn)定性試驗小結(jié)，建立了大批量生產(chǎn)的主配方及生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案），投入正式生產(chǎn)前，擬對其生產(chǎn)工藝進行驗證。3、生產(chǎn)工藝：XXX片是按照下述工藝文件進行生產(chǎn)的。（1）工藝規(guī)程：XXX片工藝規(guī)程（見附件2）。（2）主配方：XXX片主配方（見附件3）。（3）工藝流程圖：XXX片工藝流程圖（見附件4）。4、設(shè)備：生產(chǎn)XXX片的所用主要設(shè)備（見附件5）。所列設(shè)備均通過安裝確認、運行和性能確認。5、相關(guān)文件、規(guī)程：與XXX片生產(chǎn)有關(guān)的主要文件（見附件6）。五、驗證項目、評價方法及標準1、人員：列出參加生產(chǎn)操作及檢驗的所有人員的名單，評價其培訓(xùn)及健康檢查情況是否符合GMP及操作的要求。（1）培訓(xùn)A、評價方法：查閱培訓(xùn)檔案，確認是否對有關(guān)操作者進行了相關(guān)培訓(xùn)，包括：GMP及藥品管理法培訓(xùn)安全防護規(guī)程微生物基礎(chǔ)知識及微生物污染的防范培訓(xùn)所在崗位相關(guān)設(shè)備的操作、清洗、維修保養(yǎng)規(guī)程進出生產(chǎn)控制區(qū)更衣技術(shù)培訓(xùn)崗位操作培訓(xùn)生產(chǎn)過程質(zhì)量控制培訓(xùn)B、標準：上崗操作人員已經(jīng)接受了相關(guān)的知識及操作技術(shù)培訓(xùn)，并經(jīng)考核合格，培訓(xùn)及考核均在有效期內(nèi)。（2）健康檢查A、評價方法：查閱生產(chǎn)操作人員健康檔案，考察參加生產(chǎn)操作的所有人員是否進行了健康檢查，身體健康。B、標準：參加生產(chǎn)操作的人員均進行了規(guī)定項目的健康檢查，各項指標正常，身體健康，健康檢查結(jié)果在有效期內(nèi)。2、生產(chǎn)環(huán)境（1）操作間溫度和相對濕度。A、目的：確認操作間溫濕度控制符合產(chǎn)品工藝要求。B.評價方法：在每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準備開始前，檢查并記錄各操作間的溫度及相對濕度，在操作過程中每間隔l小時記錄一次溫度和相對濕度。C、標準：溫度和濕度應(yīng)在要求限度之內(nèi)。溫度：18～26℃，相對濕度：45～65%。（2）操作間懸浮粒子數(shù)A、目的：確認操作間環(huán)境控制符合標準規(guī)定的要求。B、評價方法：按“潔凈區(qū)(室)懸浮粒子檢測操作規(guī)程”檢測操作間的懸浮粒子數(shù)。C、標準：檢測結(jié)果應(yīng)符合30萬級潔凈級別的要求。（3）操作間空氣微生物計數(shù)A、目的：確認操作間環(huán)境控制符合標準規(guī)定的要求。B、評價方法：按“潔凈區(qū)(室)沉降菌檢測操作規(guī)程”規(guī)定的取樣方案及檢驗方法，檢測空氣中的沉降菌。C、標準：空氣中的微生物數(shù)應(yīng)符合30萬級潔凈區(qū)標準的要求。（4）操作間、設(shè)備、操作人員表面微生物計數(shù)。A、目的：確認操作間、設(shè)備、操作人員表面微生物數(shù)負荷標準規(guī)定的要求。B、評價方法：按相關(guān)檢測操作規(guī)程規(guī)定的取樣方案及無菌擦拭試驗法取樣檢查操作間、設(shè)備、設(shè)施、操作人員表面的微生物數(shù)。C、標準：各種表面的微生物數(shù)應(yīng)符合相應(yīng)的微生物限度要求。（5）操作間壓差A(yù)、目的：確認操作間壓差控制符合GMP及標準規(guī)定的要求。B、評價方法：生產(chǎn)操作前及生產(chǎn)操作過程中，每隔1小時在自動空氣壓差表上讀取并記錄一次控制區(qū)與其它區(qū)域的空氣壓差。