2021年腫瘤化療所致惡心嘔吐的藥物治療

2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.07腫瘤化療所致惡心嘔吐的藥物治療歐陽光明(2021.03,07)化療是目前惡性腫瘤治療的手段之一,然而化療藥物引起的惡心嘔吐（CINV）不良反應(yīng)日漸普遍且嚴重，已成為臨床不得不面臨的一個嚴峻問題:如果控制不理想.將影響患者的生活質(zhì)通、降低治療的依從性。化療患者出現(xiàn)CINV的危險因素主要有化療藥物成分、性另I」（女性）、年齡（低于50歲）及惡白或嘔吐史。對CINV的藥物預(yù)防和治疙腫瘤支持治療多國協(xié)作組織（MASCC）2008年3月更新了有關(guān)指南。化療藥物按使用后發(fā)生嘔吐的頻次分成高、中、低和極低致吐風(fēng)險四類。其中單次靜脈給藥二如順粕、氮芥和環(huán)磷酰胺（N1500mg/m2等發(fā)生嘔吐頻次＞90%,為高致吐化療藥物:奧沙利粕、阿糖胞苷（＞1mg/m2）,卡粕、異環(huán)磷R胺、環(huán)確跌腰和慈環(huán)類藥物發(fā)生嘔吐頻次在30%-90%,為中致吐化療藥物;紫杉類、依托泊苷、甲氨蝶呤等及單克隆抗體類藥物發(fā)生致吐頻次在10%—30%,為低致吐化療藥物。長春堿類、百消安、氟達拉濱致吐頻次＜10%.為極低致吐化療藥物?？诜鼓[瘤藥物也有相應(yīng)的分類。臨床依據(jù)惡心嘔吐出現(xiàn)的時間與化療藥物使用時間的關(guān)系，將CINV分為急性、延遲性和預(yù)期性三類。急性CINV是指發(fā)生于接受化療藥物后24小時內(nèi)所出現(xiàn)的惡心和（或）嘔吐；延遲性CINV是指接受化療藥物24—120小時間出現(xiàn)的惡心和（或）嘔吐；預(yù)期性ClNV是指發(fā)生于化療前2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編

2021.03.072021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.07或化療給藥同時，系條件反射所致.常見于既往化療期間惡心嘔吐癥狀控制不佳者。根據(jù)預(yù)防和治療CINV的療效，臨床目前有：較高治療指數(shù)藥物、較低治療指數(shù)藥物和輔助藥物三大類藥物。1.較高治療指數(shù)藥物1.1地塞米松糖皮質(zhì)激素用于預(yù)防CINV時有很高的治療指數(shù)，是最常用的止吐藥之一。單劑量應(yīng)用適合于接受低致吐風(fēng)險藥物化療者，與5-HT3受體阻斷劑和阿瑞吡坦三藥聯(lián)用對接受高、中致吐風(fēng)險化療者的急性嘔吐具有獨特療效。地塞米松預(yù)防遲發(fā)性ClNV的療效也已獲得了臨床研究證實。地塞米松給藥方便.許多臨床研究證實.地塞米松能增加接受高致吐風(fēng)險藥物化療者的化療效果。MASCC最新的預(yù)防CINV的治療指南中對地塞米松推薦劑量如表1。1.25-HT3受體阻斷劑目前國內(nèi)臨床上常用的5-HT3受體阻斷劑有：昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊值1@向6仃0口)、托烷司瓊(tropisetron)、阿扎司瓊包2@56仃0口)等，上述藥物作用機制大致相同。其差異主要在于與受體的作用方式、親和力、量效曲線關(guān)系和藥動學(xué)特征及藥物代謝酶。多項臨床研究顯示。各種5-HT。受體阻斷劑在預(yù)防化療后急性CINV和遲發(fā)性ClNV方面療效和安全性相似。5-HT。受體阻斷劑成為目前預(yù)防CINV最有效的藥物之一。尤其是對急性CINV有效率高、耐受性好。*歐陽光明*創(chuàng)編 2021.03.07

