實驗設(shè)計基本原則

實驗設(shè)計基本原則第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二醫(yī)學(xué)研究的基本原則PrinciplesofMedicalResearch第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二醫(yī)學(xué)研究的基本原則一、倫理學(xué)原則二、新醫(yī)學(xué)模式原則三、盲法原則四、數(shù)理統(tǒng)計學(xué)原則對照原則隨機原則重復(fù)原則均衡原則第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二倫理學(xué)原則

principleofblindness一般道德原則人體試驗的道德原則安慰劑和盲法的應(yīng)用新技術(shù)應(yīng)用的倫理學(xué)問題第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二醫(yī)學(xué)研究中的一般道德原則研究的目的只能是造福人類的身體健康，任何違背這一目的的研究，不僅是不道德的，也是不允許的；在科學(xué)研究中，包括各種實驗、觀察和其他種種科研行為不能損害人們的身體健康，不能增加病人的痛苦；由于研究的最終成果都要用之于人，因此在科學(xué)研究中，必須十分注意堅持實事求是的原則，不能有任何疏忽大意。否則就有可能給人體生命造成嚴重的后果。第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二人體試驗的道德原則

人體試驗是醫(yī)學(xué)研究的特殊性所決定的，是不以人的意志為轉(zhuǎn)移的客觀存在。世界衛(wèi)生組織和一些國家的醫(yī)學(xué)界、法學(xué)界人士曾多次研究制定了有關(guān)的原則，其中以1964年在芬蘭召開的第十八界世界醫(yī)學(xué)大會所正式通過的《赫爾辛基宣言》為代表性文件。第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二赫爾辛基宣言（節(jié)選1）一、基本原則1．涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究必須遵從普遍認可的科學(xué)原則，也應(yīng)該以合格地進行的實驗室和動物試驗及充分了解科學(xué)文獻為基礎(chǔ)。5．每一項涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究，必須仔細評估對受試者可能預(yù)見到的危險性，并與可能預(yù)見的受試者和其他人的受益比較后方可進行。關(guān)注受試者的利益，必須總是超過科學(xué)與社會的利益。6．必須尊重受試者的權(quán)力，保護受試者。試驗采取的每一步都應(yīng)尊重受試者的隱私，對受試者身體上和精神上的影響降至最小。第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二赫爾辛基宣言（節(jié)選2）8．在發(fā)表研究結(jié)果時，醫(yī)師有責(zé)任保證結(jié)果的準確性。實驗報告與本宣言所設(shè)的原則不符時，不應(yīng)發(fā)表。9．對任何人體研究，每一名受試者都應(yīng)告知研究的目的、方法、預(yù)期的收益、可能的危險性，以及研究可能帶來的不適。受試者在任何時候可自由取消其參加研究的同意。因此，醫(yī)生應(yīng)該得到受試者所給的知情同意，最好是書面的。11．在法律上無資格的情況下，按照國家法規(guī)，知情同意應(yīng)從合法監(jiān)護人處取得。12．試驗方案自始至終應(yīng)該含有關(guān)于道德考慮的陳述，并指出符合于本宣言中所述的原則。第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二赫爾辛基宣言（節(jié)選3）二、醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)療照顧相結(jié)合（臨床研究）1．在病人的治療中，醫(yī)師若斷定一種新的診斷或治療方法有望于挽救生命、恢復(fù)健康或減輕病痛時，有權(quán)采用此方法。2．一種新方法的可能受益、危險性和不適應(yīng)與現(xiàn)有的最佳診療方法的優(yōu)點相權(quán)衡。3．在任何醫(yī)學(xué)研究中，每一受試者，包括任何對照組中的受試者，應(yīng)該確保有最佳的已證實的診療方法。4．受試者拒絕參加一項研究不應(yīng)損害醫(yī)師與受試者的關(guān)系。5．如果醫(yī)師認為不取得同意是必要的，此建議的特殊理由必須在試驗方案中述明，并送至獨立的委員會。6．醫(yī)師可將醫(yī)學(xué)研究與醫(yī)療照顧相結(jié)合，其目的為獲得新的醫(yī)學(xué)知識，結(jié)合的程度限于證明醫(yī)學(xué)研究對受試者有潛在的診斷或治療價值。第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二赫爾辛基宣言（節(jié)選4）三、涉及人體的非治療性生物醫(yī)學(xué)研究（非臨床生物醫(yī)學(xué)研究）1．在人體進行的醫(yī)學(xué)研究的純學(xué)術(shù)性應(yīng)用中，醫(yī)師有責(zé)任一直是進行生物醫(yī)學(xué)研究的對象的生命與繼續(xù)的保護者。2．受試者應(yīng)為志愿者，或是健康人，或是實驗設(shè)計與其疾病無關(guān)的病人。3．如研究者或研究組認為繼續(xù)進行試驗可對受試者有害，應(yīng)即停止研究。4．對涉及人體的試驗，學(xué)術(shù)上的或社會的利益絕不應(yīng)該優(yōu)先于受試者的健康。第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二安慰劑和盲法的應(yīng)用原則臨床研究中使用安慰劑和盲法是為了消除主觀因素的干擾，使獲得的信息更加客觀、真實，是正確評價試驗效果所必須采取的措施，并不違背倫理學(xué)原則。相反，如果將沒有經(jīng)過客觀評價的藥物或技術(shù)推廣應(yīng)用，則是對病人不負責(zé)的，也是不道德的。但安慰劑的應(yīng)用應(yīng)嚴格限制，只有當(dāng)病人的病情比較穩(wěn)定，只使用安慰劑不會帶來不良后果，也不會因為使用安慰劑延誤治療或錯過治療時機的情況下方可使用。第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二新技術(shù)應(yīng)用的倫理學(xué)問題新技術(shù)應(yīng)用的倫理學(xué)問題表現(xiàn)在三個方面：一是向傳統(tǒng)的道德觀念提出挑戰(zhàn)，要求突破傳統(tǒng)觀念的束縛，使一些新技術(shù)能夠造福人類；二是需要確立新的倫理道德原則，以保證醫(yī)學(xué)科學(xué)朝著從根本上解決人類健康這個總目標的方向發(fā)展；三是具有重大學(xué)術(shù)意義的成果可能會超越現(xiàn)實存在的倫理學(xué)原則。涉及倫理學(xué)問題的新方法、新技術(shù)有：優(yōu)生與遺傳、臟器移植、人工授精、試管嬰兒、遺傳工程、人體克隆、變性手術(shù)、處女膜修補、以及胎兒性別鑒定、殘廢新生兒的處置、安樂死等。第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二新醫(yī)學(xué)模式原則

