視網(wǎng)膜靜脈周圍炎診治研究分析

視網(wǎng)膜靜脈周圍炎診治研究分析〔關鍵詞〕視網(wǎng)膜靜脈四周炎;傳統(tǒng)醫(yī)學;現(xiàn)代醫(yī)學;藥物治療特色

視網(wǎng)膜靜脈四周炎，即Eales病或青年復發(fā)性視網(wǎng)膜玻璃體積血。該病首先由英國學者發(fā)覺并定義為視網(wǎng)膜靜脈疾病，后經深化討論發(fā)覺視網(wǎng)膜動靜脈均存在炎性反應，且病因不明，暫將其歸類為一類具有視網(wǎng)膜四周血管特別或炎性反應、反復性出血等表現(xiàn)的臨床綜合征〔1〕。由于本病較為少見，國內對該病的報道較少?，F(xiàn)為進一步討論視網(wǎng)膜靜脈四周炎的發(fā)病及診治，本文對視網(wǎng)膜靜脈四周炎的最新進展進行綜述。

1視網(wǎng)膜靜脈四周炎概況

2022版國內視網(wǎng)膜靜脈四周炎的分期標準將視網(wǎng)膜靜脈四周炎分類為4個時期。周必業(yè)等〔2〕依據(jù)標準進行了更具體的分期:Ⅰ期:即炎癥期，視網(wǎng)膜大小靜脈血管四周炎癥伴淺層出血。Ⅱ期:即缺血期，毛細血管無灌注，新生血管消失于視網(wǎng)膜、視盤。Ⅲ期:即增殖期，視網(wǎng)膜及其周邊消失玻璃體積血與纖維血管增殖。Ⅳ期:即并發(fā)癥期，牽拉性或牽拉性合并孔源性視網(wǎng)膜脫離、新生血管性青光眼、并發(fā)性白內障與黃斑前膜等。新的分期標準能夠更為客觀精確?????的對待疾病進展，評估嚴峻程度，以便能實行更有效的治療方法〔3〕。

2視網(wǎng)膜靜脈四周炎發(fā)病相關因素

視網(wǎng)膜靜脈四周炎發(fā)病初期臨床表現(xiàn)主要為視網(wǎng)膜邊緣及其周邊血管炎性病變及滲出，隨病程進展常繼發(fā)血管閉塞性病變或視網(wǎng)膜反復出血遷延不愈，進而引發(fā)視盤視網(wǎng)膜的血管新生，隨即消失玻璃體積血與牽拉性視網(wǎng)膜脫離，發(fā)生或新生血管性青光眼、白內障等加重病情的并發(fā)癥〔4〕。由于本病并不常見，對于發(fā)病機制的討論較為稀有，發(fā)病機制學說主要以自身免疫與炎癥因子等有關。趙娜等〔5〕應用Luminex技術，對視網(wǎng)膜靜脈四周炎的不同疾病組與對比組進行血清幫助性T細胞1亞群分泌的腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ及幫助性T細胞2亞群分泌的白細胞介素(IL)-4濃度進行監(jiān)測。視網(wǎng)膜四周神經炎的特征性表現(xiàn)是微血管病變，其主要影響因素可能是TNF-α的上升與IFN-γ的溶細胞效應損傷內皮細胞。血清中T細胞因子濃度上升明確且伴有幫助性T細胞(Th)1/Th2上升，故免疫功能紊亂可能是由于血清T細胞亞群失衡所引起?？紤]T淋巴細胞亞群失衡可能是視網(wǎng)膜靜脈四周炎的發(fā)病主要因素。有學者在視網(wǎng)膜靜脈四周炎患者四周血中對炎性細胞浸潤的免疫表達進行討論，發(fā)覺視網(wǎng)膜上下均存在T細胞介入的淋巴浸潤，在玻璃體視網(wǎng)膜增生期T細胞浸潤可能起關鍵作用〔6〕。左煒等〔7〕依據(jù)討論推想，性激素代謝水平與視網(wǎng)膜四周神經炎發(fā)病相關。睪酮經TNF-α誘導CD8+與CD4+雙陽性胸腺細胞的凋亡。性激素特別上升會促使T細胞功能加強，進而消失抗原呈細胞功能增加，致使血-視網(wǎng)膜屏障破壞。基于此，視網(wǎng)膜自身抗原的免疫系統(tǒng)暴露使視網(wǎng)膜四周血管發(fā)生稍微炎癥，隨時間變化炎癥向四周集中，多處血管受累，視網(wǎng)膜及玻璃體中新生血管形成并伴有大量出血，宏觀表現(xiàn)為視網(wǎng)膜靜脈四周炎的臨床表現(xiàn)〔8〕。冀向寧等〔9〕對吸煙與視網(wǎng)膜靜脈四周炎之間的關系進行討論發(fā)覺，吸煙使一氧化氮(NO)含量下降、內皮縮血管肽(ET)-1含量增加，引起視網(wǎng)膜血管發(fā)生舒縮性功能紊亂、血小板分散和內皮細胞過度增殖，引發(fā)視網(wǎng)膜四周血管炎癥，促進疾病進展。視網(wǎng)膜靜脈四周炎早期神經型NO合酶(nNOS)產生NO，以擴張血管、增加血供等對視網(wǎng)膜細胞起愛護作用。但隨疾病進展，nNOS活性降低，誘導型NO合酶(iNOS)生成過量NO，通過細胞抑制作用及細胞毒作用參加損傷機制〔10，11〕。已有討論〔11〕表明視網(wǎng)膜損傷和nNOS表達下降和iNOS表達上升所致高濃度NO有關。綜上，王志學等〔12〕推斷在發(fā)病初期，構成型NO合酶(cNOS)起主要作用，進展期則是由于cNOS合成NO的削減，消失視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙致病。有討論表明〔11〕，抗中性粒細胞抗體對視網(wǎng)膜靜脈四周炎的診斷具有特異性，既可代表通過血清學標志進行診斷，又可以表現(xiàn)出疾病的活動與進展。依照周必業(yè)〔3〕的新型分期，髓過氧化物酶(MPO)和蛋白酶(PＲ)3在視網(wǎng)膜靜脈四周炎的各時期均存在肯定變化規(guī)律，二者同時檢測可增加診斷。

