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文檔簡介
原文:EnvelopmentofthehepatitisBvirusnucleocapsidVOLKERBRUSS作者單位:DepartmentofMedicalMicrobiology,UniversityofGottingen,D-37075Gottingen,Germany發(fā)表刊物:VirusResearch106(2004)199–209以下為中文翻譯稿:乙型肝炎病毒核殼的包膜化過程摘要:乙型肝炎病毒(HBV)是一種二十面體的有包膜的DNA病毒,其復(fù)制具逆轉(zhuǎn)錄過程。HBV衣殼的晶體結(jié)構(gòu)也已經(jīng)闡明,其組分為有一種蛋白(C蛋白)構(gòu)成,衣殼直徑為36nm。病毒的包膜含有三種多次跨膜的蛋白(S,M和L蛋白),并且這些蛋白有著共同的C端。這些包膜蛋白不僅作為病毒包膜的組分從感染的細(xì)胞中釋放,大多數(shù)還組裝成一種直徑22nm的不含衣殼的亞病毒脂蛋白顆粒從細(xì)胞中釋放,它的量超過所需的一萬倍。病毒衣殼的組裝發(fā)生在胞質(zhì)中,3.5kb的RNA分子及一些病毒和細(xì)胞因子也被一起包裝進(jìn)去。這種新形成的衣殼不能被有效包膜進(jìn)去。在衣殼腔體內(nèi)的病毒DNA基因組的逆轉(zhuǎn)錄合成的發(fā)生需要形成一種出芽復(fù)合物的狀態(tài)。包膜化過程發(fā)生在高爾基前體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)中。這個過程需要S和L蛋白,而不需要M蛋白。L蛋白形成兩個不同的跨膜結(jié)構(gòu)。在細(xì)胞質(zhì)一側(cè)的膜上,此蛋白N一端一部分的異構(gòu)是形成出芽結(jié)構(gòu)必需條件。在這個區(qū)域,一個長22個氨基酸的區(qū)段的遺傳學(xué)圖譜已經(jīng)完成,被證實是在形態(tài)發(fā)生過程有著重要作用。這個區(qū)域大概介導(dǎo)了與衣殼的聯(lián)系。第二個結(jié)構(gòu)域是在S蛋白的細(xì)胞質(zhì)側(cè)的環(huán)狀區(qū)域。一個相似的基因特征在兩小的衣殼白表面區(qū)域被發(fā)現(xiàn),它大概還介導(dǎo)了在包裝過程中與包膜蛋白的相互作用。前言:乙肝病毒是嗜肝DNA病毒科的代表種,這個科由一小類有包膜的DNA病毒組成,它們?yōu)槎骟w結(jié)構(gòu),在特異性宿主的肝細(xì)胞中經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄過程復(fù)制(GanemandSchneider,2001)。這個科的一些成員可以感染哺乳類,例如土拔鼠肝炎病毒(WHV),或者鳥類,例如鴨乙肝病毒(DHBV),此病毒作為了重要的乙肝感染研究模型。病毒DNA基因組相對較?。ù蠹s3kb),它僅有4個(為哺乳類病毒),或3個(為鳥類病毒)開放閱讀框(見圖1)。因此,嗜肝DNA病毒顆粒僅由少數(shù)不同的病毒蛋白組成,一種蛋白形成衣殼外層蛋白,一種形成逆轉(zhuǎn)錄酶,另外兩種或三種蛋白則構(gòu)成包膜組分。這些少量的結(jié)構(gòu)蛋白使肝炎病毒成為了一種在研究二十面體病毒包裝過程中相當(dāng)適合的模型(Nassal,1996)。圖1.乙型肝炎病毒基因組。長3221bp的環(huán)形HBV基因組,帶有4個開放閱讀框(黑粗線表示),分別為C、E、P和X。它們編碼衣殼蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白、逆轉(zhuǎn)錄酶和一種調(diào)節(jié)蛋白。白色箭頭表示起始密碼。啟動子(C、PS1、PS2和X)用黑色箭頭表示,單一的Poly(A)加尾信號用長方盒表示。開放閱讀框E產(chǎn)生三個同尾蛋白(S、M和L),用細(xì)線表示。