C、標準：在生產(chǎn)操作過程中，控制區(qū)應(yīng)始終對一般生產(chǎn)區(qū)域保持相對正壓，產(chǎn)塵工序?qū)ζ渌鼭崈糸g保持相對負壓。（6）操作間清潔、清場A、目的：確認操作間的清潔清場能夠有效防止污染與交叉污染。B、評價方法：在每批產(chǎn)品生產(chǎn)操作前，檢查相應(yīng)操作間、設(shè)備容器具等的清場、清潔情況。C、標準：所有相關(guān)房間內(nèi)應(yīng)清潔、干燥，無無關(guān)的任何物料與文件以及前一批產(chǎn)品的殘余物。3、公用介質(zhì)（1）純化水：本廠純化水系統(tǒng)經(jīng)驗證且驗證結(jié)果表明本廠純化水符合純化水質(zhì)量標準。A、目的：確認純化水質(zhì)量符合質(zhì)量標準的要求。B、評價方法：審查并記錄總送水口、總回水口、貯水罐的純水質(zhì)量（理化檢驗與微生物學(xué)檢驗）。C、標準：開始驗證前連續(xù)3周中的檢驗結(jié)果符合純水質(zhì)量標準要求，純水質(zhì)量穩(wěn)定并無逐漸接近不合格限度的趨勢。4、原輔料、包裝材料（1）質(zhì)量A、目的：確認驗證生產(chǎn)的原輔料、包裝材料符合質(zhì)量標準的要求。B、評價方法：檢查XXX片使用的所有原輔料、包裝材料是否有既定的質(zhì)量標準，能否嚴格按照質(zhì)量標準及檢驗規(guī)程進行質(zhì)量控制。C、標準：所有原輔料、包裝材料均有符合法定要求的質(zhì)量標準，驗證所用的原輔料、包裝材料按標準進行檢驗并符合質(zhì)量標準要求。（2）貯存條件A、目的：確認原輔料、包裝材料的貯存條件符合規(guī)定的要求。B、評價方法：檢查各種物料特別是原輔料、內(nèi)包裝材料的貯存條件，是否按各自要求的條件貯存。C、標準：各種物料按正確的條件貯存。5、設(shè)備（1）設(shè)備清潔A、目的：確認設(shè)備清潔狀況能夠有效防止污染與交叉污染。B、評價方法：每批產(chǎn)品開始操作前，檢查所使用的各種設(shè)備、容器、用具的清潔狀況并記錄。C、標準：所有設(shè)備、容器、用具等清潔干燥，無前一批產(chǎn)品的殘余物。（2）設(shè)備維護保養(yǎng)和運行狀況A、目的：確認設(shè)備維護保養(yǎng)狀況符合標準規(guī)定的要求，運行狀況良好。B、評價方法：每批產(chǎn)品開始操作前，檢查所使用的各種設(shè)備的維護保養(yǎng)情況及維護保養(yǎng)記錄。C、標準：設(shè)備維護保養(yǎng)狀況符合標準規(guī)定的要求，運行狀況良好。6、工藝文件（1）工藝文件的正確性A、目的：確認工藝文件的正確性。B、評價方法：核對主配方、生產(chǎn)規(guī)程是否是現(xiàn)行批準的文件，并已正確簽發(fā)（核對批號）。C、標準：主配方及生產(chǎn)規(guī)程是現(xiàn)行批準的文件，并已正確簽發(fā)。（2）操作規(guī)程的明確性A、目的：確認操作規(guī)程的明確性。B、評價方法：在生產(chǎn)操作過程中，對照操作者的實際操作檢查各項操作規(guī)程是否清楚、明確和充分。C、標準：已載入操作規(guī)程的指令清楚、明確、充分，操作人員能夠如實地遵守。（3）生產(chǎn)指令的正確性A、目的：確認生產(chǎn)指令的正確性。B、評價方法：審核主配方、生產(chǎn)指令的指令內(nèi)容，以保證其執(zhí)行過程不會引起偏差或影響產(chǎn)品質(zhì)量。C、標準：主配方、生產(chǎn)指令中的指令正確，不易引起誤操作。7、原輔料粉碎工藝變量（1）目的：評價粉碎工藝的穩(wěn)定性。（2）評價方法：所用生產(chǎn)設(shè)備：粉碎機型號設(shè)備編號所用稱量器具：臺秤型號設(shè)備編號工藝條件：包括篩目大小、藥粉的細度、進出料速度等。