3傳統(tǒng)醫(yī)學治療

3.1單味藥治療

傳統(tǒng)醫(yī)學中，治療眼底出血、新生血管等癥狀的常用中藥主要有當歸、三七、連翹、決明子、桑葉與蒲公英等〔13〕，并依照不同證型選用不同藥材搭配使用。

3.1.1當歸

當歸性溫味甘、略辛，主歸肝心經，可止痛活血、治療血虛眩暈。當歸多糖可提高免疫細胞活性進而調整免疫，并可促進巨噬細胞增殖并增加活性使NO表達上升、增加外周CD4+細胞數(shù)量，提高免疫球蛋白(Ig)M與IgG水平，減輕炎癥反應〔14〕。

3.1.2三七

三七性味甘溫，歸肝胃經，可消腫止痛、止血化瘀。三七皂苷可抑制TNF-α、iNOS、IL-1β和IL-6水平，發(fā)揮抗炎作用。三七總皂苷可以促進T、B淋巴細胞增殖。三七多糖Ⅱ可促脾淋巴細胞轉化增殖，三七多糖Ⅱb可以促進IL-2分泌，從而調整免疫〔15〕。

3.1.3連翹

連翹性味苦寒，主歸心、肺，可抗炎鎮(zhèn)痛、消腫散結〔16〕。連翹脂素可調控iNOS、絲裂原活化蛋白酶(MAPK)與血紅素氧合酶(HO)-1三條炎癥通路達到抗炎目的。牛蒡子苷元可抑制核轉錄因子(NF)-κB信號通路發(fā)揮抗炎作用。連翹酯苷A對全身內毒素血癥小鼠具有調整性T細胞從而達到免疫調整的功能〔17〕。

3.1.4決明子

決明子味甘性微寒，主歸肝與大腸，能夠明目潤燥。決明子多糖可抑制小膠質細胞阿米巴樣變，進而愛護青光眼個體視網(wǎng)膜細胞。其視網(wǎng)膜細胞的愛護作用以抑制視網(wǎng)膜細胞凋亡為主。決明子多糖通過巨噬細胞刺激、補體系統(tǒng)調整發(fā)揮免疫調整作用。其作用發(fā)揮與激活iNOS釋放NO，促進炎性因子分泌有關〔18〕。