包膜蛋白區(qū)域前體S1、S2和S也在圖中標(biāo)示。乙肝導(dǎo)致了人類肝臟的感染和發(fā)炎(HollingerandLiang,2001)。在世界范圍內(nèi),超過3億的人是乙肝攜帶者。病毒的傳播依靠親本的途徑,例如母親生產(chǎn)嬰兒,通過靜脈的吸毒方式以及性交過程。不僅僅因為它們在醫(yī)療中的重要作用,而且因為它們獨(dú)特的生物學(xué)和小的基因級結(jié)構(gòu),嗜肝DNA病毒在過去被廣泛研究。在研究過程中遇到的主要障礙是缺少感染乙肝的小的實驗動物模型,一直到現(xiàn)在,也還是缺少一種有感染性的細(xì)胞系(Griponetal.,2002)。慶幸的是,來自于肝癌細(xì)胞的細(xì)胞系,例如HepG2和Huh7,當(dāng)它們轉(zhuǎn)染進(jìn)病毒基因組后可以產(chǎn)生感染性的病毒顆粒(Acsetal.,1987;Yaginumaetal.,1987)。因此,嗜肝DNA病毒可以在體外進(jìn)行形態(tài)學(xué)研究,然而,乙肝病毒的產(chǎn)量還是相對較低。大概估計,每天每個肝細(xì)胞在體外感染期間釋放出1到10個病毒粒子(Nowaketal.,1996)。在體外這些數(shù)量并不會明顯提高。因此,通過電鏡觀察乙肝的出芽是非常困難的(RoingeardandSureau,1998)。砌無下張面是適關(guān)于屢乙肝歌復(fù)制殲的一院個簡系略的不回顧掩(G粗an得em貢a暖nd修S退ch沸ne堆id拜er脆,宅20騎01飲)昂,嗜矛肝病漁毒的鴉感染男早期濕并不乘是十冷分清蒙楚,幫直到風(fēng)現(xiàn)在抄,僅獄DH另BV脂的一謙個分洗子受考體被酷發(fā)現(xiàn)別和闡舍述,故其犯它的到都芬還是費(fèi)不十階分地盯確定胞(U紫rb超an蝕e否t策al恥.,映20繩00擱)娛。那這個療蛋白書,然那而懲在其班它的立一些氏細(xì)胞婆中消并沒論有表棄現(xiàn)出劑一種匙持續(xù)露的侵付染狀歉態(tài)礎(chǔ)。在盆進(jìn)入堅到細(xì)嗽胞質(zhì)區(qū)后,腥核衣賣殼被憶轉(zhuǎn)運(yùn)秀到細(xì)筍胞核規(guī)中驕并渣釋放冶出部水分雙箏鏈D瘡NA臭基因別組到豎核中魚(R著ab攤e戰(zhàn)et哄a芽l.厭,瑞20隔03藝)臣。嬌病毒側(cè)的D波NA屠被宿踐主因栗子修尋復(fù)成傅完整洪的雙濁鏈D橋NA勉復(fù)合屆物。趕四個施部分餐重疊棉的開仍放閱機(jī)讀框隸為哺溫乳動嬌物嗜砌肝病轉(zhuǎn)毒基轉(zhuǎn)因組妖編碼普的蛋臺白屬,依隸次暗為衣效殼蛋搭白C長,包鼠膜蛋田白,鋤表現(xiàn)撲出多且種功慧能的察有逆枯轉(zhuǎn)錄鍋酶活瘦性的望蛋白牛P和仿一種君調(diào)節(jié)配蛋白可X(姨見圖領(lǐng)1)骨,在輩鳥類眾肝炎趙病毒相中,搶基因脾X是跟缺失洗的。此雙鏈篇DN鴉A復(fù)江合物丟通過既宿主評因子聽,利杯用哺旁乳動滋物病猴毒中椒的4俊個起耗動子掙和一紗個P獵lo維y呀A尾乘加尾否位點閥完成獄轉(zhuǎn)錄烤。乙概肝蛋詢白C干和P塔的翻由譯起國始于拾啟動嫁子C沫處,嗚位于士獨(dú)一論天二夾的病其毒基調(diào)因組量加尾糕信號預(yù)上游顏約1登00叔bp錄處。就這個肌信號惡在第膝一個嘴掃描每機(jī)制駱中被息忽略狗,在德第二害次的垃時候咬產(chǎn)生扮一個仙沒有蘇切割么完成犧的未掏端冗色余R紀(jì)NA茂分子鹿(超太基因島組R睜NA鄉(xiāng)分子鋒)。更基因胳C轉(zhuǎn)鋼錄的肌位置顛靠頃5癥′儀端非嚼常近印,摩并被過翻譯史成蛋犧白C惡。另商外,拋這個治轉(zhuǎn)錄止的m職RN喚A翻貢譯的忍產(chǎn)物南為蛋鄉(xiāng)白P擁,它博來自耍于下你游的耽第二允個開賽放閱脹讀框瓶。李轉(zhuǎn)錄餐起始虛于啟置動子商C,哀在m障RN營A拼C的坦上游擊一點懸點處促,它器形成喇前體嚷C。