粉碎機轉(zhuǎn)數(shù)（固定）：轉(zhuǎn)/分；篩底目數(shù)：目；加料速度：kg/分。漩渦振動篩：篩網(wǎng)目數(shù)：目加料速度：kg/分取樣：分別在混合時間XX分鐘，取樣。在混合機開始的1/3部分A、中間的1/3部分B、末尾的1/3部位C分別取3個樣品，每個樣品g。檢測項目：檢測藥粉的細度，并計算過篩率（計算粉碎收率用XX目標準篩將樣品過篩，稱量能通過篩網(wǎng)的樣品重量）和物料平衡率。（3）標準：按制定的工藝規(guī)程粉碎，粉碎后物料應(yīng)符合質(zhì)量標準的要求，原料粉通過XX目，過篩率≥％，過篩、粉碎工藝合理。8、預(yù)混合工藝變量（1）目的：評價預(yù)混合工藝的穩(wěn)定性。（2）評價方法：所用生產(chǎn)設(shè)備：混合機型號設(shè)備編號所用稱量器具：臺秤型號設(shè)備編號工藝條件：包括投料順序、投料量、混合轉(zhuǎn)速、試驗的不同混合時間等。投料順序：XXX片藥粉→投料量：按配料單配料投料混合轉(zhuǎn)速：XX次/分取樣：分別在混合時間XX分鐘，取樣。在混合機開始的1/3部分A、中間的1/3部分B、末尾的1/3部位C分別取3個樣品，每個樣品g。檢測項目：檢測不同混合時間的含量均勻度、水分。計算預(yù)混合收率和物料平衡率。（3）標準：按制定的工藝規(guī)程混合，混合后物料應(yīng)符合質(zhì)量標準的要求。9、制粒工藝變量（1）目的：制粒工藝的穩(wěn)定性，確認按制定的工藝規(guī)程生產(chǎn)的顆粒能夠達到質(zhì)量標準的要求。（2）評價方法：所用生產(chǎn)設(shè)備：制粒機型號設(shè)備編號整粒機型號設(shè)備編號所用稱量器具：臺秤型號設(shè)備編號工藝條件：包括物料初步干燥溫度、時間、粘合劑濃度及用量、噴液流量、噴液霧化氣閥的壓力、噴液后干燥溫度和時間、整粒篩網(wǎng)規(guī)格和目數(shù)。粘合劑濃度：初步干燥：進風(fēng)溫度：出風(fēng)溫度：干燥時間：噴液流量：霧化氣閥：主氣閥：副氣閥：噴液后干燥：進風(fēng)溫度：出風(fēng)溫度：干燥時間：整粒規(guī)格：取樣：整粒后在10個不同的部位分別取樣，每個樣品g。檢測項目：檢查整粒篩網(wǎng)的完整性；檢測水分含量、粒度分布、松密度。計算制粒收率和物料平衡率。（3）標準：按制定的工藝規(guī)程制粒，所生產(chǎn)的顆粒應(yīng)符合質(zhì)量標準的要求。10、總混工藝變量（1）目的：評價總混工藝的穩(wěn)定性，確認按制定的工藝規(guī)程總混后的顆粒能夠達到質(zhì)量標準的要求。（2）評價方法：所用生產(chǎn)設(shè)備：混合機型號設(shè)備編號所用稱量器具：臺秤型號設(shè)備編號工藝條件：包括投料順序、投料量、混合轉(zhuǎn)速、不同的混合時間。投料順序：合格顆?！o料→投料量：按配料單配料投料混合轉(zhuǎn)速：XX/次取樣：總混后在混合機開始的1/3部分A、中間的1/3部分B、末尾的1/3部位分別取3個樣品，每個樣品g。檢測項目：檢測含量均勻度、水分含量、粒度分布、松密度、顏色均勻度。計算總混收率和物料平衡率。（3）標準：按制定的工藝規(guī)程混合，總混后顆粒應(yīng)符合質(zhì)量標準的要求。11、壓片工藝變量（1）目的：評價壓片工藝的穩(wěn)定性，確認按制定的工藝規(guī)程壓片后的片劑能夠達到質(zhì)量標準的要求。（2）評價方法：所用生產(chǎn)設(shè)備：壓片機型號設(shè)備編號所用稱量器具：臺秤型號設(shè)備編號工藝條件：壓片機轉(zhuǎn)速、壓力、壓片時間等。壓片機轉(zhuǎn)速：壓力時間：取樣：每15分鐘取樣1次，直至300分鐘。每個樣品片。檢測項目：外觀、片重差異、厚度、硬度、脆碎度、崩解時限、含量。計算壓片收率和物料平衡率。（3）標準：按制定的工藝規(guī)程壓片，片劑應(yīng)符合質(zhì)量標準的要求。