principleofnewmedicalmodel醫(yī)學(xué)模式：也稱醫(yī)學(xué)觀，是一定歷史時期人們對健康和疾病的總的觀點或看法。社會-心理-生物醫(yī)學(xué)模式（Engel,1977）對新醫(yī)學(xué)模式的理解：反映了疾病譜或死亡譜的變化、反映了疾病病因的變化、反映了人們對健康要求的變化。醫(yī)學(xué)研究必須適應(yīng)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，真正反映現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向，真正認識（甚至重新認識）疾病及其規(guī)律，發(fā)展更有效、更合理的疾病防治措施。第十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二盲法原則

principleofblindness盲法即使受試者、觀察者或/和數(shù)據(jù)分析者不知道受試對象的具體分組情況。分為單盲(single-blind)、雙盲(double-blind)和三盲(tri-blind)。盲法通常與安慰劑同時應(yīng)用。必須有一套有效的保密制度，以保證雙盲法的順利實施。要有安全保證，往往需要一位第三者來監(jiān)督整個實驗過程，一旦發(fā)生意外或不良反應(yīng)，能及時查明情況，確定對策。第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二數(shù)理統(tǒng)計學(xué)原則

對照原則隨機原則重復(fù)原則均衡原則第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二對照原則

principleofcontrol設(shè)立對照的意義設(shè)置對照的要求對照的常見形式設(shè)置對照的方法第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二設(shè)立對照的意義消除或減少非處理因素的影響

有利于找出綜合因素中的主要矛盾

驗證研究方法的可靠性

校正觀察數(shù)據(jù)（如試劑空白對照）找出試驗或觀察的最佳條件分析研究中的問題或誤差的原因

第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二設(shè)置對照的要求保證各組間的均衡，即非處理因素盡可能一致；消除各組研究對象心理因素差異的影響；根據(jù)研究目的選擇恰當(dāng)?shù)膶φ?；各組例數(shù)應(yīng)盡量相等；各組研究對象的病理強度應(yīng)相同。第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二對照的常見形式空白對照(blankcontrol)安慰劑對照(placebocontrol)正常對照(normalcontrol)標準對照(standardcontrol)實驗對照(experimentalcontrol)相互對照(inter-control)復(fù)合對照(multiplecontrol)例：研究某中草藥煙熏對空氣的消毒效果實驗組：中草藥煙熏對照組：單純煙熏多因素實驗研究中，可設(shè)立多個對照組。如探討兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時的效果，實驗組為：A+B；對照組為：單用A，單用B，空白。第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二設(shè)置對照的方法隨機對照(randomizedcontrol)自身對照(self-control)交叉對照(cross-control)非隨機對照(non-randomizedcontrol)歷史對照(historicalcontrol)