3.1.5桑葉

桑葉性寒味苦，主歸肝肺，可疏風潤燥、明目清肝。桑葉水提物可抑制IL-1β誘導的NO與前列腺素E2釋放，并抑制iNOS和環(huán)氧化酶(COX)-2表達發(fā)揮抗炎作用〔19〕。桑葉多糖可顯著提高脾淋巴細胞的有絲分裂、活化T細胞調整免疫〔20〕。

3.1.6蒲公英

蒲公英性味寒苦、甘，主歸肝、胃。可解毒清熱，消腫散結，主治目赤瘰疬、咽痛肺腸癰。其能抑制炎癥因子NO分泌與IL-1β生成，降低iN-OS、COX-2等蛋白促炎基因表達，抑制TNF-α和細胞間黏附分子(ICAM)-1的表達從而降低血管內皮細胞炎癥。蒲公英對免疫功能低下小鼠可提高TNF-α的表達、巨噬細胞吞噬指數(shù)與吞噬率并強化抗體生成〔21〕。

3.2地區(qū)治療特色

綜合國內已有討論，有關傳統(tǒng)醫(yī)學治療視網(wǎng)膜靜脈四周炎的報道主要來自山東、浙江、河北、河南、湖北、廣西、四川等地區(qū)。結合各地區(qū)地方氣候與飲食等因素與致病特點因地制宜，對視網(wǎng)膜靜脈四周炎進行傳統(tǒng)醫(yī)學特色化、共性化治療。

3.2.1華東地區(qū)

莊愛民以內眼組織與六經所屬臟腑相屬為基礎，視網(wǎng)膜靜脈四周炎屬陰虛內熱，腎水困乏熱邪入脈，血溢絡外血熱侵目。故治療以涼血化瘀、滋陰止血為主〔22〕。中醫(yī)將視網(wǎng)膜靜脈四周炎分為腎肺陰虛、火旺陰虛及肺脾氣虛，其中腎肺陰虛最為常見。徐富文等〔23〕認為此病乃血妄血熱入目而出血，應采納瀉火滋陰治療。徐潔慧等〔24〕以降火滋陰、祛瘀涼血進行治療，采納寧血湯辨證施治。祝蓮等〔25〕認為，視網(wǎng)膜靜脈四周炎主要病機為心火旺盛、肝火內淤，陰虛火旺灼損經脈并侵襲于目。需改善血供并調氣理血采納滋陰涼血、化瘀止血的墜血明目飲幫助治療事半功倍。

3.2.2北方地區(qū)

劉文等〔26〕認為，視網(wǎng)膜靜脈四周炎初發(fā)病因病機是血熱上涌、灼損目絡，中晚期病機為血瘀目竅。應于初期止血涼血、中期祛瘀活血、晚期溫養(yǎng)和血。金鑫等〔27〕認為視網(wǎng)膜靜脈四周炎是血瘀于眼，瘀久化熱，致使長期反復出血，治療的關鍵均離不開涼血止血、散瘀清熱。羅偉〔28〕認為本病表為出血、里為血熱，應表里同治。應以血府逐瘀湯改善微循環(huán)、促進淤血汲取，削減滲出。王磊等〔29〕認為滋陰降火是治療視網(wǎng)膜靜脈四周炎的主要原則。出血期止血化瘀，穩(wěn)定期活血利下，汲取期散結為主。

3.2.3中南地區(qū)

曾平〔30〕認為應以清營透熱為主方可達標本同治。出血期止血散瘀，穩(wěn)定期者活血止血，汲取期者軟堅散結。李亞敏〔31〕強調視網(wǎng)膜靜脈四周炎的診療應重視眼與氣血的關系，認為“淤”貫穿疾病始終，氣血失調是該病發(fā)生進展的根本。治療以引經藥、收斂藥應用為主，注意全身氣機與眼的調暢，而后再行涼血清熱、化瘀理氣。劉書勤〔32〕認為該病主要是腎虧肝熱，虛火上炎、血熱妄行積于目竅。急性出血期賜予寧血復明湯，病程長期、血瘀痰濕、眼內有白色結締組織者，賜予軟堅化濁飲。

3.2.4西南地區(qū)