11、內(nèi)包裝（如裝袋等熱合包裝）工藝變量（1）目的：評價內(nèi)包裝的穩(wěn)定性，確認包裝機按設(shè)定的運行條件包裝的產(chǎn)品能夠達到質(zhì)量標準的要求。（2）評價方法：所用生產(chǎn)設(shè)備：包裝機型號設(shè)備編號工藝條件：包括運行速度、熱封溫度、熱合壓力等。熱封溫度：XXX℃。取樣：每15分鐘取樣一次，直至包裝XXX分鐘以后。檢測項目：檢查包裝外觀質(zhì)量；檢測裝量、滲漏率。（3）標準：按設(shè)定的包裝條件進行包裝，包裝后的產(chǎn)品應(yīng)符合質(zhì)量標準的要求。12、外包裝（1）產(chǎn)品外觀A、目的：評價外包裝操作的穩(wěn)定性。B、評價方法：在包裝生產(chǎn)過程中，QA按照包裝質(zhì)量控制表的要求每隔30分鐘進行一次檢查，重點應(yīng)注意檢查異物和產(chǎn)品外觀物理特性。C、標準：產(chǎn)品包裝外觀合格，在包裝生產(chǎn)過程中無異?，F(xiàn)象。（2）成品質(zhì)量檢驗A、目的：對產(chǎn)品質(zhì)量進行最終評價。B、評價方法：將全批混合樣品進行檢驗，樣品必須包括生產(chǎn)最初階段、中間階段及結(jié)束階段的產(chǎn)品。C、標準：全部檢驗結(jié)果均符合質(zhì)量標準的要求。（3）印刷包材料的物料平衡A、目的：評價生產(chǎn)過程中對印刷包裝材料的控制能力。B、評價方法：審核印刷包材的物料平衡表。C、標準：小盒、說明書、大箱的物料平衡應(yīng)為l00％。（4）產(chǎn)成品總物料平衡A、目的：評價生產(chǎn)過程中的物料平衡控制。B、評價方法：審核產(chǎn)成品物料平衡表。C、標準：產(chǎn)成品的物料平衡應(yīng)為99.5～100.5％。14、質(zhì)量保證（1）文件完整A、目的：評價生產(chǎn)過程中文件的形成及控制。B、評價方法：審核生產(chǎn)過程中QA檢查結(jié)果是否正確并記錄成正確文件。C、標準：全部質(zhì)量文件均完整、正確。（2）正確的檢驗方法A、目的：評價檢驗方法的正確性。B、評價方法：審核所有檢驗過程是否均按檢驗規(guī)程規(guī)定的檢驗方法進行。C、標準：所有檢驗方法均與檢驗規(guī)程一致。（3）檢驗結(jié)果正確A、目的：對生產(chǎn)過程中各種檢驗結(jié)果進行評價。B、評價方法：審核生產(chǎn)過程中檢驗結(jié)果是否在規(guī)定的標準范圍內(nèi)（若有任何不符合規(guī)定的結(jié)果均應(yīng)查明原因，并由質(zhì)量管理部經(jīng)理簽署意見）。C、標準：所有檢驗結(jié)果均符合標準要求。六、進度安排1、驗證批次:本驗證試驗應(yīng)連續(xù)進行3批。2、時間安排項目負責(zé)人進度要求備注 七、擬訂日常監(jiān)測程序及驗證周期質(zhì)量管理部負責(zé)根據(jù)工藝驗證情況，起草驗證報告，擬訂再驗證周期，報驗證小組審核。八、驗證結(jié)果評定與結(jié)論質(zhì)量管理部負責(zé)收集各項驗證、試驗結(jié)果記錄，根據(jù)驗證、試驗結(jié)果起草驗證報告，報驗證小組。驗證小組負責(zé)對驗證結(jié)果進行綜合評審，做出驗證結(jié)論，發(fā)放驗證證書（附件7），確認再驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應(yīng)包括：驗證試驗是否有遺漏？驗證記錄是否完整？驗證過程中驗證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準？驗證試驗結(jié)果是否符合標準要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進一步補充試驗？生產(chǎn)工藝是否穩(wěn)定，按此工藝生產(chǎn)能否得到質(zhì)量均一、穩(wěn)定的產(chǎn)品？有無需要改進的設(shè)備