2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.071.2.1昂丹司瓊首個上市的司瓊類藥物.口服吸收迅速，達峰時間約為1.5小時?？诜^對生物利用度約為60%?？诜挽o脈滴注鹽酸昂丹司瓊的體內(nèi)代謝情況大致相同。藥物消除半衰期（丹陀B）約為3小時。穩(wěn)態(tài)表觀分布容積約為140晨血漿蛋白結(jié)合率是70%-80%。主要由肝臟代謝，由糞尿排出。從尿中排出的原形藥小于5%。對于高度催吐的化療藥物引起的CINV:化療前15分鐘、化療后4和8小時各靜脈注射昂丹司瓊8mg。停止化療后每8—12小時口服昂丹司瓊片8mg,連用5日；對催吐程度不太強的化療藥物引起的CINV:化療前15分鐘靜脈注射昂丹司瓊8mg,以后每8—12小時口服昂丹司瓊片8mg,連用5日。1_2.2格拉司瓊格拉司瓊成人推薦用量通常為3mg,于化療前30分鐘靜脈給藥。大多數(shù)患者只需給藥一次，對CINV的預(yù)防作用可超過24小時，必要時可增加給藥次數(shù)1—2次。但日最高劑量不超過9mg。輸注時間不少于5分鐘。老年人和肝、腎功能不全者無需調(diào)整劑量。健康受試者靜注本品20或40mg/kg后，平均血漿峰濃度為13.7和42.8,血漿f1/2B約3.1—5.9小時。本品在體內(nèi)分布廣泛，血清蛋白結(jié)合率約為65%。其隨糞便和尿液排泄。1.2.3托烷司瓊托烷司瓊推薦劑量為一日5mg。于第1天在化療前快速靜脈滴注.第2—6天可改為口服5mg膠囊，于早展起床時（至少于早餐前1小時）用水送服。代謝障礙者在為期6天的使用中，無需減少劑*歐陽光明*創(chuàng)編 2021.03.07

*歐陽光明*創(chuàng)編 2021.03.07量。一般不推薦用于兒童。健康志愿者靜脈注射托烷司瓊，fl,2B約為7.3—30.3小時.表觀分布容積（叨約為400—600L,蛋白結(jié)合率約為59%—71%。代謝正常者的fl腔B約7—10小時。本品的總體清除率約為1升，分種，其中經(jīng)腎清除的約為10%。2.4阿扎司瓊動物試驗表明，鹽酸阿扎司瓊對大鼠大腦皮質(zhì)5-HT。受體親和力比甲氧氯普胺約強410倍，為恩丹西酮的2倍.與格拉司瓊基本相同。藥動學(xué)研究顯示，健康男性志愿者靜注本品10mg后，3分鐘時血漿中原形藥的濃度為190.5IJg,mL,其藥動學(xué)是線性的。本品呈雙向消除。t1/2a和t1/2B分別為0.13小時和4.3小時。對接受順粕治療的惡性腫瘤患者，靜注本品10mg后，終末半衰期為7.3±1.2小時，較健康人長。原形藥24小時隨尿液排泄量為劑量的（64.3%±15%）。5帕洛諾司瓊新型高選擇性5-HT。受體阻斷劑，對5-HT3受體的選擇性好、親和力高。帕洛諾司瓊對表達5-HT。受體的293EI細胞和NGl08細胞的親和力分別是鹽酸格拉司瓊的9.5倍和23.2倍；臨床研究表明，單次靜脈注射帕洛諾司瓊預(yù)防急性ClNV的療效高于昂丹司瓊或格拉司瓊；同時由于其血漿消除半衰期長達40小時，較同類藥物長（格拉司瓊8.9小時。多拉司瓊7.5小時，托烷司瓊7.3小時，昂丹司瓊4小時），控制延遲性CINV的療效顯著。MASCC最新的預(yù)防CINV的治療指南中對5-HT3受體阻斷劑的推薦劑量見表2。2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編