李淑琳等〔33〕依據(jù)疾病進展、臨床癥狀及中醫(yī)辨證，將視網(wǎng)膜靜脈四周炎細化為早、晚兩期與肝火上炎和陰虛火旺證型兩種。早期寧血湯涼血化瘀，證型均用三七等涼血止血藥。在發(fā)病后期以活血化瘀，散結明目。曾明葵等〔34〕以滋陰利水，涼血散血為核心，以四妙勇安湯涼血散瘀。搭配三七等合用共奏滋陰利水、散血涼血之效。綜上，傳統(tǒng)醫(yī)學治療視網(wǎng)膜靜脈四周炎主要以活血化瘀為主，力求分期辨證施治，依照病情特點并結合地區(qū)特色選用不同的藥物進行治療。通過總結治療閱歷與地區(qū)特色有助于進一步促進傳統(tǒng)醫(yī)學與現(xiàn)代醫(yī)學接軌的目的。

4現(xiàn)代醫(yī)學治療

4.1臨床表現(xiàn)

視網(wǎng)膜靜脈四周炎，患者雙眼多先后發(fā)病。早期眼前漂移物及視物模糊。該病為特發(fā)性視網(wǎng)膜周邊血管堵塞性病變，小動靜脈均受累，無灌注區(qū)與新生血管形成常見。本病極易突發(fā)玻璃體積血，患眼表現(xiàn)為無痛性急劇視力下降。出血快速汲取后部分視力恢復，但玻璃體反復積血可致牽拉性視網(wǎng)膜脫離引發(fā)失明。眼底檢查可見視網(wǎng)膜周邊血管病變，小靜脈迂曲擴張伴視網(wǎng)膜淺層出。出血進入玻璃體可造成不同程度的血性混濁。嚴峻可消失牽拉性視網(wǎng)膜脫離。

4.2常用藥物治療

視網(wǎng)膜靜脈四周炎以止血、抗炎治療為主，可口服或球后注射糖皮質激素。新發(fā)出血時對癥處理即可。還可應用眼部治療常見藥物如復方血栓通、羥苯磺酸鈣及卵磷脂絡合碘及抗血管內皮生長因子(VEGF)類藥物等。

4.2.1復方血栓通

宋勇麗等〔35〕討論發(fā)覺復方血栓通中的熊果酸、槲皮素和山柰酚等有效成分對Toll樣受體(TLＲ)、VEGF及MAPK等多個信號通路進行干預發(fā)揮抑制炎癥、血管增生等作用。

4.2.2羥苯磺酸鈣

羥苯磺酸鈣可削減白蛋白滲漏，降低毛細血管通透性，愛護血眼屏障。同時抑制血小板活化、聚集與血管內皮細胞凋亡，降低血液黏稠度，維持血管壁的完整性，抑制p38、炎癥因子的活化〔36〕。

4.2.3卵磷脂絡合碘

卵磷脂絡合碘作為現(xiàn)階段臨床唯一口服有機碘，能夠促進甲狀腺素的合成，進而促進視網(wǎng)膜細胞新陳代謝，可降低出血風險、改善炎癥，對視網(wǎng)膜靜脈四周炎的止血消炎具有明確療效〔37〕。

4.2.4抗VEGF類藥物

目前作用較好、效果明確的抗VEGF類藥物主要是雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普與康柏西普。VEGF與雷珠單抗等抗VEFG藥物相結合，能夠有效遏制血管新生，明確改善視網(wǎng)膜出血。雷珠單抗通過抑制多種血管活性物質的合成釋放，使得視網(wǎng)膜毛細血管通透性下降，改善血-視網(wǎng)膜屏障從而使視網(wǎng)膜滲出及水腫削減。同時雷珠單抗亦可降低紅細胞及血漿蛋白的凝集性，緩解并降低血管阻力，防止病情惡化〔38，39〕。

4.3特別用藥物治療

左煒等〔7〕通過討論推想性激素代謝水平與視網(wǎng)膜靜脈四周炎發(fā)病存在相關性，故亮丙瑞林等促性腺激素釋放激素抑制劑的使用是否可以延緩疾病進展暫不討論，且亮丙瑞林等抑制作用存在高度可逆，對于男性發(fā)育及其他方面的影響亦具有可逆性。應用睪