1.同一批研究對象處理前后比較；2.同一批研究對象同時接受兩種處理。如，動物實驗中，左眼采用A處理，右眼采用B處理。將研究對象隨機分組第一階段：A實驗組B對照組第二階段：A對照組B實驗組第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二對照原則第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二隨機化原則

principleofrandomization隨機化的意義隨機抽樣(randomsampling)隨機分組(randomgrouping,randomclassification)第二十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二隨機化的意義隨機抽樣——保證樣本對總體的代表性，使研究結(jié)果可以外推到目標人群。隨機分組——保證組間可比性，即消除或減少非處理因素對研究結(jié)果的影響。統(tǒng)計學(xué)處理的要求。第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二隨機抽樣單純隨機抽樣(simplerandomsampling)：用于小總體、小樣本。系統(tǒng)抽樣(systematicsampling)：用于總體較大時。分層抽樣(stratifiedsampling)：當(dāng)所研究指標在不同“特征”的群體間差別較大時，先將總體按該“特征”分成若干層（strata），各層內(nèi)分別抽樣。整群抽樣(clustersampling)：用于總體是由若干個相似的群體組成，且群間變異較小，群內(nèi)變異較大時。多級（多階段）抽樣(multi-stagesampling)：用于大型調(diào)查。第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二隨機分組完全隨機化分組（completelyrandomgrouping）區(qū)組隨機化分組（blockrandomgrouping）分層隨機化分組（stratifiedrandomgrouping）第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二重復(fù)原則

principleofreplication重復(fù)的意義：重復(fù)指各組觀察例數(shù)要足夠，重復(fù)次數(shù)越多（即樣本量越大），抽樣誤差越小，統(tǒng)計推斷（即結(jié)論）越可靠。影響樣本量大小的因素：

1.所研究現(xiàn)象個體間變異大?。é?、π）；

2.影響因素控制：控制條件越嚴格，樣本量越?。?/p>

3.容許誤差（δ）：δ越大，樣本量越??；

4.研究者對研究的統(tǒng)計學(xué)要求（α和β）樣本量估計方法：公式法、查表法。第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二均衡原則

principleofhomogeneity均衡的意義：均衡指各組間非處理因素應(yīng)盡可能相同，即各組具有齊同性（或可比性），從而使處理因素的作用得以正確顯示。隨機分組是保證組間均衡性的基本方法。常用的均衡化方法：交叉均衡(crosshomogeneity)；分層均衡(stratifiedhomogeneity)。例：采用自身對照設(shè)計比較兩種處理的效果，受試者8人，現(xiàn)有兩種方案：1.第一次實驗：8A，第二次實驗：8B2.第一次實驗：4A，4B

第二次實驗：4B，4A第2套方案均衡性較好。例：在兩家醫(yī)院進行某項臨床試驗，現(xiàn)有兩種方案：1.甲醫(yī)院的病例作為實驗組，乙醫(yī)院的病例作為對照組；2.甲、乙兩醫(yī)院的病例均隨機分為實驗組和對照組。第2套方案均衡性較好。第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二重復(fù)原則

principleofreplication重復(fù)的意義：重復(fù)指各組觀察例數(shù)要足夠，重復(fù)次數(shù)越多（即樣本量越大），抽樣誤差越小，統(tǒng)計推斷（即結(jié)論）越可靠。影響樣本量大小的因素：

1.所研究現(xiàn)象個體間變異大?。é?、π）；

2.影響因素控制：控制條件越嚴格，樣本量越??；

3.容許誤差（δ）：δ越大，樣本量越??；

4.研究者對研究的統(tǒng)計學(xué)要求（α和β）樣本量估計方法：公式法、查表法。第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二第三節(jié)樣本量的估計在進行樣本量估計之前，首先要確定：①實驗需要達到的精確度（α=0.05）；②把握度（1-β=0.90,即β=0.1）；③預(yù)期試驗組和對照組療效的差值（δ）;也可由研究者指定；④個體變異：標準差(σ)或預(yù)期率(π);⑤確定是用單側(cè)檢驗還是用雙側(cè)檢驗,如果已經(jīng)知道實驗組的療效不會低于對照組，則可用單側(cè)檢驗，否則需用雙側(cè)檢驗。第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二（一）樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較（或配對比較）時樣本量估計樣本量估計第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二