2021.03.072021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.07用fCINV的指l柯推薦劑量’隨機研究方案為一日2次.每次8mg”部分首選1mg劑量：在中度致吐的小型隨機研究和高度致吐的2期臨床研究中目前5-HT3受體阻斷劑對延遲性CINV的療效尚存在爭議。所以在所有接受順粕和其他高致吐風(fēng)險藥物化療的患者，推薦應(yīng)用地塞米松和阿瑞吡坦二聯(lián)藥物預(yù)防遲發(fā)性CINV。不推薦5-HT3受體阻斷劑和地塞米松二藥聯(lián)用。對于接受中致吐風(fēng)險藥化療(不包括蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療)的患者，推薦單用地塞米松或5-HT3受體阻斷劑。總的來看，5-HT。受體阻斷劑的耐受性良好，而且最關(guān)鍵的一點是這類藥物沒有椎體外系反應(yīng)。常見不良反應(yīng)包括頭痛、便秘、腹瀉、鎮(zhèn)靜、輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高等。過量可能出現(xiàn)幻視和血壓升高。也有引起一過性心電圖改變的報道。1.3NK-l受體拈抗劑阿瑞吡坦(aprepitanl)及福沙吡坦(fosapitant)是目前上市用于止吐的NK.1受體拮抗劑。阿瑞吡坦2003年在美國上市。2008年1月美國上市阿瑞吡坦的前體藥物靜脈用福沙吡坦二甲葡胺注射液。NK-1受體是速激肽(NKA)P物質(zhì)3戶的結(jié)合位點，位于腦干嘔吐中樞和胃腸道。動物試驗證明SP能誘發(fā)嘔吐.而特異性阻斷該受體的藥物能預(yù)防所有致吐刺激物(包括順粕)導(dǎo)致的嘔吐。多項臨床研究證明m,包含阿瑞吡坦的止吐方案在預(yù)防高、中致吐風(fēng)險藥物(尤其以順粕為主的化療藥物)導(dǎo)致的急性和遲發(fā)性CINV時療效更佳，而且不加重不良反應(yīng)。阿瑞吡坦還是細胞色素*歐陽光明*創(chuàng)編 2021.03.07

2021.03.07*歐陽光明*創(chuàng)編2021.03.07P450（CYP）3A4的中度抑制劑。理論上由于某些止吐藥（如糖皮質(zhì)激素）和化療藥（如環(huán)磷酰胺和多西他賽）為CYP3A4的底物，當(dāng)其與阿瑞吡坦聯(lián)用時代謝會受到影響。因此，當(dāng)聯(lián)用糖皮質(zhì)激素和阿瑞吡坦時前者的劑量應(yīng)減低。但這并不適用于接受含糖皮質(zhì)激素化療方案者。目前臨床上也未見標(biāo)準用法及用量的阿瑞吡坦與上述化療藥合用導(dǎo)致臨床后遺癥的任何證據(jù)。新指南建議，目前只按已確定的阿瑞吡坦的劑量和方案用藥。對急性CINV的預(yù)防，接受高致吐風(fēng)險藥物化療者以及接受蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療的患者推薦5-HT3受體阻斷劑、地塞米松和阿瑞吡坦（一次125mg）聯(lián)用。對所有接受順粕和其他高致吐風(fēng)險藥物化療的患者，推薦應(yīng)用地塞米松和阿瑞吡坦（一次80mgx2日）二聯(lián)藥物預(yù)防遲發(fā)性CINV,不再推薦5-HT。受體阻斷劑和地塞米松二藥聯(lián)合。對于接受蒽環(huán)類藥物和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療的患者，推薦應(yīng)用阿瑞吡坦單藥治療。目前還有一些新的NK.1受體拮抗劑正在進行臨床前或臨床研究，如Vofopitanl（GR-205171）、CJ.11974、CP-122721等。其療效還有待進一步證實。上述3類藥物對高、中度CINV的治療中，聯(lián)合或組合應(yīng)用、不良反應(yīng)極少，應(yīng)用安全。MASCC最新的CINV預(yù)防治療指南推薦的防治CINV方案見表3。沒有使用過阿瑞吡坦預(yù)防急性CINV的患者可以口服地塞米松。不能使用糖皮質(zhì)激素時可以選擇5-HT3受體阻斷劑。特別說明的是。*歐陽光明*創(chuàng)編 2021.03.07

*歐陽光明*創(chuàng)編 2021.03.07接受多天順粕方案的患者對急性CINV應(yīng)使用5-HT。受體阻斷劑合并地塞米松，延遲性CINV使用地塞米松，考慮帕洛諾司瓊(1,3,5天靜脈注射0.25mg)。2.較低治療指數(shù)藥物與輔助藥物甲氧氯普胺(metocIopramide)、丁酰苯類、吩睡嗪類和大麻酯類藥物為較低治療指數(shù)藥物。對接受高致吐風(fēng)險藥物化療的患者，這類止