賄蛋白枝C的瓶翻譯淚延伸榮,點并在喚N端宅產(chǎn)生勻一個患分泌概的信語號肽棚。這拴個信學(xué)號使比前體灣的蛋真白C格進(jìn)入欣內(nèi)質(zhì)庸網(wǎng)腔饞中,梁在N繼端和樂C尺端進(jìn)掏行蛋墻白的閱可溶可性加瓦工,戀并最勺后分公泌出無可溶昨的蛋顛白,護(hù)形成芬乙肝奧的抗些原毒e懸結(jié)構(gòu)罰。蛋導(dǎo)白C土的前慘體不壓參于勞病毒唱的復(fù)散制,灑也不缺參于鋤病毒從的形脂成和稍感染傾(C胸ha掩ng沒e瞎t爹al屠.,盡1以98誘7;洲S換ch閱li斷ch敵t召et那a燈l.葵,1藥98壘7)訴。它彩可能率作為醒感染礙的宿免主中痛的免芳疫調(diào)械節(jié)因怠子橋(M黨il寺ic梨h溫et刺a門l.渾,搶19傷98爪)秒。亞夠基因看組的穴轉(zhuǎn)錄印并翻糕譯成唉3個頸包膜陸蛋白凱(見胳下)蒼和蛋饅白X英。限蛋白遼P接鞋合于礎(chǔ)前體飾的超匆基因驕組核爪心的咸RN患A,輸位于野包裝亭信號婆處,鏟這個鉆復(fù)合號物產(chǎn)倦生的婆核衣毒殼蛋液白包善裹,曬在衣殿殼中既,通和過反封轉(zhuǎn)錄括形成松病毒雀的D怠NA油基因傘組答(S錘um傾me筑rs浴a孝nd粥Ma逼so星n,嫂1售98榜2)臨。豆第一淋步,接(+郵)鏈孤RN陵A川被反篩轉(zhuǎn)錄料成單泄鏈的烈(-稿)D姥NA籠,之吃后隨四即被恰降解旬。第康二步初,(異-滾)D舊NA衛(wèi)作為瓜模板皮合成棒(+記)D這NA擾。在演這個妄過程病中,隙基因劈組被成球化萄。(紛+)待鏈在家衣殼悶中并備沒有冊完成積,因戲此,獸基因罵組包賄含著瞎一個功單鏈探的缺廚口。濱核衣嬌殼此規(guī)時可壽以返鑼回到征細(xì)胞柔核中膊并釋茄放基究基因壽組到淹核質(zhì)習(xí)中,量完成?;蜇惤M的拆擴(kuò)增汁(T竹ut芽tl稻em脊an緣e怨t必al鎮(zhèn).,夜1澇98斤6)發(fā),或卷者衣鐘殼在踢細(xì)胞蝶內(nèi)的籃后-刺內(nèi)質(zhì)鋸網(wǎng)和災(zāi)前-盯高爾隙基體濃中形砍成包詞膜,頁作為群成熟紀(jì)的病埋毒顆桌粒分變泌到姜細(xì)胞偏外。易包膜姻化過旅程直漁接依置賴于塑包膜如蛋白儉和衣執(zhí)殼蛋卻白的印相互變作用腦。婆在以鄉(xiāng)下的倚部分草中,齡將討泡論亞紡狀態(tài)江乙肝腰的出改芽過尾程。示乙肝垃衣殼之和跨征膜的腳包膜襪蛋白林及病若毒的強(qiáng)亞結(jié)掘構(gòu)的必相互主作用殃,珠本文洞的大速多數(shù)桑介紹災(zāi)來自告于人燥類乙罷肝的煮研究茂,還舞有一繁些來孫自于導(dǎo)動物洽的嗜米肝煩DN垂A病猾毒。宿2、叮乙肝昨衣殼用蛋白墾乙肝猾的二棋十面柱體衣遇殼蛋蘇白由奉多拷流貝的娃蛋白朱C組夠成,案不同彎基因崖型的癥拷貝后數(shù)為鏡18既3或稻18啦5個眉氨基候酸。夠在不北同的約細(xì)胞訓(xùn)系中佛,此倘蛋白冤都痕能有最效地蛇表達(dá)瞎,例調(diào)如在壟細(xì)菌壘、酵株母、俊蛙卵撫細(xì)胞提和哺釣乳份動物貫細(xì)胞睜,賭并且陵在這督些細(xì)皺胞系垮中,腸在沒燕有其撤它乙才肝復(fù)偶合物校的存韻在下乳可以釣自我箭組裝山成為蠢衣殼理結(jié)構(gòu)堡。組辮裝開勤始于澆同源板二聚肺體的廁形成舊(Z珍ho播u修an僵d孤St列an彎dr奴in挺g,會1圣99身2)君,在貼第6銜1位浩的半旱胱氨究酸處斗形成萌二硫席鍵王(N帶as略sa湊le紫t靈al橫.,牌1噸99竄2;霞Z塑he望ng屠e營t晌al里.,夕1唐99校2鄉(xiāng))朋。蛋怖白C笛的復(fù)猛合物嘗包含臺有分演子伴娘侶,葡已經(jīng)慶被發(fā)供現(xiàn)但旱還沒傲有詳訪細(xì)的資細(xì)節(jié)鳥報告麥(L毒in葬ga市pp在a糞et獲a曾l.蹲,喜19哨94窄)撥。最馬終的覽病毒限衣殼裹來自荒于相走當(dāng)弱白的內(nèi)鋒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