例：以A藥治療缺鐵性貧血患者以提高血紅蛋白量。已知治療前后血紅蛋白數(shù)，其差數(shù)的標準差為5.5g％，假如該藥有效，要求治療前、后血紅蛋白數(shù)相差3g％，問需觀察多少病人的療效？第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二（二）兩樣本均數(shù)比較樣本量估計

在成組比較中，當(dāng)n1=n2時，試驗效率最高。例：有人測定急性克山病患者與克山病區(qū)健康人的血磷（mg％），通過預(yù)試驗已知試驗組與對照組均數(shù)相差（即X1-X2）為2.5mg％，合并標準差為6mg％，求n等于多少？第三十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二（三）兩率比較時樣本量估計公式法：當(dāng)n1=n2時，則試驗效率最高。例：對遷延性及慢性肝炎患者用新療法治療有效率為80％，用原有療法治療，有效率為60％。問兩組需觀察多少例，兩種療法的有效率相差才顯著？第三十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二估計樣本量時常見問題（一）盲目追求大樣本（二）忽視樣本含量的估計

第三十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二完全隨機化分組首先將病人編號，然后每個病人查一個隨機數(shù)字；確定分組原則：如分為兩組，可0～4者分到實驗組，5～9者分到對照組，或單數(shù)分到實驗組，雙數(shù)分到對照組。如分為k組，則每個對象的隨機數(shù)字除以k，余數(shù)為幾即將該對象分到第幾組，余數(shù)為0分到第k組。如各組人數(shù)不平衡，則再從人數(shù)較多的組中隨機抽一部分到人數(shù)較少的組，使各組人數(shù)相等。隨機分組隨機分組第三十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二簡單隨機化分組舉例（1）例：將20名病人用完全隨機方法等分為甲、乙兩組。首先編號，然后從隨機數(shù)字表上抄錄隨機數(shù)字。令單數(shù)代表甲組，雙數(shù)(包括0)代表乙組。結(jié)果甲組只有9頭動物，乙組卻有11頭動物。因此要從乙組調(diào)整1頭動物到甲組去，仍用隨機方法來決定。再向下抄錄一個數(shù)字是21，用11除之，得余數(shù)為10，我們把第10個“乙”改為“甲”，即把第(19)號動物調(diào)整到甲組。

病人編號(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10)

隨機數(shù)字67544669266982891587

組別甲乙乙甲乙甲乙甲甲甲調(diào)整組別編號(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18)(19)(20)

隨機數(shù)字46592240663584575430

組別乙甲乙乙乙甲乙甲乙乙調(diào)整組別甲第三十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二簡單隨機化分組舉例（2）例：將18名病人用完全隨機方法等分為甲、乙、丙三組。調(diào)整：查一個隨機數(shù)字45，除8得余數(shù)為5，即把第5個丙調(diào)整為乙；再查一個隨機數(shù)字76，除7得余數(shù)為6，即把余下的7個丙中的第6個調(diào)整為乙；病人編號(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)

隨機數(shù)字675446692669828915

除３余數(shù)121020120

組別甲乙甲丙乙丙乙甲丙調(diào)整組別編號(10)(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18)

隨機數(shù)字874659224066358457

除３余數(shù)012110000

組別丙甲乙甲甲丙丙丙丙調(diào)整組別乙乙第三十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二區(qū)組隨機化分組先將研究對象按某種因素（如入院先后）編號；以每k（分組數(shù)）個或k的倍數(shù)研究對象為一個區(qū)組；各區(qū)組可能的分組排列方式，并隨機確定先后順序；將各區(qū)組病人隨機分配到實驗組或?qū)φ战M。隨機分組第三十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二例如要將研究對象隨機等分為兩組，可以2個病人為一個區(qū)組，其可能的分組排列有AB、BA兩種；若以4個病人為一個區(qū)組，其可能的分組排列有下列６種：隨機分組第三十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期二其可能的分組排列有下列６種：ABAB、AABB、ABBA、BABA、BBAA、BAAB。這樣可以增加隨機性。隨機分組例如要將研究對象隨機等分為兩組，可以2個病人為一個區(qū)組，其可能的分組排列有AB、BA兩種；若以4個病人為一個區(qū)組，第四十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期